13. Léčiva vegetativního nervového systému (1)

Transkript

1 13. Léčiva vegetativního nervového systému (1) Kontrola a integrace tělesných funkcí: školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá a) endokrinní systém s převážně chemickým přesem informace pomocí hormonů přenášených krví b) nervový systém využívající elektrický přes signálu nervovými vlákny ba systémy jsou funkčně propojeny a ke kontrole a říz tělesných funkcí využívají rozsáhlý systém negativních zpětných vazeb. Vegetativní (automní) nervový systém část nervového systému nepodléhající přímé volní kontrole. vlivňuje základní životní funkce, srdeční výkon, průtok krve jedtlivými orgány, tráv, vylučování apod. Součásti vegetativního nervového systému (anatomické děl): a) parasympatický (parasympatikus) Parasympatická nervová vlákna se druží k hlavovým nervům. ervové uzliny (ganglia) parasympatiku se nacházejí ve stěnách inervovaného orgánu nebo v jeho blízkosti. b) sympatikus ervová vlákna vycházejí z míchy. Ganglia sympatiku se nacházejí v její těsné blízkosti a postgangliová vlákna jsou podstatně del než u parasympatiku. ba tyto celky mají svá centra v CS, zejména v hypothalamu (oblast mezimozku) a v prodloužené míše.

2 13. Léčiva vegetativního nervového systému (2) Součásti vegetativního nervového systému (podle typu neurotransmitéru): školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá a) adrenergnní eurotransmitérem je radrenalin. Jedná se o postgangliová vlákna sympatiku. Efektory sympatiku však mohou být aktivovány i adrenalinem (hormon syntetizovaný v dřeni nadledvin, odtud je vyplavován do krevního řečiště s cílem aktivovat sympatikus v případech, kdy organismus očekává něu zátěž - stresový hormon). 2 radrenalin (repinefrin) b) cholinergní eurotransmitérem je acetylcholin. Jedná se o postgangliová vlákna parasympatiku a pregangliová vlákna parasympatiku i sympatiku. adrenalin (epinefrin) 3 acetylcholin Cl - (může být i jiný protiion než Cl - )

3 13. Léčiva vegetativního nervového systému (3) Funkční souvislost sympatiku a parasympatiku: školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá ba systémy tvoří z hlediska celého organismu funkční jedtu. Účinky podráždění sympatiku a parasympatiku však jsou protichůdné. Parasympatikus umožňuje nahromadění energie pro případu zátěž. Podporuje předstně funkce spojené s anabolickými pochody (aktivace trávicího traktu a s ní spojená sekrece trávicích žláz, sníž krevního tlaku, zvýš resorpce a ukládání zásobních látek, zpomal srdeční činsti). Sympatikus naopak připravuje organismus ke zvýš aktivity a k rychlým reakcím na vněj podněty. Účinné obranné nebo útočné reakce umožňuje zvýšené uvolňování energie, zrychl srdeční činsti, vasokonstrikce a tím i zvýš krevního tlaku a zvýšený přívod kyslíku do organismu v důsledku relaxace bronchiolárního hladkého svalstva. Léčiva vegetativního nervového systému: - adrenergika (sympatomimetika, adremimetika) vyvolávají v organismu steju odezvu katecholaminy (radrenalin, adrenalin a dopamin), - antiadrenergika (sympatolytika, adrelytika) působí proti účinkům katecholaminů, - cholinergika (parasympatomimetika, cholimimetika) vyvolávají v organismu steju odezvu acetylcholin, - anticholinergika (parasympatolytika, cholilytika) působí proti účinkům acetylcholinu.

4 13. Léčiva vegetativního nervového systému (4) Adrenergika obecně: zvyšují aktivitu srdce, zvyšují krevní tlak a zlepšují plicní ventilaci školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá α 1 - adrenergika způsobují kontrakci hladkého svalstva v periférních oblastech (ovládajícího např. cévy a ochlup) i v útrobách; důsledkem je mimo jiné zvýš tlaku krve α 2 - adrenergika působí v centrální (řídicí) oblasti vegetativního nervového systému a negativní zpětu vazbou ovlivňují vyplavování radrenalinu; důsledkem je snížování krevního tlaku β 1 - adrenergika podporují předevm zvýš síly a frekvence stahů srdce (tachykardie) β 2 - adrenergika mají bronchodilatační účinky X β R 1 R 2 α Y R 3 R 1 =, R 2 =, R 3 =, alkyl X =, Y =, alkyl becná struktura většiny adrenergik Struktura vs účinek: - Primární aminy (R 3 = ) vykazují selektivní účinek na α-receptory -Sekundární aminy (R 3 = alkyl) bývají β-adrenergika - Deriváty s prodlouženým alifatickým řetězcem (Y = alkyl) mívají protrahovaný účinek - skupiny na jádře jsou nezbytné pro presorickou aktivitu; jejich odstranění => ztráta afinity k α-receptorům a vznik vlivu na CS -změna polohy skupin či jejich záměna => prodlouž doby účinku těchto látek (CMT)

