Místo klinického farmaceuta v paliativní medicíně. PharmDr. Jana Gregorová Oddělení klinické farmacie NNB Praha

Transkript

1 Místo klinického farmaceuta v paliativní medicíně PharmDr. Jana Gregorová Oddělení klinické farmacie NNB Praha

2 Farmakoterapie analgetika a koanalgetika Farmakologie opioidů Kombinace opioidů Volba rescue medikace

3 Farmakoterapie anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika Farmakologie psychofarmak Nepsychiatrické indikace

4 Farmakoterapie antiemetika, ovlivnění chuti k jídlu Nauzea a emeze jako jeden z nejčastějších symptomů Limity farmakoterapie

5 Farmakoterapie ovlivnění vnitřního prostředí Změny vnitřního prostředí jsou častou příčinou řady symptomů

6 Farmakoterapie chronická medikace Je nutno vyhodnocovat, co je a co není důležité

7 Farmakoterapie off label postupy Odbornost je více než SPC

8 Paliativní medicína Netýká se pouze onkologie Ale také dalších oborů intenzivní péče, neurologie, geriatrie, pediatrie atd.

9 Terminologie Paliativní terapie v onkologii Paliativní medicína

10 Pacientka 1963 V dokumentaci Pro progresi bolestí a zánětlivé infiltrace v oblasti hrudníku pacientka přijata k parenterální ATB terapii + úpravě analgézie Nemocná značně analgorezistentní

11 Často kladené otázky Co stojí za neúčinkem opioidů? Co stojí za variabilní odpovědí pacientů k opioidům?????

12 Racionální farmakoterapie analgetik

13 Opioidy problematické oblasti Farmakologie opioidů Kombinace opioidů Volba rescue medikace

14 Biologická dostupnost po p.o. Morfin (50)% Hydromorfon 50 (65)% Oxykodon 60 87% Buprenorfin 15% Fentanyl zanedbatelná

15 Biologická dostupnost po p.o. Morfin (50)%, cirhóza 100% Hydromorfon 50 (65)% Oxykodon 60 87% Buprenorfin 15% Fentanyl zanedbatelná

16 Kazuistika Datum : :31 (Den 1.) Subj.+ Obj. viz příjmová zpráva, TK 113/93torr, Puls 101, SatO2 75% Svalová kachexie, malnutrice, hmotnost pod 40 kg NO: 51-letá pacientka s duplicitním nádorem a mnohočetnou generalizací, od 11/2016 ukončena onkologická léčba, přivezena RZS ve zhoršeném stavu (somnolence-sopor), kachektická, bez předchozího aviza. Po asi 15min telefonuje manžel pacientky, že zřejmě snědla 20 tablet Lunaldinu, neví kdy, našel prázdné plato. Pacientky se na toto ptám, potvrzuje, že tablety snědla, dále snědla i léky na spaní, bližší údaje se mi nedaří zjistit. Bylo to v sebevražedném úmyslu. Tablety snad požila okolo 10h. FA: nyní nelze, dle včerejší návštěvy v Amb. léčby bolesti: Rivotril, Algifen, Mirtazapin, dle manžela Lunaldin Na krku ventrálně v dolní třetině rozsáhlá nekrotická tumorosní rezistence vel. cca 6x6cm, povrch erodovaný, hnisající, krvácí, foetor.

17 Biologická dostupnost po p.o. Morfin (50)% Hydromorfon 50 (65)% Oxykodon 60 87% Buprenorfin 15% Fentanyl zanedbatelná

18 Biotransformace Enzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP3A4 UGT

19 3A4: fentanyl, buprenorfin Fentanyl substrát 3A4, extenzivní metabolismus, pouze 10 % se vylučuje v nezměněné formě Li na 3A4 bude klinicky významná na cestě podání nezáleží i transdermální i i.v. Buprenorfin substrát 3A4, minoritní cesta biotransformace, 70% - glukuronidace samotného buprenorfinu Li na 3A4 nebude klinicky tak vždy významná

20 Možné lékové interakce: fentanyl, buprenorfin Indukce 3A4 dexametazon, rifampicin, karbamazepin Inhibice 3A4 klaritromycin, ketokonazol, flukonazol, verapamil, amiodaron Substráty 3A4 domperidon, quetiapin, risperidon, haloperidol, trazodon, zolpidem, midazolam, většina BZD, buspiron, donepezil

21 Oxykodon: 3A4 3A4 50% N-demetylace: analgeticky neúčinný noroxykodon významná eliminační cesta, klinicky významné Li o rifampicin o vorikonazol 2D % O-demetylace: analgeticky účinný oxymorfon

22 Oxykodon + rifampicin Rifampicin snižoval AUC: po i.v o 53 % po p.o. o 86 % Biologická dostupnost klesla z 69% na 21%

23 Co to znamená? Jaký to má klinický dopad?

24 LI by měly být zohledněny při výpočtu ekvianalg dávky opioidu Rifampicin, ale také dexametazon a karbamazepin, jako významný induktor enzymu 3A4 snižuje plazmatické hladiny a účinek fentanylu a oxykodonu. Při výpočtu ekvianalgetické dávky morfinu je třeba lékovou interakci zohlednit.

