Zahájení inzulinoterapie a titrace bazálního inzulinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Transkript

1 Vliv dobré kompenzace na vznik a průběh orgánových komplikací se dnes již považuje za prokázaný. Spojení mezi kompenzací diabetu a rozvojem jeho orgánových komplikací 26 je více vyjádřeno u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. 6 U pacientů s diabetem 2. typu je etiopatogeneze komplikací multifaktoriální, ale hyperglykemie i zde hraje významnou roli. 8,19,20,21 Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 27,28 demonstrovala význam kompenzace diabetu u pacientů s diabetem 2. typu. Prokázala, že snížení HbA 1c o 1 % (10 mmol/mol) sníží riziko infarktu myokardu o 14 %, riziko mikrovaskulárních komplikací (diabetické nefropatie, retinopatie a polyneuropatie) o 37 %. Rozvoj komplikací diabetu bude v budoucnu s přibývajícím počtem diabetiků i velkým farmakoekonomickým problémem. Již dnes je podle dat VZP obor diabetologie na prvním místě v objemu předepsaných léčiv a zdravotnických prostředků. 10 Dosažení uspokojivé kompenzace diabetu u pacientů s diabetem 2. typu je často obtížným úkolem pro obě strany diabetologa i pacienta. 2 Jedním z prostředků je zde i nasazení inzulinu do léčby. Rozhodnutí o zahájení inzulinoterapie je ale často oddalováno. Přitom její včasné zahájení u pacientů s diabetem 2. typu je zřejmě významným faktorem při vzniku onemocnění a délce remise (obrázek 1). Některé práce naznačují, že krátkodobá léčba inzufarmakoterapeutické postupy Zahájení inzulinoterapie a titrace bazálního inzulinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu MUDr. Radomíra Kožnarová, CSc. Klinika diabetologie Centra diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Souhrn Kožnarová R. Zahájení inzulinoterapie a titrace bazálního inzulinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Farmakoterapie 2015;11(1): Léčba inzulinem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je náročná jak ze strany lékaře, tak z pohledu pacienta. Existuje řada bariér ze strany lékaře i pacienta, které oddalují její zahájení. Jsou však důkazy, že časné zahájení léčby inzulinem ovlivňuje další průběh diabetu. To způsobilo, že se bazální inzulin v léčbě diabetu 2. typu dostal do doporučení diabetologických společností jako lék druhé volby na úroveň perorálních antidiabetik. Samo zahájení léčby inzulinem je však jen prvním krokem k dosažení uspokojivé kompenzace diabetu. K dosažení uspokojivé kompenzace je velmi důležitá následná správná titrace dávky inzulinu. Klíčová slova diabetes mellitus 2. typu, bazální inzulin, bariéry, titrace dávky Summary Kožnarová R. Initiating insulin therapy and titration of basal insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Farmakoterapie 2015;11(1): Insulin therapy of patients with type 2 diabetes mellitus is demanding, both on the part of the physician and from the viewpoint of the patient. There are many barriers for both the physician and patient that delay initiation of this therapy. In spite of these, there is evidence that early initiation of insulin treatment impacts on the further course of diabetes. This evidence resulted in the diabetes societies recommending basal insulin as the second choice therapy for patients with type 2 diabetes, on the same level with oral hypoglycaemic agents. Initiation of therapy with insulin, however, is only the first step on the way to obtain satisfactory diabetes control. Obtaining of this satisfactory control requires the very important step of correct titration of the insulin dose. Key words type 2 diabetes mellitus, basal insulin, barriers, dose titration Úvod 68

