Levosimendan - CON Michal Pořízka Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze Adresa: U nemocnice 2; 128 08 Praha 2
Deklaruji, že nejsem v žádném konfliktu zájmů. 2
Úvod klinický efekt levosimendanu Levin R. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. 2012 3
Závěr: - levosimendan zlepšuje systémovovou a plicní hemodynamiku - snižuje pooperační komplikace (AKI ) a dobu pobytu na ICU - doporučení předoperačního podání u pacientů s dysfunkcí myokardu (den před operací, dávka bez bolusu 0,1 ug/kg/min) - varování před možným navozením hypotenze - uznání nízké metodologické kvality jednotlivých studií 4
Meta-analýzy Landoni G. Levosimendan reduces mortality in critically ill patients. A meta-analysis of randomized controlled studies. Minerva Anesteziol 2010 Apr;76(4):276-86. - 27 RCT (3350 pacientů) - Levosimendan - snižuje mortalitu a indicenci infarktu myokardu - zvyšuje riziko hypotenze 5
Meta-analýzy Ritesh Maharaj and Victoria Metaxa. Levosimendan and mortality after coronary revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials. Critical Care 2011, 15:R140 - Levosimendan signifikantně snižuje mortalitu - Též zlepšuje sekundární parametry outcome 6
Meta-analýzy Ritesh Maharaj and Victoria Metaxa. Levosimendan and mortality after coronary revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials. Critical Care 2011, 15:R140-17 RCT (729 pacientů) - hodnocen vliv levosimendanu na mortalitu u pacientů po CABG - elektivní i akutní operace (nehodnotitelné pro malý vzorek) 7
Meta-analýzy Ritesh Maharaj and Victoria Metaxa. Levosimendan and mortality after coronary revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials. Critical Care 2011, 15:R140 Studie stažena použití dat z předchozí studie 8
Meta-analýzy Ritesh Maharaj and Victoria Metaxa. Levosimendan and mortality after coronary revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials. Critical Care 2011, 15:R140 9
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Dobutamin) Alvarez J. Hemodynamic Effects of Levosimendan Compared With Dobutamine in Patients With Low Cardiac Output After Cardiac Surgery. Rev Esp Cardiol. 2006;59(4):338-45 - RCT, Levosimendan (12 ug/kg + 0,2 ug/kg/min) vs. Dobutamin (7,5 ug/kg/min) - 41 pacientů po CABG/chlopenním výkonu s použitím mimotělního oběhu - Výsledek: - Levosimendan sign. - zvyšuje CI (2,9 vs. 2,4 za 24 hod) - snižuje SVR, PVR 10
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Dobutamin) Alvarez J. Hemodynamic Effects of Levosimendan Compared With Dobutamine in Patients With Low Cardiac Output After Cardiac Surgery. Rev Esp Cardiol. 2006;59(4):338-45 Zásadní nedostatky: - nízké dávkování dobutaminu (7,5 ug/kg/min) - chybí údaje o tekutinové léčbě (bilance) - chybí údaje o použití vasopresorické podpory - chybí údaje o pooperačních komplikacích - velmi malý počet pacientů (41) 11
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Dobutamin) Levin R. The Calcium Sensitizer Levosimendan Gives Superior Results to Dobutamine in Postoperative Low Cardiac Output Syndrome. Rev Esp Cardiol. 2008;61(5):471-9 - RCT, Levosimendan (10 ug/kg + 0,1 ug/kg/min) vs. Dobutamin (5 ug/kg/min) - 137 pacientů po operaci s použitím mimotělního oběhu - Výsledek: - Levosimendan sign. - zvyšuje CI - snižuje mortalitu (25 vs. 8,7%) - snižuje incidenci pooperačních komplikací - snižuje použití vasopresorů a inotropik 12
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Dobutamin) Levin R. The Calcium Sensitizer Levosimendan Gives Superior Results to Dobutamine in Postoperative Low Cardiac Output Syndrome. Rev Esp Cardiol. 2008;61(5):471-9 13