25 Tramadol: 3A4 2D6 3A4 tramadol je i substrátem 3A4 Kazuistika pacientky s chronickou medikací Warfarin + tramadol 200 mg ráno stabilní INR Po navýšení tramadolu o 200 mg večer, došlo po 5 dnech nárůst INR 11

26 UGT2B7 Genetický polymorfismus, dobře popsaný u UGT1A1 (Gilbertův sy) Genetický polymorfismus UGT může být za extrémní nesnášenlivostí některých pacientů k opioidům

27 UGT2B7: morfin, hydromorfon, buprenorfin UGT2B7 biodegradační proces druhé fáze biotransformace

28 Rotace Ideál??? Morfin, hydromorfon UGT2B7 Fentanyl, oxykodon P450

29 Rotace Ideál??? Morfin, hydromorfon UGT2B7 Fentanyl, oxykodon P450

30 Jak upravit dávku při rotaci opioidu?

31 Co zvažuji při rotaci opioidů? Kde mám tabulku s ekvianalgetickými hodnotami opioidů Jsou v lékové anamnéze léčiva, která mohou ovlivnit hladiny zvažuji lékové interakce (Kde mám svého klinického farmaceuta) Proč jdu rotaci provádět Pacient reaguje extrémně špatně na podávaný opioid počáteční nasazování, titrace Výrazný projev NÚ např. zácpa Potřeba změnit lékovou formu Hyperalgezie

32 Na co má upozornit následující tabulka?

33 Morfin s.c. (i.m.) mg Morfin p.o. mg Morfin i.v. mg 7, TTS fentanyl v mg/24 hod 0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 3 6 TTS fentanyl µg/hod Oxykodon p.o. mg Buprenorfin i.m. mg 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,4 Buprenorfin s.l. mg v mg/24 hod 0,4 0,8 1,2 1,6 2 2,4 3,2 TDS buprenorfin v mg/24 hod 0,84 1,26 1,68 2,1 2,52 3,36 TDS Buprenorfin µg/hod 35 52, , Hydromorfon p.o. mg

34 Morfin s.c. (i.m.) mg Morfin p.o. mg Morfin i.v. mg 7, TTS fentanyl v mg/24 hod 0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 3 6 TTS fentanyl µg/hod Oxykodon p.o. mg Buprenorfin i.m. mg 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,4 Buprenorfin s.l. mg v mg/24 hod 0,4 0,8 1,2 1,6 2 2,4 3,2 TDS buprenorfin v mg/24 hod 0,84 1,26 1,68 2,1 2,52 3,36 TDS Buprenorfin µg/hod 35 52, , Hydromorfon p.o. mg

35 Buprenorfin Schopnost buprenorfinu obsadit mozkové mí receptory za použití PET (positron emission tomography) Značení - selektivní radioligand /C11/ carfentanil Měřena dostupnost mí ORs

36 Buprenorfin sublinquální (SL) 2 mg/d 27 47% receptorů 4 mg/d 54 94% receptorů 16 mg/d 80 92% receptorů 32 mg/d 89 98% receptorů Morfin s.c. (i.m.) mg Buprenorfin s.l. mg v mg/24 hod 1,6 3,2 TDS buprenorfin v mg/24 hod 1,68 3,36 (Greenwald et al 2003) TDS Buprenorfin µg/hod

37 Buprenorfin Stropového efektu je dosaženo: v dávkách > 16 mg/d Se stropovým efektem se nemusí počítat do dávek 4 mg/d

38 Buprenorfin Sublinquální 16 mg Dostupnost mí receptorů pro hydromorfon po 4 hod 30% po 28 hod 54% po 52 hod 67% po 76 hod 82%

39 Rotace buprenorfin Je třeba myslet na to, že obsazenost µ-receptorů buprenorfinem může bránit rozvinutí účinku silného agonisty, a to i poměrně dlouho po vysazení buprenorfinu. Při rotaci z TDS buprenorfinu na morfin je po dobu 3 dnů lépe podat do kontinuální infuze pouze morfin v nižší nebo ekvianalgetické dávce k buprenorfinu.

40 Buprenorfin Může vytlačit čisté agonisty z receptorů Může oslabit účinek Mo ve vysokodávkovém režimu V nízkodávkovém rescue medikace je možná kombinace s Mo

41 Kombinace opioidů Při současném stavu znalostí NE nepřehlednost situace rozdílná afinita k receptorům stupeň obsazenosti receptorů Mluvíme o trvalém současném podávání

42 Kombinace opioidů Ovšem ano Rescue medikace nepřítomnost lékových forem na trhu Rescue medikace/buprenorfin + tramadol, buprenorfin + morfin, spíše v nízkodávkových režimech Asymetrická bolest během dne/ttd fentanyl + Vendal ret ráno nebo n.n. Řešení nežádoucího účinku oxykodon/naloxon Snaha zpomalit dávkování silného opioidu

43 základní medikace rescue medikace preparáty vhodné jako rescue medikace morfin fentanyl tapentadol hydromorfon oxykodon buprenorfin morfin tramadol fentanyl tapentadol fentanyl tramadol morfin tapentadol tapentadol tramadol morfin fentanyl tramadol morfin fentanyl tapentadol Sevredol tbl; Morphin inj; Morfin roztok k perorálnímu užití - magistraliter připrava Tramal cps, inj, gtt Lunaldin sublingvální tbl; Effentora tbl buc; Breakyl bukální film; Instanyl nasal spr Palexia potahované tbl Lunaldin sublingvální tbl; Effentora tbl buc; Breakyl bukální film; Instanyl nasal spr Tramal cps, inj, gtt Sevredol tbl; Morphin inj; Morfin roztok k perorálnímu užití - magistraliter připrava Palexia potahované tbl Palexia tbl Tramal cps, inj, gtt Sevredol tbl; Morphin inj; Morfin roztok k perorálnímu užití - magistraliter připrava Lunaldin sublingvální tbl; Effentora tbl buc; Breakyl bukální film; Instanyl nasal spr Tramal cps, inj, gtt Sevredol tbl; Morphin inj; Morfin roztok k perorálnímu užití - magistraliter připrava Lunaldin sublingvální tbl; Effentora tbl buc; Breakyl bukální film; Instanyl nasal spr Palexia potahované tbl