2 farmakoterapeutické postupy obrázek 1 Remise diabetu po intenzivní léčbě inzulinem u pacientů po roce od stanovení diagnózy diabetu 2. typu 382 pacientů s nově diagnostikovaným DM 2. typu (BMI 25 kg/m 2, 51 let, FPG 11,2 mmol/l) Pacienti randomizovaní k léčbě CSII, MDI nebo PAD, léčba byla přerušena po dosažení normoglykemie s délkou trvání 2 týdny Časná intenzivní inzulinová terapie má příznivější vliv na obnovu a udržení funkce β-buněk a na dobu remise diabetu v porovnání s PAD (p = 0,0012) Vysvětlivky CSII kontinuální subkutánní infuze inzulinu; MDI mnohočetné denní injekce inzulinu; PAD perorální antidiabetika linem po diagnóze diabetu by mohla pomoci udržet funkční masu β-buněk. 23,29 To je však zatím příliš spekulativní teorie, než aby nám pomohla v indikaci zahájení léčby inzulinem. Indikace k léčbě inzulinem V praxi se řídíme doporučeními k léčbě diabetu 2. typu, která v roce 2012 přijala ADA, EASD a převzala i Česká diabetologická společnost. Jejich aktualizovaná verze byla publikována letos v časopise Diabetes Care. 11 Bazální inzulin se zde dostává do postavení léku druhé volby na úroveň všech perorálních antidiabetik. Lékem první volby zůstává metformin (u všech pacientů, kteří jej snášejí a nemají kontraindikaci). Samozřejmými podmínkami jsou zdravý životní styl a režimová opatření. Indikace k léčbě inzulinem jsou však stále nedostatečně definovány a v doporučeních často zaznívá odkaz na individuální posouzení. 4,17,25 Standardy péče o diabetes mellitus 2. typu České diabetologické společnosti definují cíle kompenzace diabetu i prostředky (včetně postavení inzulinu v terapii), jakými těchto cílů dosáhnout. 30 Cílem je dosáhnout doporučených hodnot glykemií jakýmkoli způsobem, ideálně při nepřítomnosti závažných hypoglykemií a bez hmotnostních přírůstků (případně s hmotnostním úbytkem). Léčba by měla být agresivní, s kontrolou HbA 1c každé 3 měsíce, a opakovanou revizí režimových opatření, dokud není dosaženo HbA 1c pod 45 mmol/mol u osob s nízkým rizikem nežádoucích příhod (tj. bez závažných přidružených chorob, a zejména u krátce trvajícího diabetu), kdežto u osob s přidruženými závažnými chorobami, u nichž hypoglykemie zvyšují riziko komplikací, postačuje cílová hodnota HbA 1c do 60 mmol/mol. Po dosažení cílových hodnot HbA 1c je minimální frekvence kontrol 1x za 6 měsíců. Pokud monoterapie nevede k dosažení požadované kompenzace, je třeba zvolit jednu z variant kombinační terapie perorálními antidiabetiky nebo i inzulinem. Hodnota HbA 1c kolem 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba, zvyšují dávky antidiabetik nebo se upravuje jejich kombinace včetně inzulinu. Jaká je však realita našich diabetologických ambulancí? I přes poměrně přesná doporučení, kdy měnit antidiabetickou léčbu, je v praxi změna spíše oddalována. Zejména nové nasazení léčby inzulinem je velmi dlouho odkládáno. Nejčastější obavou jak ze strany pacientů, tak ze strany lékaře je obava z hypoglykemie a přírůstku hmotnosti. Výskyt hypoglykemií lze mimo jiné ovlivnit i typem inzulinu, kterým je pacient léčen (obrázek 2). Řada studií prokazuje nižší výskyt hypoglykemií při použití dlouhodobých inzulinových analog než při použití lidského NPH inzulinu. 5,7,15,19,24 Kromě přímých zdravotních důsledků pro pacienta 3 jsou hypoglykemie i ekonomickým problémem. Vedou ke snížení výkonnosti a k častější pracovní neschopnosti. Studie POET2, 14 která probíhala pod záštitou České diabetologické společnosti, prokazuje i významnou farmakoekonomickou úsporu díky menšímu množství hypoglykemií při léčbě inzulinovým analogem. Kromě hypoglykemií a přírůstku hmotnosti jsou zde i další bariéry, které brání dřívějšímu zahájení léčby inzulinem. 9,18 Ze strany pacienta (tabulka 1) to jsou obavy tabulka 1 Bariéry při zahájení léčby inzulinem ze strany pacienta Strach z bolesti a injekcí Psychické zábrany: inzulin = těžký diabetes, pocit vlastního selhání Strach ze snížení kvality života Mentální a fyzické schopnosti Obavy z přírůstku hmotnosti Obavy z hypoglykemie 2015;11(1):

3 farmakoterapeutické postupy obrázek 2 Výskyt hypoglykemií při léčbě inzulinovým analogem vs. humánním inzulinem Vysvětlivky NPH Neutral-Protamin-Hagedorn z aplikace (píchání) inzulinu, mentální a fyzické schopnosti v manipulaci s glukometrem a inzulinovým perem (často je po změně terapie nutná větší spolupráce rodiny nebo využití domácí péče). Velkou bariérou je zakořeněný názor, že inzulin znamená již těžký diabetes, inzulin je již na celý život. Někteří pacienti jsou přesvědčeni, že se nemoc výrazně zhoršila nebo že ji nezvládají. Mají pocit vlastního selhání. Obávají se zhoršené kvality života. Budou si muset měřit glykemie, 16 pravidelně aplikovat inzulin, pravidelně jíst. Roli hraje i zvýšená závislost na lékaři, zvýšená frekvence kontrol. V neposlední řadě je pro mnoho pacientů nepříjemné seznámit okolí s tím, že trpí diabetem, a obávají se, že se po nasazení inzulinu jejich nemoc prozradí. Bojí se ztráty zaměstnání, omezení svých zálib a koníčků. 