Nevhodné a nebezpečné lékové kombinace. v léčbě symptomů ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP

Transkript

1 ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP Nevhodné a nebezpečné lékové kombinace v léčbě symptomů J. Gregorová Oddělení klinické farmacie, Nemocnice Na Bulovce, Praha, Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta VFU, Brno, Ústav farmakologie 2. Lékařská fakulta UK, Praha IX. celostátní konference paliativní medicíny září 2017, Brno

2 Co nás čeká? lékové kombinace zvyšují riziko výskytu a projevu lékových interakcí lékové interakce jako příčina ovlivnění biotransformace léčiv zvýšení plazmatických hladin léčiv snížení plazmatických hladin léčiv lékové kombinace jako příčina duplicitní medikace kombinace, které neškodí, ale nemají žádný pozitivní farmakologický přínos kombinace, které škodí některé duplicity jsou nenápadné

3 lékové kombinace riziko výskytu a projevu lékových interakcí podhodnocovány, bagatelizovány to jsme neviděli nekriticky přijímány jejich existence je považována za kontraindikaci

4 lékové interakce existují je otázka, jak je umíme měřit, hodnotit, jak je umíme interpretovat práce s plazmatickými hladinami léčiv

5 lékové interakce farmakologické farmakodynamické farmakokinetické na úrovni absorpce z trávicího systému na úrovni distribuce na úrovni biotransformace na úrovni exkrece renální a/nebo hepatální

6 lékové interakce na úrovni biotransformace enzymy cytochromu P450 CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 další enzymatické systémy, které se podílejí na biotransformaci léčiv

7 lékové interakce na úrovni biotransformace substrát léčivo, které je metabolizováno inhibitor léčivo, které tlumí biotransformaci induktor léčivo, které potencuje biotransformaci inhibitor, induktor může být slabý, středně silný nebo silný důležité jsou farmakokinetické vlastnosti konkrétního léčiva důležitá je genetika

8 Jaká léková interakce bude klinicky relevantní? K dispozici jsou tabulky, softwarové aplikace.

9 lékové interakce vložené do tabulek

10 lékové interakce vložené do softwarových aplikací

11 lékové interakce vložené do softwarových aplikací

12 léková interakce: dexametazon + buprenorfin buprenorfin substrát 3A4, minoritní cesta biotransformace 30 % léková interakce nebude klinicky významná, pokud je léčivo používáno v terapii bolesti

13 léková interakce: dexametazon + oxykodon

14 léková interakce: dexametazon + oxykodon oxykodon substrát 3A4, extenzivní metabolismus 50 (80) % léková interakce bude klinicky významná Rifampin decreased the area under the oxycodone concentration-time curve of intravenous and oral oxycodone by 53% and 86%, respectively (P < 0.001). Oral bioavailability of oxycodone was decreased from 69% to 21% (P < 0.001). Rifampin greatly increased the plasma metabolite-to-parent drug ratios for noroxycodone and noroxymorphone (P < 0.001). Pharmacologic effects of oral oxycodone were attenuated. Anesthesiology 2009; 110:

15 lékové interakce a softwarové aplikace

16 léková interakce: dexametazon + fentanyl fentanyl substrát 3A4, extenzivní metabolismus, pouze 10 % se vylučuje v nezměněné formě léková interakce bude klinicky významná Ritonavir silný inhibitor snížení clearance fentanylu o 67 %, zvýšení plazmatických hladin a NÚ fentanylu.

17 a Data are compiled from in vitro and in vivo evidence. b These drugs may have the most clinically significant interactions with opioids due to strength of CYP450 inhibition or induction and frequency of administration. c Weak or questionable inhibitors. Adapted from Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine. Published Accessed July 1, 2011.

18 a Data are compiled from in vitro and in vivo evidence. b These drugs may have the most clinically significant interactions with opioids due to strength of CYP450 inhibition or induction and frequency of administration. c Weak or questionable inhibitors. Adapted from Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine. Published Accessed July 1, 2011.

19 léková interakce bude klinicky významná Kdy k lékové interakci dojde? Kdy můžeme očekávat příznaky z vysazení? Kdy můžeme očekávat předávkování?

20 problematičtější je časový dopad indukce induktor je léčivo, které zvyšuje aktivitu biotransformačního procesu a urychluje tak metabolismus souběžně podávaných léčiv za indukci jsou nejčastěji zodpovědné nukleární receptory, jejichž ovlivnění vede k následné syntéze proteinů a zvýšenému množství biotransformačních enzymů nástup indukce je proto v obecné rovině na rozdíl od inhibice opožděný začátek i trvání induktivního účinku závisí na biologickém poločasu induktoru čím je kratší, tím rychleji nastupuje i odeznívá, a na jeho dávce (a tím i na dosažení kritické intracelulární koncentrace)

