STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS162634/2015 Vyřizuje/linka: Mgr. Michaela Raichlová Datum: Č. j. sukl87454/2016 Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML podané dne společností: MEDA Pharma s.r.o. IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. stanovuje léčivému přípravku Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 432,42 Kč F-CAU N/ Strana 1 (celkem 23)

2 2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 100,00 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. c) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ), mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: P: Fixní kombinace léčivých látek flutikason/azelastin je hrazena u pacientů se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou při nedostatečném účinku intranazálního kortikosteroidu samotného jako alternativa kombinační terapie intranazální kortikosteroid/perorální antihistaminikum. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle ustanovení 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS162634/2015 s těmito účastníky řízení: MEDA Pharma s.r.o. IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 (dále jen MEDA ) F-CAU N/ Strana 2 (celkem 23)

3 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Vinohradská 2577/178, Praha 3, Česká republika Zastoupena: F-CAU N/ Strana 3 (celkem 23)

4 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost účastníka MEDA o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS162634/2015. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl170228/2015 cenové reference pro výpočet výše maximální ceny posuzovaného léčivého přípravku vyhledané ke dni Dne Ústav obdržel stanovisko účastníka řízení MEDA k cenovým referencím vyhledaným ke dni Účastník řízení MEDA uvedl, že cena ve Finsku (417,93 Kč) je uvedena nesprávně. Správná cena výrobce ve Finsku je 15,90 Euro (odpovídá ceně 435,34 Kč po přepočtu kurzem za 2. kvartál 2015). Jako důkaz účastník řízení MEDA předložil fakturu a čestné prohlášení. K tomu Ústav uvádí, že důkazy navržené účastníkem řízení dne (č. j. sukl178651/2015) posoudil v souladu s ustanovením 50 odst. 4 správního řádu. Ústav konstatuje, že účastníkem předložená faktura, která je datována ke dni , prokazuje cenu výrobce léčivého přípravku DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML (DYMISTA) ve výši 15,90 EUR ve Finsku k uvedenému datu. Cena výrobce je shodná s cenou, kterou zjistil Ústav ve finské databázi dne S ohledem na dodané podklady i na prohlášení účastníka řízení o platnosti ceny ke dni zjištění cen Ústavem, zohlednil Ústav cenu výrobce ve výši 15,90 EUR (odpovídá ceně 435,34 Kč po přepočtu kurzem za 2. kvartál 2015) prokázanou účastníkem řízení. Dne Ústav založil do spisu pod č. j. sukl187135/2015 aktualizované cenové reference pro výpočet výše maximální ceny a úhrady posuzovaného léčivého přípravku se zohledněním ceny výrobce ve Finsku prokázané účastníkem řízení MEDA a další podklady pro výpočet maximální ceny a úhrady. Dne Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl46433/2016 hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl46434/2016 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s F-CAU N/ Strana 4 (celkem 23)

5 ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil. Dne Ústav obdržel souhrnné podání České společnosti alergologie a klinické imunologie a České pneumologické a ftizeologické společnosti. Odborné společnosti jednotně uvádí, že souhlasí s textem hodnotící zprávy ze dne K tomu Ústav uvádí, že vzal vyjádření odborných vyjádření na vědomí. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC přípravků DYMISTIN, BECLOMET NASAL AQUA, AVAMYS, NASOBEC, NASOFAN, NASONEX, MOMETASON FUROÁT CIPLA, MOMMOX, RHINOCORT AQUA, TAFEN NASAL, TINKAIR, dostupné z: 2. Schalek, P., Intranasální kortikosteroidy - současné indikace a doporučení. Mladá fronta Zdravotnické noviny ZDN:14/ Krčmová, I., Alergická rýma klinické aspekty a léčba. Klin Farmakol Farm 2011; 256(4): DDD dle WHO, dostupné z: 5. Doporučené postupy Alergická rýma, Česká společnost alergologie a klinické imunologie ČLS JEP, dostupné z: 6. Rozhodnutí revizního správního řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 90/1 léčiva používaná k lokální terapii a profylaxi alergické rhinitidy kortikosteroidy, intranasální aplikace, SUKLS149896/2014, které nabylo právní moci dne Carr, W., A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 129, NUMBER Meltzer, E., Clinically relevant Effect of a New Intranasal Therapy (MP29-02) in Allergic Rhinitis Assessed by Responder Analysis. Int Arch Allergy Immunol 2013;161: Rozhodnutí zkráceného revizního správního řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 96/2 antihistaminika nesedativní, p.o., SUKLS213703/2013, které nabylo právní moci dne Brozek, J. L. et al., Allergic Rhinitis and its Impact on Astma (ARIA) 2010 Revision. Dostupné z: Derendorf, H., Clinical development of an advanced intranasal delivery systém of azelastine hydrochloride and fluticasone propionate. Drugs of Today 2014, 50(1): Wallace, D. V., The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J ALLERGY CLIN IMMUNOL AUGUST Berger, W. E., Long-term, Randomized Safety Study of MP29-02 (a novel Intranasal Formulation of Azelastine Hydrochloride and Fluticasone Propionate in an Advanced Delivery System) in Subjects With Chronic Rhinitis. Abstract. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 23)