5 13. Léčiva vegetativního nervového systému (5) Syntézy: viz F. ampl, J. Paleček: Farmakochemie. VŠCT Praha, 2002 (dostupná v elektronické podobě na www stránkách vydavatelství VŠCT ( školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá especifická α-adrenergika Endoadrenergika (adrenergika organismu vlastní). Podávají se v případech akutních srdečních nedostatečstí nebo zástavy srdce, různých forem šoku, těžkých hypotenzí apod.; nejčastěji se žívá adrenalin. Podávají se výhradně intravenózně (nutst rychlého nástupu,rychlá biodegradace). α 1 -Adrenergika Přírodní katecholaminy: (R)-(-)-fenylefrin radrenalin (repinefrin) 2 adrenalin (epinefrin) dopamin 2 Vasokonstrikcí cév v periférii potlačuje např. překrv sliznic. Součást kombivaných přípravků CLDREX, RIPRT, RITUSSAL.

6 13. Léčiva vegetativního nervového systému (6) α 2 -Adrenergika (nepřímá antiadrenergika) školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Stimulací α 2 - adrenergních receptorů v řídicí části vegetativního nervového systému potlačují zpětu vazbou uvolňování radrenalinu v periférii. Používají se antihypertenziva. Příklady: 2 C methyldopa Cl Cl klonidin β 1 -Adrenergika Podporují srdeční činst (zvýš kontraktility srdečního svalu a frekvence stahů). Použití: léč srdečních nedostatečstí, infarktu myokardu a anginy pectoris. Příklady: oxyfedrin dobutamin ibopamin

7 13. Léčiva vegetativního nervového systému (7) školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá β 2 -Adrenergika Pro své bronchodilatační účinky nacházejí uplatnění předevm v terapii průduškového astmatu. Amiskupina nese lipofilní alkyl (i-pr, t-bu,...). Substituce aromatického jádra odlišná od přirozených katecholaminů (viz orciprenalin, salbutamol, salmeterol) zajišťuje vyš metabolickou stabilitu. Příklady: i-pr i-pr isoprenalin orciprenalin R salbutamol R = t-bu salmeterol R = (C 2 ) 6 (C 2 ) 4 Ph

8 13. Léčiva vegetativního nervového systému (8) školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá α-antiadrenergika (nespecifická) Vasodilatačních účinků nespecifických a-antiadrenerik (většiu námelové alkaloidů a jejich derivátů) se využívá při léč poruch periferního prokrv. Tyto látky bývají rovněž součástí kombivaných antihypertenziv. Kromě toho se žívají uterotonika a antimigrenika. Příklady: námelové alkaloidy 1 R ergolen R C kyselina lysergová R ergometrin R = methylergometrin R = Et Proč interagují námelové alkaloidy a jejich deriváty s dopaminergními a serotonergními receptory?

9 13. Léčiva vegetativního nervového systému (9) α 1 -Antiadrenergika školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Selektivní α 1 -antiadrenergika se žívají hlavně antihypertenziva. a rozdíl od adrenergik jejich struktura nepřipomíná strukturu katecholaminů. Příklady: 2 prazosin 2 terazosin

10 13. Léčiva vegetativního nervového systému (10) β-antiadrenergika (β-blokátory) školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá β-blokátory potlačují stimulační vliv katecholaminů na srdeční činst => sníž síly a frekvence srdečních kontrakcí. Používají se antihypertenziva (v kombinaci s mi látkami), dále při angině pectoris a srdečních arytmiích. Příklady: Arylamipropaly Ar R R : nejčastěji i-pr Ac Ar Ac propralol neselektivní β-blokátor metipral neselektivní β-blokátor metoprolol kardioselektivní β 1 -blokátor s částeču adrenergní aktivitou acebutolol kardioselektivní β 1 -blokátor s částeču adrenergní aktivitou

11 13. Léčiva vegetativního nervového systému (11) β-antiadrenergika (β-blokátory) školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Arylethylaminy: 3' 2' * 1' 2 1 * C 2 labetalol 1 R,1R β-antiadrenergikum 1 R,1S α-antiadrenergikum 1 S,1R neúčinný 1 S,1S neúčinný

12 13. Léčiva vegetativního nervového systému (12) Cholinergika (parasympatomimetika, cholimimetika) školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Látky vyvolávající stejný účinek přirozený neurotransmiter acetylcholin. Dělí se na: cholinergika přímo působící - agonisty cholinergních receptorů cholinergika nepřímo působící - inhibitory acetylcholinesterasy Využití: - atonie (ochablost) hladkého svalstva (předevm u GIT) - atonie močového měchýře - stimulace neurotransmise na nervosvalových ploténkách při myasthenia gravis - snižování nitroočního tlaku (prevence glaukomu) -léč Alzheimerovy choroby Typy cholinergních receptorů Podle alkaloidů vykazujících agonistický účinek na příslušné receptory a) muskarivý v efektorových tkáních (hladké svalstvo, srdce, exokrinní žlázy) 3 muskarin b) nikotivý v gangliích vegetativního nervového systému, v nervosvalových ploténkách nikotin