12 Existuje i řada bariér ze strany zdravotnického personálu (tabulka 2), proč je léčba inzulinem odkládána. Nejčastější je problém časový. Edukace pacienta při zahájení léčby inzulinem by měla být poměrně obsáhlá a měli bychom na ni mít dostatek času. To bývá i důvodem, proč o nasazení inzulinu není rozhodnuto hned při zhoršení kompenzace. Je třeba připravit pacienta na léčbu inzulinem, vysvětlit mu výhody i nevýhody této terapie a pozvat tabulka 2 Bariéry při nasazení inzulinu na straně zdravotníků Oddalování řešení problému pacient vlastně ten inzulin také nechce Špatná komunikace s pacientem Nedostatek času, prostoru, edukačních pracovníků jej na návštěvu dříve. Při zahajovací návštěvě by měl být pacientovi vydán glukometr, měl by být zaučen v selfmonitoringu a v úpravách dávek inzulinu. Je třeba poučit jej o akutních komplikacích diabetu (hypoglykemie, hyperglykemie) a jejich řešení. V neposlední řadě musíme naučit pacienta samostatně titrovat dávky inzulinu. Nedostatečná samostatná titrace oddaluje dosažení cílů kompenzace, a tím i snižuje důvěru pacienta v úspěšnost a vhodnost zvolené metody. Zvláště u léčby inzulinem, ke které jsme pacienta dlouho přemlouvali, je toto velmi demotivující a může to vést k problémům v komunikaci a spolupráci s pacientem. Jaký je algoritmus zahájení léčby inzulinem u pacienta s diabetem 2. typu? Základní součástí léčby je intenzivní edukace pacienta a režimová opatření (pravidelná fyzická aktivita, event. antiobezitika), abychom zabránili vzestupu hmotnosti pacienta. Pacientovi vydáme glukometr a zaučíme jej v selfmonitoringu glykemií. Vždy je ze začátku velmi užitečné, pokud pacientovi přesně rozepíšeme, kdy si má glykemie měřit (tzv. strukturovaný selfmonitoring). V kombinační léčbě s inzulinem vždy ponecháváme metformin v maximální tolerované dávce, pokud je to možné tj. pokud pacient metformin snáší a nemá kontraindikaci jeho podávání. Při nesnášenlivosti nejprve snižujeme dávku. Pokud toto opatření nepomůže, můžeme vyzkoušet jeho XR formy. Při kombinační léčbě perorálním 70

4 farmakoterapeutické postupy antidiabetikem (PAD) a inzulinem bychom se měli vyvarovat léků, které mohou způsobit hypoglykemii. Jde zejména o deriváty sulfonylurey. Většina studií, které zkoumají kombinační antidiabetickou léčbu, prokazuje větší riziko hypoglykemií, pokud je do kombinace použit sulfonylureový přípravek. Léčbu inzulinem vždy začínáme nižší dávkou, kterou postupně zvyšujeme (titrace dávky inzulinu). 13 Doporučená zahajovací dávka je cca 10 j./den nebo 0,1 0,2 j./kg hmotnosti pacienta/den. Začínáme nejjednodušším režimem, obvykle jednou denní dávkou inzulinu. Bereme ohled na preference pacienta. Pokud při úpravě glykemie nalačno nedosáhneme během 3 6 měsíců cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu, režim intenzifikujeme. V poslední době se velmi často k intenzifikaci terapie používá režim BAZAL Plus přidání jedné dávky krátkodobě působícího inzulinu k největšímu jídlu. Titrace dávky inzulinu Velmi důležitá je dostatečná počáteční edukace pacienta. Pokud bychom postupné zvyšování dávky omezili pouze na ambulantní kontroly, je velmi pravděpodobné, že nedosáhneme příliš velkého zlepšení kompenzace, nebo k tomu budeme potřebovat poměrně dlouhý časový úsek. Je nezbytně nutné pacienta naučit samostatně titrovat dávku inzulinu mezi kontrolami u lékaře. Titrace dávky bazálního inzulinu je vždy založena na měření ranní glykemie následující den po večerní aplikaci bazálního inzulinu. Dávku upravujeme podle glykemie nalačno naměřené ve 2 3 po sobě následujících dnech. Z výsledků studií plyne, že žádný univerzální a bezpečný návod na titraci dávky inzulinu nelze podat. Vždy postupujeme individuálně podle možností a schopností pacienta s ohledem na jeho bezpečnost. Nejběžnější postup 13 je, že při glykemii nalačno vyšší než 5,5 mmol/l dávku bazálního inzulinu zvýšíme o 2 jednotky. Tento postup