6 14. Price, D., Short and long-term safety of MP29-02*: a new therapy for the treatment of allergic rhinitis. Abstract. Price et al. Clinical and Translational Allergy 2013, 3 (Suppl 2):O Hampel, F. C., Double blind placebo controlled study of azelastine and fluticasone in a single nasal spray delivery device. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105: FMC_DYMISTIN_SUKLS162634_2015.pdf, č. j. sukl187135/ FU_Dymistin_2q2015_sukls_162634_2015.pdf, č. j. sukl187135/ Vyjádření České společnosti otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ke správnímu řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivému přípravku DYMISTISN sp. zn. SUKLS69910/2014. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Zmírnění symptomů středně vážné až vážné sezónní a celoroční alergické rýmy, při nedostatečném účinku jednoho intranasálního antihistaminika nebo glukokortikoidu. Stanovisko Ústavu: Indikace uvedené žadatelem odpovídají znění SPC posuzovaného léčivého přípravku. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Fixní kombinace léčivých látek azelastin/flutikason-propionát (R01AD58) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. Léčivý přípravek DYMISTIN obsahuje 2 léčivé látky azelastin a flutikason-propionát. Ústav jej proto s ohledem na platnou legislativu považuje za složený léčivý přípravek. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je samostatně hrazen pouze flutikason-propionát. Flutikason-propionát (dále též FP ) je syntetický trifluoridovaný kortikosteroid, který vykazuje vysokou afinitu vůči glukokortikoidnímu receptoru. Má silný protizánětlivý účinek. Intranasální kortikosteroidy (IKS) mají multifaktoriální efekt, který je po průniku do cytoplazmy buněk nosní sliznice iniciován vazbou na cytoplazmatický glukokortikoidní receptor. Během několika hodin dochází k modifikaci genové transkripce a indukci změn syntézy proteinů v buňce. IKS jsou nejefektivnější skupinou léčiv v terapii alergické, ale i nealergické rýmy. Hlavní léčebný efekt spočívá v potlačení zánětu nosní sliznice. [5] Intranasálním podáním je dosaženo vysoké koncentrace léčiva v buňkách nosní sliznice se současným minimálním rizikem nežádoucích účinků. IKS ovlivňují nejen veškeré nazální příznaky, ale pozitivně působí i na oční symptomatologii (zarudnutí svědění, slzení). S potlačením slizničního nosního zánětu je snižována iritace neuroreceptorů. Tímto nedochází k aktivaci tzv. nazo-okulárního reflexu a rozvoji očních příznaků neurogenní cestou. Účinek na oční příznaky v rámci rhinokonjunktivitidy je dokladován při pravidelné aplikaci nosních kortikosteroidů. [2, 3] Nežádoucí účinky jsou zpravidla mírné, lokálního charakteru. Jedná se o epistaxe, pocit dráždění či sucha v nosu, tvorbu krust. V revizním správním řízení sp. zn. SUKLS149896/2014 [6] byly léčivé přípravky s F-CAU N/ Strana 6 (celkem 23)

7 obsahem flutikason-propionátu určené k intranasální aplikaci posouzeny jako v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky s obsahem beklometasonu, budesonidu, mometasonu a flutikasonfuroátu a zařazeny do referenční skupiny č. 90/1 léčiva používaná k lokální terapii a profylaxi alergické rhinitidy kortikosteroidy intranasální aplikace. Azelastin (dále též AZE ) je silné, dlouho působící antialergikum se selektivními H1 antagonistickými účinky, stabilizující žírné buňky a s protizánětlivými vlastnostmi. Údaje z in vivo (preklinických) a in vitro studií ukazují, že azelastin inhibuje syntézu nebo uvolnění chemických mediátorů účinných v časné a pozdní fázi alergických reakcí jako např. leukotrieny, histamin, PAF (faktor aktivující destičky) a serotonin. [1] Úlevy od nosních alergických symptomů se dosahuje do 15 minut po podání. Alergická rýma patří mezi nejčastější alergická onemocnění, která postihují 15 30% populace. Je významným rizikovým faktorem pro rozvoj bronchiálního astmatu, ovlivňuje kvalitu života a narušuje fyzickou a duševní činnost. Je možnou konkomitantní diagnózou u všech pacientů s bronchiálním astmatem, rekurující otitidou, chronickou sinusitidou a nosní polypózou. Jak v nosní, tak v bronchiální sliznici se rozvíjejí obdobné zánětlivé procesy a jsou přítomny tytéž zánětlivé buňky. Základní charakteristikou alergické rinokonjunktivitidy je chronický eosinofilní zánět, proto vhodná protizánětlivá terapie je významným krokem v léčbě. [3] Plán vedení léčby zahrnuje eliminaci alergenů, farmakoterapii, specifickou alergenovou imunoterapii, edukaci pacienta a v indikovaných případech chirurgický výkon. V současné době farmakoterapie alergické rýmy (popřípadě rinokonjunktivitidy) obsahuje několik terapeutických skupin s různým účinkem na nosní a oční příznaky. Léčba alergické rýmy je stupňovitá. U rýmy tíže středně těžké intermitentní jsou základními prvky v léčbě antihistaminika a dle odezvy na léčbu nazální kortikosteroidy. V léčbě středně těžké (synonymum = středně vážná rýma) až těžké (synonymum = vážná rýma) perzistující rýmy je užití nazálních kortikosteroidů dnes považováno za volbu první linie vzhledem k jejich dokladovanému protizánětlivému efektu při minimalizaci nežádoucích účinků. V případě, že nazální kortikosteroidy nepostačí ke kontrole příznaků, je možností volby zvýšení jejich dávky či přidání antihistaminik. Dále se v léčbě alergické rýmy uplatňují lokální kromony, lokální antihistaminika a antagonisté leukotrienů. Antileukotrieny jsou k léčbě alergické rýmy s výhodou přidávány, pokud je pacient současně astmatikem. Využívá se tak souběžného protizánětlivého efektu na horní a dolní cesty dýchací. Aplikace dekongestiv by měla být pouze přechodná při nosní obstrukci. [3] Ústavu jsou k dispozici následující klinické studie a metaanalýzy: Carr 2012 Studie se zabývala srovnáním účinností MP29-02 (AZE 137µg/FP 50µg) oproti FP (50µg) a AZE 137µg) u pacientů se středně těžkou až těžkou sezónní alergickou rýmou (vše v dávce 2x denně 1 vstřik do každé nosní dírky, tj. celkem 548µg AZE a 200µg FP denně). Jedná se o metaanalýzu 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, 14 dní trvajících studií, n = Primárním sledovaným parametrem byla změna celkového nosního symptomového skóre (dále též rtnss, zahrnuje kongesci, svědění, rinoreu a kýchání, nabývá hodnot 0-24). Byla prokázána superiorita MP29-02 oproti FP (-0,8 [95%CI -1,18 až -0,34] a AZE (-0,9 [95%CI -1,37 až -0,52]) v primárním sledovaném parametru. MP29-02 zmírňoval všechny příznaky alergické rýmy. Oproti skupinám s AZE a FP pacienti s MP29-02 zaznamenali významnější zlepšení nosní kongesce, svědění, výtoku z nosu a kýchání. Superiorita MP29-02 oproti FP F-CAU N/ Strana 7 (celkem 23)