44 Co kombinace morfin s oxykodonem?

45 Kombinace morfin, oxykodon Kombinace morfin + oxykodon je studována u akutní pooperační bolesti pouze s malými dávkami účinných látek při použití ekvianalgetických dávek je v kombinaci výskyt NÚ, než při monoterapii V terapii chronické nádorové bolesti jsou ale podávány vyšší dávky těchto opioidů a jsou podávány déle Jednoznačný přínos kombinací dvou opioidů v terapii chronické nádorové bolesti nebyl stále prokázán (Mercandante 2014)

46 Je oxykodon v něčem lepší než ostatní opioidy? Kdy ho zvolím?

47 Fentanyl, morfin, oxykodon Fentanyl, morfin a oxykodon mají v některých modelech bolesti na zvířatech odlišné výsledky v účinnosti, ale zároveň profil analgetické účinnost oxykodonu nepřevyšuje efekt morfinu a fentanylu (Minami 2009) Přestože studie na zvířatech naznačují rozdíly ve farmakodynamice oxykodonu, nebyly tyto rozdíly v klinických studiích prokázány.

48 Kdy byste preferovali fentanyl?

49 Fentanyl Je čistý agonista µ-opioidních receptorů, díky velkému first pass efektu ho nelze podávat perorálně Metabolizuje se enzymem 3A4 a pouze 10 % látky je eliminováno v nezměněné formě Fentanyl je velmi lipofilní opioid, což ho ve spojení s vhodnou lékovou formou jako jsou transmukózní bukální systémy nebo nazální spray přibližuje k ideální záchranné terapii průlomové bolesti

50 Co renální onemocnění a opioidy?

51 Renální onemocnění U renální insuficience jsou bezpečné opioidy, které se vylučují biliárně nebo renálně ve formě neúčinných metabolitů, proto tramadol, buprenorfin, hydromorfon, fentanyl, oxykodon a tapentadol jsou u pacientů se sníženou renální funkcí relativně bezpečné. Obavy z morfinu při renální insuficienci jsou často zbytečné, je třeba zhodnotit, o jakou renální insuficienci se jedná a sledovat pacienta.

52 Renální onemocnění, dialyzovatelnost % vazba na bílkoviny % vylučované v nezměněné formě ledvinami Buprenorfin 96 zanedbatelně Fentanyl < 7 Hydromorfon < 10 6 Morfin Tapentadol 20 3

53 Renální onemocnění % vazba na bílkoviny % vylučované v nezměněné formě ledvinami Morfin Potential accumulation of morphine-6-glucuronide (a renally excreted active metabolite, more potent than morphine (5 % dávky) and morphine-3-glucuronide. Half-life of morphine-6-glucuronide is increased from 3 5 hours in normal renal function to about 50 hours in ERF.

54 Co heptální onemocnění a opioidy?

55 Hepatální onemocnění U hepatálních onemocnění je situace složitější, protože neexistuje jednoznačný parametr pro hodnocení hepatálních funkcí. Hemodynamika Cirhóza hypoalbuminémie Vd ascites větší propustnost BBB Cholestáza

56 Hepatální onemocnění Při ještě relativně dobré biodegradační funkci jater, bývá u cirhózy již často snížen průtok krve játry. To vede jednak k prodloužení biologického poločasu, proto je lépe se u pacientů s těžkým jaterním onemocněním vyhnout lékovým formám s řízeným uvolňováním, a dále ke zvýšení biologické dostupnosti, klinicky se to projeví u látek s malou biologickou dostupností jako je morfin a hydromorfon.

57 Hepatální onemocnění K závažným změnách ve farmakokinetice dochází při portální hypertenzi spojené s přítomností portokaválních anastomóz (např. při jaterní cirhóze, metastatickém postižení jater nebo trombóze porty). V této situaci dochází k průniku léčiv do systémové cirkulace bez obvyklé biodegradace cestou first pass efektu. Výrazně tak narůstá biologická dostupnost léčiva (např. morfinu, hydromorofonu, naloxonu) a standardní dávkování může vést k projevům relativního předávkování. U pacientů s těžkou cirhózou jater, může být oxykodon vhodnou volbou, protože má vyšší a méně variabilní biologickou dostupnost než morfin.

58 Hepatální onemocnění Cholestáza ovlivňuje eliminaci léčiv, která se vylučují biliárně, z opioidů je to buprenorfin. Při cholestáze bývají také stimulovány endogenní opioidy, které mohou zvýraznit sedativní účinky podávaných opioidů.

59 Hepatální onemocnění U pacientů s cirhózou bývá zvýšená plazmatická hladina serotoninu a jeho prekurzorů, z tohoto důvodu je třeba opatrnosti při podávání léčiv, které blokují zpětné vychytávání serotoninu jako např. tramadol.

60 Hepatální onemocnění Fentanyl je silně vázán na plazmatické bílkoviny, což může vyžadovat úpravu dávkování u pacientů s hypoalbuminémií.