opakujeme, dokud nedosáhneme žádoucí glykemie. Při ranní hypoglykemii postupujeme opačně. Ve dvou- až třídenním intervalu dávku bazálního inzulinu o 2 jednotky snižujeme. Jinou možností je postupovat podle titračního schématu, vycházejícího z výsledku klinické studie TITRATE, 1 ve které byl použit inzulin detemir: při glykemii nad 6,1 mmol/l zvýšit dávku o 3 j., při glykemii 4,4 6,1 mmol/l dávku ponechat a při glykemii pod 4,4 mmol/l dávku o 3 j. snížit. tabulka 3 Příčiny selhání motivace diabetika k dodržování léčebného režimu 1. Diabetes je chronické onemocnění s hrozbou komplikací, ale bez zjevných varovných příznaků 2. Léčba inzulinem, ale i některými perorálními antidiabetiky může mít nepříjemné nežádoucí účinky (hypoglykemie, přírůstek hmotnosti) 3. Selfmonitoring zasahuje do denního života, vpichy mohou být bolestivé 4. Nemoc vyžaduje denní přizpůsobování se a stálou kontrolu Při každé další ambulantní kontrole je třeba provádět opakované kontroly a edukace o zvoleném postupu. V celkové dávce obvykle nepřekračujeme cca 40 j./den (podle hmotnosti pacienta). V případě, že tato dávka nevede ke zlepšení kompenzace, je výhodnější přejít na jiný režim, celkovou denní dávku rozdělit a opět zintenzivnit edukaci a zpřísnit dietu. Shrnutí Z hlediska perspektiv inzulinoterapie je nejdůležitější změna pohledu pacientů i lékařů na načasování začátku inzulinové léčby. Inzulinoterapie je nedílnou a kvalitní součástí léčebných možností diabetu 2. typu. Na základě zkušeností ze studií se inzulin v mezinárodních doporučeních postupně dostal na úroveň léku druhé volby vedle ostatních antidiabetik. Včasné a dobře načasované zahájení léčby inzulinem může u řady pacientů zlepšit kompenzaci diabetu a výrazně oddálit výskyt mikro- i makrovaskulárních komplikací. Nejen samotné včasné zařazení inzulinu do léčby diabetu však hraje roli v dalším osudu pacienta. Obvykle léčbu zahajujeme jednou denní dávkou bazálního inzulinu. K dosažení dobré kompenzace je třeba, aby se pacient naučil inzulin samostatně titrovat v dostatečných dávkách a dostatečně rychle. Zde má rozhodující úlohu edukace pacienta a jeho spolupráce (tabulka 3). Pokud není dosaženo zlepšení kompenzace při léčbě bazálním inzulinem, neměli bychom otálet v další intenzifikaci inzulinové léčby. Podpořeno MZ ČR RVO ( Institut klinické a experimentální medicíny IKEM, IČ ) 1 Blonde L, Merilainen M, Karwe V, et al. Patient-directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets the TITRATE study. Diabetes Obes Metab 2009;11: Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27: Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycaemia, diabetes, and cardiovascular event. Diabetes Care 2010;33: Edelman S, Pettus J. Challenges associated with insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2014;127: Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al.; ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycaemia. N Engl J Med 2012;367: Gubitosi-Klug RA, DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: Summary and future directions. Diabetes Care 2014;37: Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al.; on behaf of the Levemir Treat-to-Target Study Group. A 26 week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29: Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359: Home P, Riddle M, Cefalu WT, et al. Insulin therapy in people with type 2 diabetes: Opportunities and chellenges? Diabetes Care 2014;37: Horák P. Farmakoekonomika léčby diabetu trendy u nás. Vnitř Lék 2009;55: Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes 2015: A patient-centered approach. Update to a Position Statement oft he American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38: Jirkovská A, et al. Jak (si) kontrolovat a zvládat diabetes. Praha: Mladá fronta, Jirkovská A, et al. Kaleidoskop edukace léčby inzulinem se zaměřením na analoga inzulinu. Praha: Medical Tribune,