8 byla prokázána také v parametru snížení celkového očního symptomového skóre (dále též rtoss, zahrnuje svědění, zarudnutí a slzení, nabývá hodnot 0-18) (-0,47 [95%CI -0,78 až -0,16]). U většího podílu pacientů (12,4%) léčených MP29-02 bylo zaznamenáno úplné nebo téměř úplné vymizení příznaků (skóre všech jednotlivých nosních příznaků 1) v porovnání s pacienty léčenými FP (9,3%) nebo AZE (4,2%). Ve skupině s MP29-02 byl tento účinek pozorován až o 5 dní dříve než ve skupině s FP (p < 0,033) a až o 7 dní dříve než ve skupině s AZE (p < 0,001). Ve skupinách s MP29-02 a AZE se častěji vyskytly poruchy chuti (2,1% - 4,7%, resp. 3,4% - 7,2%). Tento nežádoucí účinek nevedl u žádného pacienta k ukončení léčby. Počáteční RQLQ (Rhinitis Quality of Life Questionnaire) skóre bylo 3,9 [SD, 1,0] ve skupinách s MP29-02, AZE a ve skupině s placebem a 3,8 [SD, 1,0] ve skupině s FP. V den 14 bylo ve všech skupinách s aktivní léčbou pozorováno zlepšení kvality života (MP29-02: -1,6 [SD, 1,3]; FP: -1,5 [SD, 1,3]; AZE -1,4 [SD, 1,3] v porovnání s placebem (-1,0 [SD, 1,2], P<0,001). [7] Hampel 2010 (studie MP4001) Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou, čtrnáctidenní studii, n = 610, srovnávající účinnost a bezpečnost kombinace AZE/FP s komerčně dostupnými monokomponentními léčivými přípravky obsahujícími AZE a FP a s placebem. Pacienti se středně těžkou až těžkou sezónní alergickou rýmou byli randomizováni do skupiny s kombinací AZE/FP (137µg/50µg), AZE (137µg), FP (50µg) nebo do skupiny s placebem, ve všech skupinách v dávce 1 vstřik do každé nosní dírky 2x denně. Primárním sledovaným parametrem byla změna TNSS. Ve všech 3 skupinách s aktivní léčbou došlo v den 14 ke statisticky významnému zlepšení (p < 0,001) primárního sledovaného parametru oproti počátečnímu stavu. Průměrná změna TNSS (SD) byla -3,25 (4,16) ve skupině s AZE, -3,84 (4,76) ve skupině s FP a -5,31 (5,08) v skupině s kombinací AZE/FP. TNSS se tak zlepšilo o 16,4% s AZE, o 20,4% s FP a o 28,4% s AZE/FP (p < 0,01 oproti placebu, AZE i FP). Kombinace AZE/FP statisticky významně zlepšila (p <0,05) kongesci, svědění, kýchání oproti AZE, FP a placebu a výtok z nosu oproti AZE a placebu, ale nikoli oproti FP. Kombinace AZE/FP statisticky významně (p < 0,01) zlepšila také TOSS oproti FP a placebu, ale ne oproti AZE. Jak ve skupině s kombinací AZE/FP, tak ve skupinách s AZE a FP došlo ke dni 14 ke statisticky významnému zlepšení RQLQ skóre v porovnání s počátečním stavem. Průměrná změna RQLQ skóre byla -1,01 s placebem, -1,17 s AZE, -1,43 s FP, -1,6 s AZE/FP (statisticky významné oproti AZE, p < a oproti placebu, p < 0.001, ale ne oproti FP, p < 0,29). Změna RQLQ skóre ve skupině s AZE/FP byla klinicky významná (> 0,5) oproti placebu. Všechny 3 terapeutické intervence byly dobře tolerovány. Nejběžnějším nežádoucím účinkem byla hořká chuť (2% ve skupině s AZE, 0% ve skupině s FP, 7,2% ve skupině s AZE/FP). [15] Meltzer 2013 Jedná se o post hoc analýzu studie Hampel 2010 (studie MP4001) Primárním sledovaným parametrem byla změna rtnss. Dále byla sledována suma nosních a očních příznaků (rt7ss), účinnost v závislosti na závažnosti onemocnění a v závislosti na převládajícím příznaku. Ve skupině s MP29-02 bylo zaznamenáno významně větší snížení rtnss (-1,47 [95% CI -2,44 až -0,50]), rtoss (-1,17 [95% CI -1,91 až -0,42] a skóre jednotlivých symptomů v porovnání se skupinou s FP a významně větší snížení rtnss (- 2,06 [CI 95% -2,98 až-1,14] v porovnání se skupinou s AZE. U pacientů s MP29-02 došlo k významnému snížení celkového skóre 5 symptomů (dále též rt5ss zahrnuje rtnss + svědění očí) a rt7ss (relativní zlepšení o 52%, p = 0,0013 resp. o 56%, p = 0,0004) než u pacientů léčených FP resp. AZE. Tento přínos F-CAU N/ Strana 8 (celkem 23)