61 Hepatální onemocnění Všechny opioidy mohou u pacientů se závažným onemocněním jater urychlit rozvoj nebo zhoršovat stávající jaterní encefalopatii, což vyžaduje opatrnost a pečlivé sledování těchto pacientů.

62 Hepatální onemocnění Pro pacienty s onemocněním jater by měly být voleny nižší dávky a/nebo delší intervaly, aby se zabránilo riziku kumulace a zvýšení nežádoucích účinků Vyhnout se lékovým formám s řízeným uvolňováním Vyhnout se látkám s malou biologickou dostupností jako je morfin a hydromorfon Vyhnout se buprenorfinu u cholestáz

63 Co geriatričtí pacienti?

64 Geriatričtí pacienti Zvyšující se věk je spojen s nárůstem tělesného tuku, redukcí svalové hmoty a redukcí obsahu tělesné vody - úbytek se týká zejména intracelulární tekutiny, méně je ovlivněno množství plazmy a krevní objem. Pro hydrofilní látky je distribuční objem u seniorů menší, počáteční peak jejich plazmatických hladin je vyšší. (?) Zvyšuje se distribuční objem pro lipofilní látky, nástup účinku je zpožděn, prodlužuje se eliminace, bez vlivu na plazmatické koncentrace.

65 Geriatričtí pacienti Ledviny prodělávají věkem podmíněné strukturální a funkční změny, které postihují glomeruly, tubuly i intersticiální prostor. Snížením glomerulární filtrace se prodlužuje eliminační poločas léčiv, která jsou převážně vylučována renálně, dochází k jejich kumulaci v organismu a zvyšuje se riziko projevů jejich toxicity. Dochází k postupné redukci jaterní tkáně a redukci krevního průtoku játry, výsledkem je % snížení eliminace léčiv, která jsou v játrech metabolizována.

66 Neopioidy problematické oblasti

67 Paracetamol Analgetikum bez antiflogistické aktivity, maximální denní dávka 4 g Při dlouhodobějším pravidelném podávání je doporučena nižší denní dávka 2,5 g Farmakokinetické parametry paracetamolu jsou změněny u pacientů se závažným onemocněním jater, ale při krátkodobém užívání snížených dávek do 2 g denně se zdá být bezpečný i u pacientů s nealkoholickým jaterním onemocněním

68 Nesteroidní antiflogistika Podávání NSAID vyžaduje velkou pozornost u pacientů s renální insuficiencí, zvláště pokud je v medikaci současně ACE inhibitor, sartan, diuretikum, nebo pokud je pacient dehydratován.

69 Účinné látky, inhibice COX T 1/2 hod Léková forma Eliminace Doporučená DD Celekoxib selektivní COX p.o. < 3 % nezměněno ledvinami; substrát 2C mg Diklofenak neselektivní 1 2 p.o., i.v., i.m. < 1 % nezměněno ledvinami; substrát 2C mg Etorikoxib selektivní COX-2 22 p.o. < 1 % nezměněno ledvinami; substrát 3A4 Podle indikace: mg Ibuprofen neselektivní 2 4 p.o. < 1 % nezměněno ledvinami; substrát 2C9 Maximální: 2400 mg Indometacin neselektivní 2 p.r % nezměněno ledvinami; substrát 2C mg; Maximální : 200 mg Ketoprofen neselektivní 2 4 p.o., p.r., i.v., i.m. < 1 % nezměněno ledvinami mg Meloxikam preferenční COX-2 20 p.o. < 3 % nezměněno ledvinami; 3A4, 2C9 7,5 15 mg Naproxen neselektivní p.o. < 1 % nezměněno ledvinami; substrát 2C9 Nimesulid preferenční COX-2 1,5 5 p.o. Parekoxib selektivní COX-2 8 i.v., i.m. < 3 1 % nezměněno ledvinami; hydroxynimesulid aktivní metabolit; substrát 2C9; < 5 % valdekoxibu ledvinami; valdekoxib aktivní metabolit; 3A4, 2C9 825 mg; Maximální : 1650 mg 200 mg mg; Maximální : 80 mg Piroxikam neselektivní 50 p.o., i.m. < 5 % nezměněno ledvinami; substrát 2C9 20 mg

70 Nesteroidní antiflogistika Vzhledem k tomu, že renální eliminace nezměněného léčiva u NSAID je zanedbatelná a že jsou vysoce vázány na plazmatické bílkoviny, je lze v indikovaných případech použít i u dialyzovaných pacientů, pokud potřebujeme ovlivnit zánětlivou složku bolesti.

71 Nesteroidní antiflogistika Řada zástupců této skupiny je metabolizována enzymem 2C9, proto jsou možné klinicky významné lékové interakce například s fenytoinem, flukonazolem, vorikonazolem atd., celekoxib je inhibitorem enzymu 2D6.