21 pro představu poločas rifampicinu je velmi krátký 3 5 hodin a indukce se objevuje do 24 hodin po podání první dávky poločas fenobarbitalu je dlouhý 3 5 dní a objevení indukce vyžaduje asi týden plný rozvoj indukce může trvat několik dní, u rifampicinu je udáváno 5 7 dní, u léčiv s delším poločasem je to dní, ale může to být i déle poločas dexametazonu je 36 hodin

22 Kdy indukce odezní? po vysazení induktoru bude indukce zvýšené množství biodegradačních enzymů přetrvávat doba, kdy dojde k plnému odeznění indukce, závisí kromě biologického poločasu léčiva také na poločasu biotransformačního enzymu, jehož zvýšené množství, ke kterému došlo v důsledku indukce, musí klesnout na původní hodnotu, např. poločas CYP3A4 je 1 3 dny

23 klinicky relevantní lékové interakce opioidů ovlivněním CYP3A4

24 klinicky relevantní lékové interakce opioidů ovlivněním CYP3A4

25 klinicky relevantní lékové interakce opioidů ovlivněním CYP3A4 pozor na ekvianalgetické tabulky, které jsou vztaženy k dávkám a nikoli k plazmatickým hladinám

26 lékové interakce dexametazon, fenytoin a karbamazepin po jejich přidání do medikace může dojít během dní ke snížení účinku některých léčiv mají potenciál k farmakokinetickým interakcím s antidepresivy a antipsychotiky, které mohou být klinicky významné

27 lékové interakce dexametazon, fenytoin a karbamazepin antidepresivum cytochrom P450 vliv dexametazonu, fenytoinu a karbamazepinu na účinek antidepresiva amitriptylin substrát 3A4, 2C19 snížení účinku antidepresiva trazodon substrát 3A4 snížení účinku antidepresiva mirtazapin substrát 1A2, 3A4, 2D6 snížení účinku antidepresiva sertralin substrát 2C19 snížení účinku antidepresiva antipsychotikum cytochrom P450 vliv dexametazonu, fenytoinu a karbamazepinu na účinek antipsychotika levomepromazin substrát1a2, 3A4 snížení účinku antipsychotika haloperidol substrát 2D6, 3A4 snížení účinku antipsychotika risperidon substrát 2D6, 3A4 snížení účinku antipsychotika quetiapin substrát 3A4 snížení účinku antipsychotika

28 lékové interakce fenytoin řada zástupců nesteroidních antiflogistik je metabolizována enzymem 2C9, proto jsou možné klinicky významné lékové interakce např. fenytoin snížení účinku nesteroidního antiflogistika

29 lékové kombinace duplicity

30 kombinace morfin + oxykodon u chronické bolesti kombinace morfin/oxykodon je studována u akutní pooperační bolesti s malými dávkami účinných látek při použití ekvianalgetických dávek je v kombinaci výskyt NÚ, než při monoterapii v terapii chronické nádorové bolesti jsou ale podávány vyšší dávky těchto opioidů a jsou podávány déle jednoznačný přínos kombinací dvou opioidů v terapii chronické nádorové bolesti nebyl stále prokázán Mercandante 2014

31 nenápadné duplicity Gingio Guajacuran Gabanox 100 Mirtazapin 45 Lenuxin 10 (escitalopram) Nantarid 100 (quetiapin) Xanax 0,5 Tramadol 100mg ½ ½ Kde je duplicita? Co mám vysadit?

32 mirtazapin /quetiapin D2 5HT1 5HT2 alfa1 alfa2 H1 M SRI NRI mirtazapin quetiapin a a aa aa n aa n n a

33 nenápadné duplicity Gingio Guajacuran Gabanox 100 Mirtazapin 45 Lenuxin 10 (escitalopram) Nantarid 100 (quetiapin) Xanax 0, ½ ½ Tramadol 100mg

34 nenápadné duplicity v terapii neuropatické bolesti tricyklická antidepresiva duloxetin, venlafaxin blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu

35 nenápadné duplicity ovlivnění chuti k jídlu antipsychotika Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím. levomepromazin haloperidol risperidon chlorprotixen olanzapin

36 nenápadné duplicity ovlivnění chuti k jídlu antidepresiva Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím. mianserin amitriptylin dosulepin mirtazapin

37 lékové kombinace serotoninový syndrom Fentanyl 50ug/24h Neurontin 600 Olwexya 150 Amitriptylin Neurol 1mg Sumatriptan Ibalgin 400 Buscopan při kolice Stilnox Nolpaza 40 Micardis plus Betaloc ZOK 25 Ganaton Perinalon 4 při vzestupu tlaku Letrox 75 Xyzal 5 Novalgin Co tady zvyšuje serotonin?