9 byl pozorován během prvního dne a přetrvával po celou dobu léčby. Superiorita MP29-02 oproti FP a AZE v parametru zlepšení rtnss byla prokázána jak u pacientů se středně těžkou, tak u pacientů s těžkou sezónní alergickou rýmou. MP29-02 oproti FP významněji zmírnil nosní kongesci, svědění a kýchání a oproti AZE nosní kongesci a výtok z nosu u pacientů, pro které byly tyto symptomy nejvíce obtěžující. U těchto pacientů byla ve výše zmíněných parametrech prokázána superiorita MP29-02 oproti FP a AZE. [8] Berger 2012 Tato studie byla zaměřena na sledování dlouhodobé bezpečnosti MP Jedná se o randomizovanou, otevřenou, 1 rok trvající studii paralelních skupin s aktivním komparátorem (FP). Do studie bylo zahrnuto 612 pacientů s chronickou alergickou a nealergickou rýmou, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s MP29-02 (548µg AZE a 200µg FP denně) nebo do skupiny s FP (200µg denně). Výskyt na léčbě závislých nežádoucích účinků byl nízký jak ve skupině s MP29-02 (9,4%), tak ve skupině s FP (11,1%) a nebyly zaznamenány žádné pozdní nežádoucí účinky. Nosní vyšetření neprokázala ulcerace nosní sliznice ani perforaci nosního septa ve spojení s léčbou MO Výskyt nežádoucích účinků se snižoval s délkou léčby. Nebyly zaznamenány žádné neočekávané oční nežádoucí účinky ani laboratorní zjištění. Po 12 měsících léčby nebyl mezi sledovanými skupinami zaznamenán klinicky významný rozdíl v ranních sérových hladinách kortizolu. MP29-02 byl dobře tolerován. Žadatel nepředložil plné znění této studie, ale pouze abstrakt. [13] Price 2013 Studie byla zaměřena na sledování krátkodobé a dlouhodobé bezpečnosti MP Jedná se o zpracování údajů ze 4 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, čtrnáctidenních studií [(pacienti se sezónní alergickou rýmou ( 12 let, n = 4022), kterým byl podáván MP29-02, AZE, FP nebo placebo] a z 1 otevřené, 1 rok trvající studie paralelních skupin s aktivním komparátorem [pacienti s chronickou rýmou ( 12 let, n = 612), kterým byl podáván MP29-02 nebo FP]. Ve všech těchto studiích byla celková dávka AZE 548µg a FP 200µg. Ve všech čtrnáctidenních studiích byly pozorovány nežádoucí účinky obvyklé při léčbě AZE (poruchy chuti) a FP (bolest hlavy, epistaxe). Ve většině případů byly tyto nežádoucí účinky mírné. V roční studii se výskyt nežádoucích účinků nezvyšoval, neobjevily se pozdní nežádoucí účinky ani závažné nežádoucí účinky závislé na léčbě. Žadatel nepředložil plné znění této studie, ale pouze abstrakt. [14] Derendorf 2014 Jedná se o systematický přehled týkající se MP V tomto přehledu jsou shrnuty výsledky výše uvedených studií (Carr 2012, Meltzer 2013, Berger 2012, Hampel 2010). Z tohoto přehledu vyplývá, že u pacientů s chronickou rýmou byla sledována po dobu 1 roku nejen bezpečnost, ale také účinnost MP29-02 (n = 612) oproti FP. Vyšší účinnost MP29-02 oproti FP přetrvávala po celý rok. [11] Z výše uvedeného vyplývá, že kombinace léčivých látek AZE/FP pro intranazální podání poskytuje rychlejší a významnější kontrolu nosních i očních příznaků u pacientů se středně závažnou až závažnou alergickou rýmou než samotný FP. IKS jsou v současné době lékem volby v léčbě perzistující středně těžké až těžké alergické rýmy. V případě, že IKS nepostačí ke kontrole příznaků, je možností volby zvýšení jejich dávky či přidání antihistaminika. F-CAU N/ Strana 9 (celkem 23)