13 13. Léčiva vegetativního nervového systému (13) Přímá cholinergika (příklady): 3 3 školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Cl - acetylcholin Cl - metacholin 3 Terapeuticky nežitelný v organismu se okamžité štěpí nespecifickými cholinesterasami Modifikace struktury acetylcholinu vedoucí ke zpomal jeho štěp: Cl - karbachol Cl - betanechol epřímá cholinergika - inhibitory acetylcholinesterasy (AChE): a) kompetitivní inhibice AChE Et 2 Cl - edrofoniumchlorid

14 13. Léčiva vegetativního nervového systému (14) epřímá cholinergika - inhibitory acetylcholinesterasy (AChE): školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá b) kovalentní vazba na AChE (nejčastěj případ terapeuticky využívaných cholinergik) chanismus účinku AChE: Příklady karbamátová cholinergika: 2 1 3a 3 8a fysostigmin Přírodní: Syntetické: Asp (váže substrát) - Ser (nukleofil) - 3 acetylcholin 3 Br -- 2 neostigminbromid Br -- 2 pyridostigminbromid

15 13. Léčiva vegetativního nervového systému (15) chanismus účinku karbamátových nepřímých cholinergik: školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá 1 fysostigmin - AChE - inhibovaná AChE Popsaná inhibice n zcela ireverzibilní za fyziologických podmínek postupně proběhne hydrolýza esteru AChE s kyseliu -methylkarbamovou. Ale: AChE zcela nevratně inhibují různé deriváty kyseliny fosforečné či fosfové. Tyto látky se často žívají pesticidy nebo byly vyráběny bojové chemické látky (tzv. nervové jedy).

16 13. Léčiva vegetativního nervového systému (16) Příklady neurotoxických pesticidů a bojových chemických látek: školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Pesticidy: X Et P Et paraoxon (X = ) parathion (X = S) P F i-pr sarin 2 eurotoxické bojové látky: P F t-bu soman X P S CEt CEt malaoxon (X = ) malathion (X = S) P S Et VX (i-pr) 2 Všechny uvedené látky mají skupinu (vyznače), která poměrně snad odstupuje po ataku nukleofilem (deprotovaným serivým hydroxylem). Důsledkem je fosforylace nebo fosfonylace AChE. Vzniklé fosfáty (fosfonáty) nejsou za fyziologických podmínek hydrolyzovatelné => nevratná inaktivace AChE. Lze je však štěpit účinkem vhodných nukleofilů reaktivátorů AChE.

17 13. Léčiva vegetativního nervového systému (17) Reaktivátory AChE: školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá =C 2 Br - C= I - C= =C 2 Cl - pralidoxim trimedoxim obidoxim Ve všech případech se jedná o pyridiniové aldoximy, které snad deprotonizují hydroxyimiskupinu (8 < pk a < 9); vzniklý anion je velmi účinným nukleofilem. chanismus reaktivace AChE. - AChE P F sarin i-pr F - P i-pr AChE inhibovaná sarinem C= - pralidoxim C= i-pr P C= - reaktivovaná AChE

18 13. Léčiva vegetativního nervového systému (18) Anticholinergika (parasympatolytika, cholilytika) školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Kompetitivní antagonisté (inhibitory) acetylcholinu a cholimimetik v cholinergních receptorech v blízkosti cílových orgánů (hladké svalstvo, srdce a exokrinní žlázy). Vněj projevy působ anticholinergik: rozř zornic (mydriáza), zvýšená srdeční frekvence a snížená sekrece slz, slin a potu a pokles napětí hladkého svalstva. Terapeutické využití: - neurotropní či atropivá spasmolytika snižují napětí hladkého svalstva, uvolňují spasmy gastrointestinálního traktu (na rozdíl od spasmolytik myotropních či muskulotropních (papaverivých) působících přímo na hladké svalstvo bez ovlivnění parasympatiku) - Účinky na cholinergní synapse v CS - léč Parkinsovy choroby (obvování narušené rovváhy mezi dopaminergními a cholinergními neurotransmisemi). - mydriatické účinky využití v očním lékařství (např. atropin) Přírodní anticholinergika tropavé alkaloidy: tropan Ph atropin Ph skopolamin

19 13. Léčiva vegetativního nervového systému (19) Zjeddušování tropavého skeletu farmakofor atropivých spasmolytik: školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá CR CR atropin C C C C bázické estery C C C C oniové soli CR

20 13. Léčiva vegetativního nervového systému (20) Příklady neurotropních spasmolytik typu oniových solí: školy koly -techlogic techlogické v Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá C Br - Et 2 oxyfenium-bromid Myotropní spasmolytika: Br - glykopyrronium-bromid C poldin-methylsulfát Tyto látky nemají anticholinergní účinky; působí přímo na hladké svalstvo papaverin C pitofen S - 3