38 lékové kombinace serotoninový syndrom Fentanyl 50ug/24h Neurontin 600 Olwexya 150 Amitriptylin Neurol 1mg Sumatriptan Ibalgin 400 Buscopan při kolice Stilnox Nolpaza 40 Micardis plus Betaloc ZOK 25 Ganaton Perinalon 4 při vzestupu tlaku Letrox 75 Xyzal 5 Novalgin

39 serotoninový syndrom inhibice zpětného vychytávání serotoninu Fluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram, fluvoxamin; venlafaxin, duloxetin; amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, imipramin; trazodon; fentanyl, dextromethorfan; kokain; třezalka tečkovaná; tramadol; metadon; MDMA (extáze). inhibice metabolismu serotoninu Linezolid; selegilin. zvýšené uvolňování serotoninu Amfetaminy; L-dopa; MDMA (extáze); etanol; kokain; litium. agonismus na serotoninových receptorech Buspiron; triptany; valproová kyselina, karbamazepin; fentanyl; LSD. fentanyl

40 lékové kombinace a QTc interval rizikové faktory současná léčba medikací prodlužující QTc interval elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval léčiva prodlužující QTc interval haloperidol 4,7 ms olanzapin 6,4 ms risperidon10,0 ms quetiapin14,5 ms ziprasidon20,6 ms neupravená dávka u AKI nebo CHRI rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc interval léková interakce chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon

41 kombinace léčiv a QTc interval rizikové faktory současná léčba medikací prodlužující QTc interval elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval léčiva prodlužující QTc interval haloperidol 4,7 ms olanzapin 6,4 ms risperidon10,0 ms quetiapin14,5 ms ziprasidon20,6 ms neupravená dávka u AKI nebo CHRI rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc interval léková interakce chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon

42 kombinace léčiv a QTc interval rizikové faktory současná léčba medikací prodlužující QTc interval elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval léčiva prodlužující QTc interval haloperidol 4,7 ms olanzapin 6,4 ms risperidon10,0 ms quetiapin14,5 ms ziprasidon20,6 ms neupravená dávka u AKI nebo CHRI rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc interval léková interakce chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon

43 kombinace léčiv a QTc interval rizikové faktory současná léčba medikací prodlužující QTc interval elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval léčiva prodlužující QTc interval haloperidol 4,7 ms olanzapin 6,4 ms risperidon10,0 ms quetiapin14,5 ms ziprasidon20,6 ms neupravená dávka u AKI nebo CHRI rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc interval léková interakce chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon

44 Case 1 dopad lékové kombinace Pacient 1934 FIS permanentní, IM?, mnohočetný myelom Fentanyl 75ug/hod Sevredol 20 mg Fortecortin 4mg Helicid 20 Degan tbl Corvaton forte 1 / / 2 Prothiaden Potřebuje pacient fentanyl?

45 Case 2 dopad lékové kombinace Pacientka 1929 mnohočetný myelom Fentanyl 100 ug/hod Sevredol 10 mg Degan 1 amp 3x denně Haloperidol 1 amp na noc Fortecortin 4 mg Neurontin tbl Tritico 100 mg večer Digoxin tbl 0, Helicid 20 Potřebuje pacient fentanyl a trazodon?

46 Case 3 dopad lékové kombinace Pacient 1951 ca prostaty; 03/14 plicní embolie; deprese; v.s. pokus o sebevraždu nebo předávkování kombinace léky + alkohol; abusus alkohol?; PMK; nastavená medikace z psychiatrie, PMK občas projevy krvácení cyproteron (Androcur); denosumab v pátek vyšetření onkologie rozhodnutí o dalším případném postupu Buprenorfin70 ug/hod ,5 ug/hod Fraxiparin 0,6 s.c. po 24 hod Furon 40 1 / Verospiron Trittico Neurol tbl 0,5 0 0,5 Olanzapin 5 tbl Hypnogen Algifen gtt Jaký efekt může mít trazodon vedle olanzapinu?

47 Case 4 dopad lékové kombinace Pacient 1964 tumor mozku; 2014 operace; organický psychosyndrom; epi záchvat; parox končetin; otoky DK; 120/80; TF 78; jídlo 20%; FR 500ml 1 amp haloperidolu s.c. večer... v noci Dormicum s.c. Dexona 8mg ráno Depakine chrono 1000mg mg Rivotril tbl 1mg 2mg 2mg 2mg Quetiapin 25 tbl Mirtazapin 45mg Hypnogen tbl 1 večer Tiapridal gtt Moduretic ob den Lékové interakce i nenápadné duplicity?

48 Case 5 dopad lékové kombinace Pacient 1957 ca plic; meta mozek 6/14; organický psychosyndrom; kachexie; ICHS; IM 2010; agrese; 120/75; chuť k jídla 70% Mo 1amp s.c. Apaurin při epi Dormicum s.c. dle potřeby Helicid Betaloc zok Tegretol Tiapridal mg Hypnogen 1 tableta večer Tramal gtt 3 x 40 gtt Proč pacient nespí po Hypnogenu?

49 ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP děkuji za pozornost IX. celostátní konference paliativní medicíny září 2017, Brno