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Dobutamin) Levin R. The Calcium Sensitizer Levosimendan Gives Superior Results to Dobutamine in Postoperative Low Cardiac Output Syndrome. Rev Esp Cardiol. 2008;61(5):471-9 Zásadní nedostatky: - variabilní dávkování dobutaminu (průměrná dávka 9,2 ug/kg/min) - chybí údaje o tekutinové léčbě (bilance) - vysoká incidence ischemie/sepse u dobutaminu??? - LCO definován pomocí hemodynamických parametrů, chybí parametry tkáňové perfuze (laktát) 14
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Milrinon) De Hert S. The Effects of Levosimendan in Cardiac Surgery Patients with Poor Left Ventricular Function. Anaesth Analg 2007 Apr;104(4):766-73. - RCT, Levosimendan (0,1 ug/kg/min) vs. Milrinon (0,5 ug/kg/min) - 30 pacientů po operaci s použitím mimotělního oběhu, EF LK 30% - bazální infuze dobutaminu 5 ug/kg/min u obou skupin (navyšování na max. 10) - Výsledek: - Levosimendan sign. - zvyšuje CI po 12 hod od výkonu - snižuje použití vasopresorů a inotropik 15
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Milrinon) De Hert S. The Effects of Levosimendan in Cardiac Surgery Patients with Poor Left Ventricular Function. Anaesth Analg 2007 Apr;104(4):766-73. Nedostatky: - protokol tekutinového managementu (udržování CVP 12-14 či PCWP 15-18 mmhg)??? 16
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Milrinon) Mishra A. Comparative Effect of Levosimendan and Milrinone in Cardiac Surgery Patients With Pulmonary Hypertension and Left Ventricular Dysfunction. 2016 - RCT, Levosimendan (10 ug/kg bolus + 0,1 ug/kg/min) vs. Milrinon (50 ug/kg bolus + 0,5 ug/kg/min) - 40 pacientů po operaci s použitím mimotělního oběhu, dysfunkce LK, plicní hypertenze - hemodynamické hodnocení pomocí kompletního echokardiografického vyš. - Výsledek: - Levosimendan - není klinicky superiorní nad milrinonem - zvyšuje TF, SVR a dávku noradrenalinu 17
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Milrinon) Mishra A. Comparative Effect of Levosimendan and Milrinone in Cardiac Surgery Patients With Pulmonary Hypertension and Left Ventricular Dysfunction. 2016 18
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Milrinon) Mishra A. Comparative Effect of Levosimendan and Milrinone in Cardiac Surgery Patients With Pulmonary Hypertension and Left Ventricular Dysfunction. 2016 19
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Placebo) Levin R. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Exp Clin Cardiol Vol 17 No 3 2012 - RCT, Levosimendan (10 ug/kg + 0,1 ug/kg/min 24 hod předem) vs. Placebo - 252 pacientů s EF LK 25% po CABG s použitím mimotělního oběhu - Výsledek: - Levosimendan - snižuje použití inotropik (7,9 vs 58,4%) - snižuje mortalitu (3,9 vs. 12,8%) - snižuje incidenci pooperačních komplikací - snižuje použití vasopresorů, IABK - snižuje incidenci LCO (7,1 vs. 20,8%) 20
Metodologie studií kardiochirurgie (vs. Placebo) Levin R. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Exp Clin Cardiol Vol 17 No 3 2012 Zásadní nedostatky: - neuveden weaningový protokol od MO - chybí údaje o dávce a typu použitých inotropik - chybí údaje o dávce a typu použitých vasopresorů - chybí rozhodovací algoritmus o použití IABK - chybí údaje o tekutinové léčbě (bilance) - LCO definován pomocí hemodynamických parametrů a SvO2 ( 60%), chybí parametry tkáňové perfuze (laktát) 21
Metodologie studií intenzivní péče Moreli A. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med (2005) 31:638 644 - RCT, Levosimendan (0,2 ug/kg/min) vs. Dobutamin (5 ug/kg/min) - 28 v septickém šoku ve všeobecné intenzivní péči - zařazení pacienti s poklesem EF LK pod 45% po 48 hod na dobutaminu - Výsledek: - Levosimendan sign. zlepšuje systémovou a reg. hemodynamiku 22