10 Z prostředků veřejného zdravotního pojištění však v současné době není hrazen žádný léčivý přípravek obsahující H1-antihistaminikum určený k intranazální aplikaci. Možné je pouze podání perorálních antihistaminik, která jsou hrazena. Lze proto předpokládat, že v klinické praxi se kombinace léčivých látek AZE/FP v lékové formě pro intranazální aplikaci stane alternativou kombinační terapie IKS/perorální antihistaminikum u pacientů se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou s nedostatečnou kontrolou příznaků při monoterapii IKS. Léčivý přípravek DYMISTIN s obsahem fixní kombinace AZE/FP je z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití v tomto správním řízení posuzován samostatně, jedná se zároveň o složený přípravek. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek není zařazen do žádné referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ, NAS SPR SUS 1X17ML, kód SÚKL do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 23)

11 Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle ustanovení 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek DYMISTIN nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani v příloze k vyhlášce č. 376/2011 Sb. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD ve výši 1 dávka. Stanovisko Ústavu: Definovaná denní dávka flutikasonu v kombinaci (R01AD58) nebyla stanovena. SPC posuzovaného léčivého přípravku uvádí dávkování jeden vstřik (0,137 mg AZE/0,050 mg FP) do obou nosních dírek dvakrát denně (ráno a večer), celkem tedy 0,548 mg AZE a 0,200 mg FP denně. Ústav uvádí, že monokomponentnímu léčivému přípravku obsahujícímu FP (NASOFAN NAS SPR SUS 120 DÁV, kód SÚKL ) v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS149896/2014 stanovil ODTD ve výši 0,1 mg (0,05 mg FP do každé nosní dírky 1x denně). [6] Léčivé přípravky s obsahem monokomponentního azelastinu nejsou v současné době hrazeny ze zdravotního pojištění. Ústav konstatuje, že stanovení úhrady složených léčivých přípravků, u kterých je alespoň jedna léčivá látka samostatně hrazena, se neřídí ustanovením 39c odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ale ustanovením 39b odst. 12 nebo 13, podle kterého má být každé kombinaci sil ve složeném přípravku stanovena úhrada zvlášť. Zákon o veřejném zdravotním pojištění již nepředpokládá, že bude stanovena jednotná výše základní úhrady pro všechny zaměnitelné složené léčivé přípravky. Proto Ústav posuzovanému léčivému přípravku ODTD nestanovil. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 23)

12 Základní úhrada Návrh žadatele: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Žadatelem navrhovaná výše úhrady za balení (Kč) DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML 100,00 Stanovisko Ústavu: Stanovení výše úhrady složených léčivých přípravků upravují ustanovení 39b odst. 12 a 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivý přípravek DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML obsahuje 2 léčivé látky (flutikason a azelastin), přičemž jedna z nich (azelastin) se nevyskytuje v samostatně hrazeném monokomponentním přípravku. Ústav proto postupoval dle ustanovení 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Úhrada zjištěná podle jednotlivých písmen ustanovení 39b odst. 13 byla porovnána a následně byla pro každou kombinaci léčivých látek a jejich obsahu vybrána nejnižší z nich, viz závěrečná tabulka. Dle ustanovení 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada léčivých přípravků složených ze dvou a více léčivých látek, u kterých je pouze 1 léčivá látka samostatně hrazená stanoví ve výši ceny výrobce zjištěné v kterékoli zemi Evropské unie pro každý jednotlivý léčivý přípravek se stejnou kombinací léčivých látek a jejich obsahu. Do cenového srovnání byly v souladu s ustanovením 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazeny léčivé přípravky, které obsahují tutéž kombinaci léčivých látek a jejich obsahu jako léčivé přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byla vybrána nejnižší cena výrobce pro danou fixní kombinaci v přepočtu na jednotku lékové formy zjištěná v zemích Evropské unie. Fixní kombinace flutikason 50 mcg + azelastin 137 mcg v 1 dávce Velikost balení 120 dávek Léčivý přípravek s nejnižší cenou v EU DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML F-CAU N/ Strana 12 (celkem 23) Cena výrobce* Cena výrobce/jednotku Země 426, Kč 3,5526 Kč Slovensko