72 Kombinace by měly být racionální?

73 Case/jak to dělají jinde duloxetine 60mg daily morphine sulfate extended release 90mg daily prednisone 10mg daily as needed medications: morphine 10mg hourly, oxycodone/ acetaminophen 5/325mg every 4 hours, diazepam 5mg every 6 hours, trazodone 50mg at night, naproxen 220mg daily, tizanidine up to 4mg every 8 hours Antidepresiva, anxiolytika, koanalgetika Ekvianalgeticky 130 s.c. morfinu duloxetin trazodon diazepam

74 Duloxetin Inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu

75 Antidepresiva: neuropatická bolest duloxetin nortriptylin amitriptylin venlafaxin imipramin dosulepin Blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu

76 Trazodon Inhibice zpětného vychytávání serotoninu, blokáda 5-HT2 receptorů Anxiolytický účinek Ovlivňuje pozitivně strukturu spánku GABA? Anticholinergní efekt (při předávkování) retence moči

77 Case/jak to dělají jinde Antidepresiva, anxiolytika, koanalgetika duloxetin trazodon diazepam

78 Nenápadné duplicity, farmakodynamické lékové interakce.

79 Case/nenápadné duplicity Gingio Guajacuran Gabanox 100 Mirtazapin 45 Lenuxin 10 (escitalopram) Nantarid 100 (quetiapin) Xanax 0, ½ ½ Tramadol 100mg

80 Case/nenápadné duplicity Gingio Guajacuran Gabanox 100 Mirtazapin 45 Lenuxin 10 (escitalopram) Nantarid 100 (quetiapin) Xanax 0, ½ ½ Tramadol 100mg

81 Mirtazapin /quetiapin D2 5HT1 5HT2 alfa1 alfa2 H1 M SRI NRI mirtazapin quetiapin a a aa aa n aa n n a

82 Nenápadné duplicity, farmakodynamické lékové interakce.

83 Case/serotoninový syndrom Fentanyl 50ug/24h Neurontin 600 Olwexya 150 Amitriptylin Neurol 1mg Sumatriptan Ibalgin 400 Buscopan při kolice Stilnox Nolpaza 40 Micardis plus Betaloc ZOK 25 Ganaton Perinalon 4 při vzestupu tlaku Letrox 75 Xyzal 5 Novalgin

84 Case/serotoninový syndrom Fentanyl 50ug/24h Neurontin 600 Olwexya 150 Amitriptylin Neurol 1mg Sumatriptan Ibalgin 400 Buscopan při kolice Stilnox Nolpaza 40 Micardis plus Betaloc ZOK 25 Ganaton Perinalon 4 při vzestupu tlaku Letrox 75 Xyzal 5 Novalgin

85 Case/serotoninový syndrom inhibice zpětného vychytávání serotoninu Fluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram, fluvoxamin; venlafaxin, duloxetin; amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, imipramin; trazodon; fentanyl, dextromethorfan; kokain; třezalka tečkovaná; tramadol; metadon; MDMA (extáze). inhibice metabolismu serotoninu Linezolid; selegilin. zvýšené uvolňování serotoninu Amfetaminy; L-dopa; MDMA (extáze); etanol; kokain; litium. agonismus na serotoninových receptorech Buspiron; triptany; valproová kyselina, karbamazepin; fentanyl; LSD.

86 serotoninový syndrom inhibice zpětného vychytávání serotoninu Fluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram, fluvoxamin; venlafaxin, duloxetin; amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, imipramin; trazodon; fentanyl, dextromethorfan; kokain; třezalka tečkovaná; tramadol; metadon; MDMA (extáze). inhibice metabolismu serotoninu Linezolid; selegilin. zvýšené uvolňování serotoninu Amfetaminy; L-dopa; MDMA (extáze); etanol; kokain; litium. agonismus na serotoninových receptorech Buspiron; triptany; valproová kyselina, karbamazepin; fentanyl; LSD. fentanyl

87 Racionální farmakoterapie anxiolytik, antidepresiv, antipsychotik a antiemetik

88 Co nás nečeká k danému tématu? Terapie anxiety Terapie deprese Terapie psychóz a dalších psychiatrických onemocnění přestože anxieta a deprese doprovází onkologického pacienta

89 Co nás čeká k danému tématu? Vybrané indikace (chemoterapií indukovaná) neuropatická bolest delirium nauzea; emeze ovlivnění chuti k jídlu Lékové interakce

90 (CI) peripheral neuropathies

91 Chemotherapy-induced peripheral neuropathies V současné době nelze na základě nedostatku kvalitních důkazů vytvořit doporučené postupy pro podáváni tricyklických antidepresiv, gabapentinu a pregabalinu u CIPN. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. VOLUME 32 NUMBER 18 JUNE

92 Chemotherapy-induced peripheral neuropathies Vzhledem k prokázané účinnosti těchto léků u jiných neuropatických bolestivých stavů, je lze u pacientů trpících CIPN použít Tricyclická antidepresiva nortriptylin imipramin dosulepin amitriptylin Gabapentin a pregabalin pregabalin gabapentin Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. VOLUME 32 NUMBER 18 JUNE

93 chemotherapy-induced peripheral neuropathies Vzhledem k prokázané účinnosti těchto léků u jiných neuropatických bolestivých stavů, je lze u pacientů trpících CIPN použít u pacientů, kterým vadí útlum Tricyclická antidepresiva nortriptylin imipramin dosulepin amitriptylin Gabapentin a pregabalin pregabalin gabapentin Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. VOLUME 32 NUMBER 18 JUNE

94 chemotherapy-induced peripheral neuropathies Vzhledem k prokázané účinnosti těchto léků u jiných neuropatických bolestivých stavů, je lze u pacientů trpících CIPN použít u pacientů, kterým vadí útlum Tricyclická antidepresiva nortriptylin imipramin dosulepin amitriptylin Gabapentin a pregabalin jednodušší dávkování pregabalin gabapentin Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. VOLUME 32 NUMBER 18 JUNE

95 Chemotherapy-induced peripheral neuropathies Dostupné údaje podporují doporučení pro léčbu duloxetinem u pacientů s CIPN. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. VOLUME 32 NUMBER 18 JUNE

96 Antidepresiva: neuropatická bolest duloxetin nortriptylin amitriptylin venlafaxin imipramin dosulepin Blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu

97 Chemotherapy-induced peripheral neuropathies Důležité je průběžné přehodnocování efektu této terapie. Medikace by neměla zůstávat v lékových režimech, pokud neúčinkuje. Medikace by se v této indikaci neměla kumulovat. Medikace by měla zůstávat v lékových režimech jen po nezbytně dlouhou dobu.