Metodologie studií intenzivní péče Moreli A. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med (2005) 31:638 644 23
Metodologie studií intenzivní péče Moreli A. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med (2005) 31:638 644 Nedostatky studie: - nízké dávkování dobutaminu (5 ug/kg/min) - neadekvátní strategie tekutinové léčby (kontinuální podávání HES do PCWP 12 mmhg) - sign. vyšší tekutinová bilance u levosimendanu 24
Meta-analýzy Koster G. Effects of levosimendan for low cardiac output syndrome in critically ill patients: systematic review with meta-analysis and trial sequential Analysis Intensive Care Med (2015) 41:203 221-49 RCT (6688 pacientů) - použita metodologie The Cochrane Collaboration - hodnocen vliv levosimendanu na mortalitu u kriticky nemocných s LCO v intenzivní péči a kardiochirurgii - vysoký stupeň BIAS u většiny studií (pouze 1 studie s nízkým stupněm a 9 studií s nižším stupněm) 25
Meta-analýzy Koster G. Effects of levosimendan for low cardiac output syndrome in critically ill patients: systematic review with meta-analysis and trial sequential Analysis Intensive Care Med (2015) 41:203 221 Srovnání 1 intenzivní péče - levosimendan vs. placebo NS (RR 0.7-95%CI 0.49-1.00) - levosimendan vs. jiné inotropikum. mortality (RR 0.73, 95 % CI 0.61 0.88) - subanalýza prokázala efekt jen u high-risk of bias studií (806 pts) - u low risk of bias studií (1530 pts) bez efektu - bez efektu na incidenci infarktu myokardu 26
Meta-analýzy Koster G. Effects of levosimendan for low cardiac output syndrome in critically ill patients: systematic review with meta-analysis and trial sequential Analysis Intensive Care Med (2015) 41:203 221 Srovnání 2 kardiochirurgie - levosimendan vs. placebo NS - levosimendan v.s. IABK (1 studie) NS - levosimendan vs. jiné inotropikum. mortality (RR 0.41, 95 % CI 0.22 0.75) - u low risk of bias studií opět bez efektu 1.02 (95 % CI 0.48 2.16) - bez efektu na incidenci infarktu myokardu 27
Levosimendan a krvácení Kaptan K. Levosimendan has an inhibitory effect on platelet function. Am. J. Hematol. 83:46 49, 2008 - in vitro studie u 12 dobrovolníků - protokol se zvyšující se konc. levosimendanu (0.05-0.2 ug/kg/min) - inhibice agregace destiček o 33-92% v závislosti na koncentraci levosimendanu - inhibice agregace destiček při stimulaci ADP a kolagenem o 14-92% - mechanismus nejasný.v.s. ovlivnění metabolismu kalcia 28
Levosimendan a krvácení Lahtinen P. Levosimendan Increases Bleeding Risk After Heart Valve Surgery: A Retrospective Analysis of a Randomized Trial. Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Vol28,No5(October),2014:pp1238 1242 - retrospektivní analýza předchozího RCT (levosimendan vs. placebo), 200 pts - sign. vyšší krevní ztráty u levosimendanu (1050 vs. 880 ml, p=0.008) - vyšší incidence závažného (nad 1 l) krvácení (51 vs. 38, p=0.044) - vyšší incidence pozdních (nad 48 hod) tamponád (7 vs. 1, p=0.031) - bez vlivu na celkový počet operačních revizí a podaných krevních derivátů 29
Závěr Levosimendan funguje jako inotropikum Není validní důkaz o superioritě levosimendanu nad ostatními inotropiky Nutná důkladná analýza bezpečnosti podávání levosimendanu Nutná cost-benefit analýza podávání levosimendanu 30
Věda je dlouhou historií školení o tom, jak si přestát lhát do kapsy Richard Feynman 31
Děkuji za pozornost. Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařská fakulta UK a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U nemocnice 2; 128 08 Praha 2 T: +420 224 962 243 F: +420 224 962 118 E: karim@vfn.cz Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze Adresa: U nemocnice 2; 128 08 Praha 2