13 * cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Úhrada dané fixní kombinace za jednotku lékové formy odpovídá podílu ceny výrobce přípravku s nejnižší cenou v EU a počtu jednotek lékové formy v balení, přepočtené na Kč. Referenční přípravek DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML: Na Slovensku (EUR) byla nalezena cena výrobce přípravku DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML. Výsledná cena výrobce byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (04/ /2015). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Dle ustanovení 39b odst. 13 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada složeného léčivého přípravku stanoví ve výši nejvyšší ceny výrobce obsažené v písemném ujednání podle 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění (dohoda o ceně), je-li tato cena nižší, než je úhrada vypočtená podle písmene a). Jelikož takové písemné ujednání nebylo uzavřeno, není možno úhradu stanovit tímto způsobem. Dle ustanovení 39b odst. 13 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada složeného léčivého přípravku stanoví ve výši úhrady obsažené v písemném ujednání podle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění (dohoda o úhradě), je-li tato úhrada nižší, než je úhrada vypočtená podle písmen a) a b). Jelikož takové písemné ujednání nebylo uzavřeno, není možno úhradu stanovit tímto způsobem. Přehled výše úhrady stanovené podle jednotlivých ustanovení 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění: fixní kombinace úhrada dle ustanovení 39b odst. 13 písm. a) (Kč) úhrada dle ustanovení 39b odst. 13 písm. b) (Kč) úhrada dle ustanovení 39b odst. 13 písm. c) (Kč) nejnižší úhrada/jednotku LF (Kč) flutikason 50 mcg + azelastin 137 mcg v 1 dávce 3, ,5526 F-CAU N/ Strana 13 (celkem 23)

14 Výsledná úhrada pro jednotlivé fixní kombinace a jejich obsah v balení je stanovena podle nejnižší hodnoty. SPC léčivého přípravku DYMISTIN uvádí, že 1 lahvička obsahující 23 g suspenze v 25 ml lahvičce odpovídá nejméně 120 ti dávkám. Úhrada za balení posuzovaného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy (dávku) a počtu jednotek lékové formy v balení takto: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Úhrada za balení DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML 426,31 Kč (3,5526 Kč*120) Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ, NAS SPR SUS 1X17ML, kód SÚKL (426,31 Kč) je vyšší než návrh žadatele (100,00 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL UHR1 v SCAU (Kč) DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML ,70 Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel nepožaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 23)

15 Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1. Nákladová efektivita Stanovisko žadatele: a. Cíl analýzy Cílem analýzy bylo prokázat nákladovou efektivitu použití fixní kombinace flutikasonu a azelastinu (FP + AZE) ve srovnání se samotným flutikasonem a s flutikasonem v kombinaci s dinatrium-chromoglykátem (DC) nebo perorálním antihistaminikem. b. Cílová populace Cílovou populací byli pacienti se středně vážnou až vážnou sezónní a celoroční rýmou, kteří nedostatečně reagovali na jedno intranasální antihistaminikum nebo glukokortikoid. c. Komparátor a jeho popis Výsledky analýzy byly představeny ve třech scénářích: a. srovnání s kombinací flutikasonu s dinatrium-chromoglykátem b. srovnání s kombinací flutikasonu s perorálním antihistaminikem c. srovnání se samotným flutikasonem a placebem. d. Základní design analýzy Analýza nákladové efektivity vycházela z provedeného průzkumu a zmapování nákladů na léčbu a kvality života pacientů s alergickou rhinitidou. e. Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. f. Časový horizont Žadatel zvolil jednoletý časový horizont modelace. g. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-minimization pro scénáře č. 1 a č. 2 a cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roku života v perfektní kvalitě (QALY) pro scénář č. 3. h. Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Údaje o účinnosti a bezpečnosti pro 3. scénář vycházely z klinické studie MP4001, která je blíže rozvedena v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti. Údaje o kvalitě života Kvalita života pacientů byla mapována pomocí průzkumu, kterého se zúčastnilo celkem 746 pacientů se středně závažnou až závažnou alergickou rhinitidou. Kromě demografických parametrů bylo zahrnuto také hodnocení symptomů pomocí stupnic TNSS/TOSS, kvalita života byla hodnocena pomocí dotazníku F-CAU N/ Strana 15 (celkem 23)

16 EQ-5D. Dále bylo sledováno také čerpání zdravotní péče. Podrobný popis nastavení a výsledků byl označen za předmět obchodního tajemství. i. Náklady (costing) Do analýzy byly zahrnuty, v souladu se zvolenou perspektivou, pouze přímé náklady, tzn. náklady na medikaci a komedikaci a náklady na návštěvy ORL specialisty a alergologa. Náklady na fixní kombinaci FP + AZE vycházely z návrhu žadatele ve výši 173,00 Kč/balení (ve výši úhrady pro konečného spotřebitele). j. Diskontace S ohledem na zvolenou délku časového horizontu nebylo diskontování uvažováno. k. Výsledek Ve scénáři s DC bylo dosaženo nižších nákladů na fixní kombinaci FP + AZE z důvodu nižších pořizovacích nákladů. Úhrada za balení (v Kč)* Zdroj FP 120,89 Kód SÚKL DC 97,41 Kód SÚKL Celkem 218,30 FP + AZE 173,00 Návrh úhrady pro konečného spotřebitele Rozdíl v Kč 45,30 (FP + AZE) (FP + DC) * Odpovídá přibližně měsíční terapii. Rovněž ve scénáři s perorálním antihistaminikem bylo dosaženo nižších nákladů na fixní kombinaci FP + AZE z důvodu nižších pořizovacích nákladů. Úhrada za balení (v Kč)* Zdroj FP 120,89 Kód SÚKL p. o. antihistaminika 69,16 Např. kód SÚKL Celkem 190,05 FP + AZE 173,00 Rozdíl v Kč -17,05 *Odpovídá přibližně měsíční terapii Návrh úhrady pro konečného spotřebitele (FP + AZE) (FP + p. o. antihistaminikum) Ve třetím scénáři s FP pak žadatel dospěl k výsledku, že fixní kombinace FP + AZE generuje vyšší náklady (z důvodu vyšších pořizovacích nákladů) asi o 19,81 Kč za 14 dní a výsledná hodnota ICER činí Kč/QALY. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 23)