98 Chemotherapy-induced peripheral neuropathies Důležité je průběžné přehodnocování efektu této terapie. Medikace by neměla zůstávat v lékových režimech, pokud neúčinkuje. Medikace by se v této indikaci neměla kumulovat. Medikace by měla zůstávat v lékových režimech jen po nezbytně dlouhou dobu. Lyrica 75mg Prothiaden 25mg Neurol 0,25mg Mirzaten 15mg

99 Delirium

100 Delirium Rizikové faktory o vysazení alkoholu o vysazení BZD, opioidů o náhlá změna dávkování o renální insuficience o dehydratace o demence o sepse, septický šok o dysbalance vnitřního prostředí o bolest Multifaktoriální scénář Režimová opatření Nejpravděpodobnější spouštěč

101 Liší se antipsychotika v účinku u delirií?

102 Antipsychotika používaná u delirií melperon haloperidol levomepromazin tiaprid risperidon quetiapin olanzapin

103 Antipsychotika používaná u delirií Haloperidol, risperidone, olanzapine, and quetiapine were equally efficacious and safe in the treatment of delirium. Yoon et al. BMC Psychiatry 2013, 13:240

104 Antipsychotika používaná u delirií haloperidol olanzapin risperidon quetiapin 0,5 2 mg každé 2 12 hod 2,5 5 mg každých hod 0,25 1 mg každých hod 12,5 100 mg každých hod p.o. i.v. i.m. s.c. p.o. i.m. p.o. p.o. EP; prodloužení QTc sedace EP při dávkování > 6 mg/den; ortostatická hypotenze sedace; ortostatická hypotenze zlatý standard terapie deliria; u agitovaných pacientů lze kombinovat s BZD horší odpověď na terapii olanzapinem vyšší věk, delirium nasedající na demenci může být výhodný u pacientů s poruchami spánkového cyklu

105 Antipsychotika používaná u delirií haloperidol olanzapin risperidon quetiapin 0,5 2 mg každé 2 12 hod 2,5 5 mg každých hod 0,25 1 mg každých hod 12,5 100 mg každých hod p.o. i.v. i.m. s.c. p.o. i.m. p.o. p.o. EP; prodloužení QTc sedace EP při dávkování > 6 mg/den; ortostatická hypotenze sedace; ortostatická hypotenze zlatý standard terapie deliria; u agitovaných pacientů lze kombinovat s BZD horší odpověď na terapii olanzapinem vyšší věk, delirium nasedající na demenci může být výhodný u pacientů s poruchami spánkového cyklu

106 Haloperidol / monitoring QTc prodloužení ECG: Baseline, and with every dose increase (consider daily monitoring if on high doses [eg, haloperidol > 5-10 mg daily], patients with underlying unstable cardiac disease, patients with electrolyte disturbances, patients on other QT prolonging medications, medically frail, older patients; patients with unstable cardiac diseases or those on intravenous antipsychotics may require continuous monitoring in consultation with cardiology) Dávkování závisí na závažnosti deliria: 2 10 mg i.v. každých 6 hod 2 5 mg i.v. každých 30 min do maximální dávky 0,5mg/kg/24 hod 0,5 2mg každé 2 hod (.12 hod).i.v., p.o. 2 5mg i.v. každých 8 hodin 1 2 mg každé 4 hodiny, 0,5 1 mg každé 4 hodiny p.o.

107 Delirium antipsychotika haloperidol olanzapin risperidon quetiapin 0,5 2 mg každé 2 12 hod 2,5 5 mg každých hod 0,25 1 mg každých hod 12,5 100 mg každých hod p.o. i.v. i.m. s.c. p.o. i.m. p.o. p.o. EP; prodloužení QTc sedace EP při dávkování > 6 mg/den; ortostatická hypotenze sedace; ortostatická hypotenze zlatý standard terapie deliria; u agitovaných pacientů lze kombinovat s BZD horší odpověď na terapii olanzapinem vyšší věk, delirium nasedající na demenci může být výhodný u pacientů s poruchami spánkového cyklu

108 delirium antipsychotika haloperidol olanzapin risperidon Quetiapin 0,5 2 mg každé 2 12 hod 2,5 5 mg každých hod 0,25 1 mg každých hod 12,5 100 mg každých hod p.o. i.v. i.m. s.c. p.o. i.m. p.o. p.o. EP; prodloužení QTc sedace EP při dávkování > 6 mg/den; ortostatická hypotenze sedace; ortostatická hypotenze zlatý standard terapie deliria; u agitovaných pacientů lze kombinovat s BZD horší odpověď na terapii olanzapinem vyšší věk, delirium nasedající na demenci může být výhodný u pacientů s poruchami spánkového cyklu