5 farmakoterapeutické postupy 14 Kvapil M, Janíčková Žďárská D, Suchopár J, et al. Registr POET2: srovnání přímých ročních zdravotnických nákladů na léčbu diabetu 2. typu po zahájení léčby inzulinem NPH nebo inzulinem glargin v kombinaci s peroráními antidiabetiky v České republice. Vnitř Lék 2015;61: Lee P, Chang A, Blaum C, et al. Comparison of safety and efficacy of insulin glargine and Neutral Protamine Hagedorn insulin in older adults with type 2 diabetes mellitus: results from a pooled analysis. J Am Geriatr Soc 2012;60: McAndrew L, Schneider SH, Burns E, et al. Does patient blood glucose monitoring improve diabetes colntrol? A systematic review of the literature. Diabetes Educ 2007;33: Moghissi E, King A. Individualizing insulin therapy in the management of type 2 diabetes. Am J Med 2014;127: Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, et al.; International DAWN Advisory Panel. Resistance to insulin therapy among patiens and providers: results of the cross-national Diabets Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study. Diabetes Care 2005;28: Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes. Clin Ther 2006;28: Prázný M. Mikroangiopatie a diabetes mellitus. In: Perušičová J, Češka R, et al. KARDIABETES. Kardiovaskulární choroby a diabetes mellitus. Brno: Facta Medica, 2009: Ray KK, Seshasai SRK, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patiens with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373: Raz I, Wilson PW, Strojek K, et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009;32: Retnakaran R, Zinman B. Short-term intensified insulin treatment in type 2 diabetes: long-term effects on β-cell function. Diabetes Obes Metab 2012;14(Suppl 3): Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26: Riddle MC, Karl DM. Individualizing targets and tactics for high-risk patiens with type 2 diabetes: practical lesson from ACCORD and other cardiovascular trials. Diabetes Care 2012;35: Stettler C, Allemann S, Jüni P, et al. Glycaemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomised trials. Am Heart J 2006;152: Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observations study. Br Med J 2000;321: UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood- -glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patiens with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet 2008;371: klinické studie Kontrola hypertenze u těhotných žen Léčba hypertenze u těhotných žen se liší z pohledu opatření nefarmakologických (není doporučena redukce váhy ani omezení solení ) i farmakologických (kontraindikace inhibitorů ACE, sartanů ). Nyní byla předmětem sledování otázka, zda je lepší těsná (cílová hodnota dtk 85 mm Hg), nebo méně těsná (cílová hodnota dtk 100 mm Hg) kompenzace hypertenze. Tomu byla věnována multicentrická otevřená studie u žen počínaje 14. týdnem a konče 33. týdnem a 6. dnem gravidity. Hypertenze byla preexistující (74,6 %) nebo gestační a nebyla provázena proteinurií (n = 987). Primárně hodnocený sdružený ukazatel (ukončení gravidity nebo intenzivní neonatologická péče po dobu delší než 48 hodin) byl v obou skupinách srovnatelný (30,7 % vs. 31,4 %) a stejně tak srovnatelný byl i výskyt závažných komplikací ze strany rodičky (2,0 % vs. 3,7 %). Těžká hypertenze ( 160/110 mm Hg) byla zjištěna u 27,5 % žen s těsnou a 40,6 % žen s méně těsnou kontrolou tlaku. Magee LA, von DP, Rey E, et al. Less-tight versus tight control of hypertension in pregnancy. N Engl J Med 2015;372: Fenylefrin v léčbě hypotenze u žen rodících císařským řezem Fenylefrin, látka působící jako přímé sympatomimetikum, bývá při hypotenzi obvykle podáván v dávce 100 µg, nicméně se předpokládá, že by jeho účinek mohl být větší při užití dávek vyšších. Odpověď se pokusili dát autoři studie, v níž byla tato látka podávána ženám po elektivním císařském řezu, u kterých se objevila postspinální hypotenze (n = 120). Navzdory původnímu očekávání však eskalace dávky na 125 µg, respektive 150 µg, u nemocných nepůsobila nikterak odlišně oproti obvyklé dávce 100 µg. Srovnatelné bylo nejen ovlivnění tlaku, ale i potřeba další dávky a výskyt epizod hypotenze. Rozdíly nebyly zaznamenány ani ve výskytu nežádoucích účinků. Mohta M, Harisinghani P, Sethi AK, et al. Effect of different phenylephrine bolus doses for treatment of hypotension during spinal anaesthesia in patients undergoing elective caesarean section. Anaesth Intensive Care 2015;43: ;11(1):