17 Fixní kombinace Flutikason Náklady na medikaci 80,73 56,42 Ostatní náklady 89,50 94,01 Náklady celkem 170,24 150,43 QALY 0,0280 0,0274 ICER Kč/QALY Žadatel dále také prezentoval výši úhrady, kterou ještě lze považovat za nákladově efektivní, přičemž použil konzervativní hranici 100 tisíc Kč/QALY (tj. asi pouze 1/3 HDP na obyvatele, rok a QALY) a dospěl k závěru, že takovou úhradou je částka 306 Kč/balení přípravku Dymistin. l. Nejistota a analýza senzitivity Pro zhodnocení nejistoty byla provedena analýza senzitivity, ve které byly měněny hodnoty kvality života s ohledem na symptomy, rozdílného způsobu mapování utilit, nežádoucí účinky a použití nebo nepoužití adjustace utilit pro věk a náklady. m. Závěr Žadatel konstatoval, že použití fixní kombinace FP + AZE lze považovat za nákladově efektivní intervenci, a to jak ve srovnání se samotným FP, tak ve srovnání s FP v kombinaci s DC nebo perorálním antihistaminikem. Stanovisko Ústavu: Ústav uvádí, že vypočetl pro LP DYMISTIN mírně nižší výši úhrady pro konečného spotřebitele, než jakou uvažoval žadatel (172,70 Kč vs. 173,00 Kč). Je zřejmé, že i při této výši úhrady jsou náklady na DYMISTIN nižší než náklady na FP + DC nebo FP + perorální antihistaminikum. V případě srovnání s monoterapií by činila výsledná hodnota ICER 37,5 tisíc Kč/QALY ({{[(172,70 Kč/30*14)+89,50 Kč]-150,43 Kč}/4,59}*365*24). Ústav k předložené analýze nákladové efektivity dále uvádí, že za nejrelevantnější považuje srovnání s kombinací FP + antihistaminikum p. o. Užití nazálních kortikosteroidů je dnes považováno za volbu první linie v léčbě středně těžké až těžké perzistující rýmy. V případě, že nazální kortikosteroidy nepostačí ke kontrole příznaků, je možností volby zvýšení jejich dávky či přidání antihistaminika. Intranazální H1-antihistaminika zlepšují nosní a oční příznaky stejně účinně [10] nebo lépe než perorální H1-antihistaminika.[12] Z prostředků veřejného zdravotního pojištění v současné době není hrazen žádný léčivý přípravek obsahující H1-antihistaminikum určený k intranazální aplikaci. Uvažujeme-li možnosti léčby hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění, následuje po neúspěšné monoterapii IKS kombinační terapie IKS + perorální H1-antihistaminikum. Ústav provedl vlastní výpočet s výše uvedeným komparátorem a dospěl k závěru, že použití přípravku DYMISTIN je méně nákladné. F-CAU N/ Strana 17 (celkem 23)

18 LP/kombinace UHR1 (SCAU160201) JUHR1 (SCAU160201) UHR na den FP 200 mcg 120,89 80,22 4,03 p. o. antihistaminikum 69,16 45,89 2,31 Součet 6,34 FP 400 mcg 120,89 80,22 8,06 p. o. antihistaminikum 69,16 45,89 2,31 Součet 10,37 DYMISTIN 173,00 100,00 5,77 Náklady na den pro kombinační terapii FP/perorální antihistaminikum Ústav vypočetl jako součet denních nákladů na terapii FP a perorálním antihistaminikem dopočtených jako podíl úhrady za balení pro konečného spotřebitele a počtu dní terapie, které balení léčivého přípravku pokryje. Ústav uvažoval denní dávku FP ve výši 200 µg nebo 400 µg, neboť dle SPC léčivého přípravku NASOFAN se podávají dvě dávky do každé nosní dírky 1x denně (celkem 200 µg). V některých případech je nutno podat dvě dávky do každé nosní dírky 2x denně (celkem 400 µg). Po zvládnutí příznaků lze podávat udržovací dávku sestávající z jedné dávky vstříknuté do každé nosní dírky 1x denně (celkem 100 µg). V případě recidivujících příznaků lze dávku odpovídajícím způsobem zvýšit. Jelikož léčivý přípravek DYMISTIN je dle Ústavem stanovených podmínek úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen u pacientů se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou při nedostatečném účinku IKS, tedy u pacientů, u kterých se nepodařilo zvládnout příznaky samotným IKS, jedná se tak v souladu s SPC léčivého přípravku NASOFAN o pacienty s denní dávkou FP 200 µg nebo 400 µg. Dále Ústav uvádí, že zatímco u přípravku DYMISTIN byla několika studiemi prokázána vyšší účinnost ve srovnání s FP, AZE a placebem, vyšší účinnost kombinace FP s p. o. antihistaminikem nebyla prokázána. [12] Na základě výše uvedeného lze považovat léčivý přípravek DYMISTIN za nákladově efektivní alternativu kombinační terapie IKS + perorální antihistaminikum pro pacienty se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou při nedostatečném účinku IKS samotného. Léčivý přípravek DYMISTIN splňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Účelnou terapeutickou intervencí se dle platné legislativy rozumí zdravotní služby poskytované k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. 2. Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele Žadatel předložil analýzu dopadu na rozpočet, ve které uvažoval scénáře, kdy fixní kombinace obsažená v přípravku DYMISTIN bude nahrazovat kombinaci FP + DC a FP + perorální antihistaminikum. Počty použitých balení odvodil ze spotřeb balení nosních kortikosteroidů a uvažoval penetraci přípravku DYMISTIN ve výši %. Dospěl k výsledku, že použitím fixní kombinace by došlo k úspoře nákladů ve výši resp tisíc Kč z důvodu nižších pořizovacích nákladů na přípravek DYMISTIN. V analýze senzitivity byly dále diskutovány vstupní parametry a jejich vliv na výsledek. Nejvíce byla analýza citlivá na změnu počtu pacientů, ve všech scénářích bylo dosaženo nižších nákladů při použití přípravku DYMISTIN. F-CAU N/ Strana 18 (celkem 23)