109 Delirium: vysazení alkoholu I. CNS excitace: po 6 12 hod, od doby kdy hladina akoholu klesne k nule neuroadaptace a downregulace GABA a upregulace NMDA receptorů zvýšená senzitivita k glutamátu BZD např mg diazepamu každých 6 hod, midazolam 5 20 mg/hod propofol v případě nedostatečného efektu BZD (5mg/kg/hod) II. adrenergní hyperaktivita: 6 48 hod, od doby kdy hladina akoholu klesne k nule zvýšená hladina noradrenalinu a adrenalinu v CNS a periferii, tachykardie, hypertenze, třes, pocení clonidin, betablokátory, dexmedetomidin III. dopaminergní aktivita, NMDA hypersenzitivita: 5 14 dní haloperidol 2 5mg i.v. každých 30min do max dávky 0,5mg/kg/24hod melperon mg/den

110 Delirium sepse, demence cholinergní deficit Deficit v cholinergních funkcích a alterace neurotransmisí Anticholinergní medikace může indukovat delirium Chronická cholinergní hypoaktivita v bazálním předním mozku je hlavním faktorem akutní mozkové dysfunkce v podmínkám systémového zánětu Nerovnováha mezi dopaminergním a cholinergním systémem je hlavním mechanismem vzniku delirií u kriticky nemocných pacientů Impaired cerebral perfusion, blood brain-barrier dysfunction. Prolonged inflammation, severe hypoxemia, and persistent hyperglycemia also may contribute to aggravate sepsis-induced brain dysfunction or injury.

111 Delirium náhlá změna dávkování, renální insuficience PŘED Apo-ome Zoloft 50mg Baclofen 25mg Sirdalud 2mg Lyrica 75mg Clexane inj s.c. 0,6 ml

112 Case 38-letý nemocný s dlouhou anamnézou bolestí v kříži před 3 lety zhoršení obtíží, před 2 roky porucha čití parestesie PHK, 9/10 porucha chůze 11/2010 neurologické, CT a MRI vyšetření s nálezem intramedulárního tumoru v oblasti Th5-6 a další změny kraniálně a kaudálně v rozsahu C2-Th operační výkon histologicky - anaplastický astrocytární tumor gr III

113 Case pooperačně těžká paréza DK neurogenní dysfunkce dolních moč. cest a střeva pacient indikován k pooperační radioterapii na lůžko tumoru po ukončení onkologické terapie v plánu rehabilitace kontroly na spin. jednotce

114 Case urea 4,74 15,13 19,33 19,93 12,02 5,03 6,03 7,44 5,83 kreatinin CRP 418,4 407,4 156

115 Delirium náhlá změna dávkování, renální insuficience PŘED Apo-ome Zoloft 50mg Baclofen 25mg Sirdalud 2mg Lyrica 75mg Clexane inj s.c. 0,6 ml baklofen 85 % dávky vylučováno nezměněno ledvinami, hlavně pasivní glomerulární filtrací kumulace baklofenu, která je spojována s projevy excitovaného, manického atd chování

116 delirium náhlá změna dávkování, renální insuficience PŘED Apo-ome Zoloft 50mg Baclofen 25mg Sirdalud 2mg Lyrica 75mg PO Apo-ome Zoloft 50mg Baclofen 25mg Sirdalud 2mg Lyrica 75mg Clexane inj s.c. 0,6 ml Clexane inj s.c. 0,6 ml špatně Risperidon Tisercin 2-2-2mg 25-50mg na noc

117 delirium náhlá změna dávkování, renální insuficience PŘED Apo-ome Zoloft 50mg Baclofen 25mg Sirdalud 2mg Lyrica 75mg PO Apo-ome Zoloft 50mg Baclofen 25mg Sirdalud 2mg Lyrica 75mg Clexane inj s.c. 0,6 ml Clexane inj s.c. 0,6 ml dobře

118 Antipsychotika používaná u delirií Psychofarmaka bez anticholinergních účinků haloperidol, risperidon, quetiapin budou výhodnější u delirií nasedající na demenci Psychofarmaka s anticholinergní účinky levomepromazin, olanzapin, ale také benzodiazepiny mohou mít horší výsledky v terapii delirií nasedající na demenci u geriatrických pacientů V terapii delirií, která jsou důsledkem odnětí alkoholu nebo vysazení BZD, jsou naopak benzodiazepiny lékem první volby

119 Místo tiapridu melperon haloperidol levomepromazin tiaprid risperidon quetiapin olanzapin Tiaprid působí antagonisticky na dopaminových receptorech o v nízkých dávkách je jeho působení spíše anxiolytické, podobně jako u sulpiridu a amisulpridu, což je důsledkem ovlivnění presynaptických D2 autoreceptorů o ve vyšším dávkování se používá pro léčbu poruch chování a delírií

120 Delirium Není dořešena otázka prevence delirantních stavů malými dávkami antipsychotik Není dostatečně hodnocena a řešena hypoaktivní forma deliria

121 Nauzea, emeze

122 Nauzea, emeze příčiny biochemické změny, léky intrakraniálního tlaku chemorecepční spouštěcí zóna dopamin, serotonin CNS CNS GABA anxieta vestibulární aparát histamin, acetylcholin centrum pro zvracení histamin, acetylcholin, serotonin zvracení pohyb gastrointestinální trakt dopamin, serotonin stáza, zácpa, obstrukce

123 Léčiva, která mohou způsobit nauzeu a zvracení. opioidy: 5 7 dní po nasazení, nebo zvýšení jejich dávky antidepresiva: hlavně SSRI na začátku terapie antiparkinsonika inhibitory acetylcholinesterázy hlavně na začátku terapie antibiotika metformin, statiny: někdy zůstávají v medikacích pacientů v paliativní péči substituce: kalium, železo nesteroidní antiflogistika ambroxol

124 Nauzea, emeze Studie u 42 pacientů s nádorovým onemocněním léčených perorálním nebo podkožním haloperidolem pro nevolnost nesouvisející s chemoterapií prokázala velké procento (74 %) pozitivní odpovědi na terapii. Typické výchozí dávky v terapii nevolnosti jsou 0,5 mg každé 4 6 hodin intravenózně nebo subkutánně, haloperidol lze také podávat jako kontinuální infuzi 5 20 mg během 24 hodin, s respektováním off-label postupu. Při nedostatečném efektu haloperidolu lze využít antipsychotika, která ovlivňují více receptorů jako je například levomepromazin, chlorprotixen nebo olanzapin. Hardy JR, O'Shea A, et al. The efficacy of haloperidol in the management of nausea and vomiting in patients with cancer. J Pain Symptom Manage. 2010;40(1): Prommer E. Role of haloperidol in palliative medicine: an update. Am J Hosp Palliat Care. 2012;29(4):

125 Nauzea, emeze Olanzapin byl účinný v profylaxi akutní i opožděné nauzey a emeze indukované chemoterapií (CINV), nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v porovnání s aprepitantem, i když nauzea byla významně lépe kontrolována olanzapinem. Americká společnost klinické onkologie (ASCO) doporučuje olanzapin jako doplňkové léčivo pro pacienty, u kterých se objevuje nevolnost a zvracení navzdory optimální antiemetické profylaxi. Toto doporučení je podporováno studií, kde olanzapin vykazoval vyšší účinnost ve srovnání s metoklopramidem pro léčbu průlomové CINV. Navari RM, Gray SE, et al. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol. 2011;9(5): Navari RM, Nagy CK, et al. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Cate Cancer. 2013;21(6):

126 Nauzea, emeze antipsychotika haloperidol chlorprothixen levomepromazin olanzapin

127 Nauzea, emeze benzodiazepiny Za příznivým efektem benzodiazepinů v profylaxi nauzey a emeze stojí hlavně snížení anxiety. vysoce emetogenní chemoterapie (HEC) SETRON + DEXAMETAZON + APREPITANT +/- benzodiazepin +/- inhibitor protonové pumpy středně emetogenní chemoterapie (MEC) SETRON + DEXAMETAZON +/- aprepitant +/- benzodiazepin +/- inhibitor protonové pumpy

128 Farmakoterapie nauzey a emeze paliativní péče v onkologii. příčina CNS ano obstrukce GIT ne obstrukce GIT ano 1. dexametazon metoklopramid haloperidol 2. haloperidol dexametazon 3. olanzapin oktreotid 4. setrony olanzapin 5. chlorprothixen, levomepromazin

129 Ovlivnění chuti k jídlu

130 Ovlivnění chuti k jídlu antipsychotika Antipsychotika obesita metabolické poruchy insulinová rezistence, diabetes, dyslipidemie, ukládání tuku v játrech Olanzapin, risperidon mohou příjem potravy a indukovat obezitu Centrální mechanismus: interakce se serotonergními 5-HT2C receptory a/nebo přerušení některých signálních mechanismů v hypotalamu leptin Periferní mechanismus: lipogenese v adipocytech experimentální studie ukazují, že klozapin a olanzapin přímo de novo lipogenesi v hepatocytech, SREBP aktivace

131 Ovlivnění chuti k jídlu serotonergní 5-HT2C receptory D2 5HT1 5HT2 alfa1 alfa2 H1 M levomepromazin chlorprothixen aa a aa aa aa aa aa a aa aa aa a haloperidol aaa n a(a) 5-HT2C a n n risperidon aaa aaa 5-HT2A 5-HT2C a(a) a(a) a n olanzapin a(a) n aaa 5-HT2A 5-HT2C a a aa aa

132 Ovlivnění chuti k jídlu antipsychotika levomepromazin haloperidol chlorprotixen olanzapin risperidon Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím.

133 Ovlivnění chuti k jídlu antidepresiva mirtazapin amitriptylin mianserin dosulepin Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím.

134 Lékové interakce dexametazon, fenytoin a karbamazepin Po jejich přidání do medikace může dojít během dní ke snížení účinku některých léčiv, potenciál k farmakokinetickým interakcím s antidepresivy a antipsychotiky.

135 Lékové interakce dexametazon, fenytoin a karbamazepin antidepresivum cytochrom P450 vliv dexametazonu, fenytoinu a karbamazepinu na účinek antidepresiva amitriptylin substrát 3A4, 2C19 snížení účinku antidepresiva trazodon substrát 3A4 snížení účinku antidepresiva mirtazapin substrát 1A2, 3A4, 2D6 snížení účinku antidepresiva sertralin substrát 2C19, inhibitor 2D6 snížení účinku antidepresiva antipsychotikum cytochrom P450 vliv dexametazonu, fenytoinu a karbamazepinu na účinek antipsychotika levomepromazin substrát1a2, 3A4 snížení účinku antipsychotika haloperidol substrát 2D6, 3A4, inhibitor 2D6 snížení účinku antipsychotika risperidon substrát 2D6, 3A4 snížení účinku antipsychotika quetiapin substrát 3A4 snížení účinku antipsychotika

136 KONEC