19 Stanovisko Ústavu: Ústav uvádí, že stejně jako v případě analýzy nákladové efektivity byla uvažována mírně vyšší výše úhrady přípravku DYMISTIN než jakou stanovil Ústav (resp. žadatel v analýze dopadu na rozpočet i v analýze nákladové efektivity vycházel při kalkulaci nákladů na terapii přípravkem DYMISTIN z navržené jádrové úhrady ve výši 100,00 Kč za balení, která dle přepočtů žadatele odpovídala úhradě pro konečného spotřebitele ve výši 173,00 Kč za balení. Ústav uvádí, že jádrové úhradě ve výši 100,00 Kč správně odpovídá úhrada pro konečného spotřebitele ve výši 172,70 Kč za balení, jak je uvedeno v části Základní úhrada tohoto dokumentu). Ústav považuje za nejrelevantnější komparátor kombinaci FP s p. o. antihistaminikem. Ústav konstatuje, že výše úhrady pro konečného spotřebitele přepočtená na den terapie léčivým přípravkem DYMISTIN je nižší než výše úhrady pro uvedenou kombinaci FP a p. o. antihistaminikum. Z uvedeného je zřejmé, že použitím fixní kombinace dojde k úspoře nákladů. Vzhledem ke skutečnosti, že náklady na terapii léčivým přípravkem DYMISTIN jsou nižší než náklady na alternativní terapii IKS + perorální antihistaminikum, nedojde k nárůstu výdajů z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podmínky úhrady Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje pro léčivý přípravek DYMISTIN žádné podmínky úhrady. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku DYMISTIN v souladu s ustanovením 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. b) téhož zákona a ustanovení 34 odst. 1 písm. c) a 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady: P: Fixní kombinace léčivých látek flutikason/azelastin je hrazena u pacientů se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou při nedostatečném účinku intranazálního kortikosteroidu samotného jako alternativa kombinační terapie intranazální kortikosteroid/perorální antihistaminikum. Odůvodnění: Ústav nestanovuje posuzovanému léčivému přípravku s obsahem fixní kombinace flutikason/azelastin preskripční omezení. Preskripční omezení nebylo stanoveno ani monokomponentním léčivým přípravkům s obsahem kortikosteroidů pro intranazální aplikaci (referenční skupina č. 90/1 léčiva používaná k lokální terapii a profylaxi alergické rhinitidy kortikosteroidy intranazální aplikace) [6] ani perorálním léčivým přípravkům s obsahem nesedativních antihistaminik (referenční skupina č. 96/2 - antihistaminika nesedativní, p. o.) [9], jejichž kombinace představuje terapeutickou alternativu k posuzované fixní kombinaci. Navržené indikační omezení je v souladu s SPC posuzovaného přípravku, staví fixní kombinaci flutikason/azelastin do druhé linie léčby za IKS v monoterapii a vylučuje možnost současného podání fixní kombinace flutikason/azelastin a perorálního antihistaminika, neboť nákladová F-CAU N/ Strana 19 (celkem 23)

20 efektivita takové kombinační léčby (trojkombinace intranasální kortikosteroid + intranasální antihistaminikum + perorální antihistaminikum) nebyla prokázána. Pro úplnost Ústav uvádí, že v průběhu předchozího správního řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivému přípravku DYMISTIN sp. zn. SUKLS69910/2014 vyjádřila souhlas se stanovenými podmínkami úhrady pro léčivý přípravek DYMISTIN Česká společnost otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku. [18] Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a 1. stanovil léčivému přípravku Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu DYMISTIN 137 MIKROGRAMŮ/50 MIKROGRAMŮ NAS SPR SUS 1X17ML na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 432,42 Kč Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Na Slovensku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Ve Finsku byla zohledněna cenová reference poskytnutá účastníkem řízení. V Řecku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno, tedy za období 2. čtvrtletí Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Slovensko (426,31 Kč), Finsko (435,34 Kč), Řecko (435,62 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 23)