Rivaroxaban NOAC více tváří: Prevence TE komplikací FS, léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolizace Novinky v kardiologii pro praxi

Transkript

1 Rivaroxaban NOAC více tváří: Prevence TE komplikací FS, léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolizace Novinky v kardiologii pro praxi Miloš Táborský Olomouc

2 Působení rivaroxabanu v koagulační kaskádě

3 Rivaroxaban univerzální NOAC? Pozn: ACS dle TIMI 51 není v současné době schválenou indikací!!!

4 I. Farmakokinetika

5 Závislost plazmatické hladiny rivaroxabanu na věku a pohlaví Urbánek K: Klinická farmakologie a farmacie 2012;26:

6 Závislost plazmatické hladiny na hmotnosti pacienta Urbánek K: Klinická farmakologie a farmacie 2012;26:

7 Plazmatická koncentrace rivaroxabanu u renální a hepatální insuficience Urbánek K: Klinická farmakologie a farmacie 2012;26:

8 Rivaroxaban a komedikace: Vliv na cytochrom P 450 3A4 a PGP Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp Moderate to strong CYP3A4 and/or P- gp inhibitors Strong inducers of CYP3A4 Substrates of CYP3A4 and/or P- gp Effect on rivaroxaban plasma concentration Increase rivaroxaban plasma concentration Increase plasma concentrations but the effect is not clinically relevant Decrease rivaroxaban plasma concentration No clinically relevant effect on rivaroxaban plasma concentration Drugs HIV protease inhibitors Azole-antimycotics (Ketoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole) Dronaderone Fluconazole Erythromycin Clarithromycin Amiodarone Verapamil Rifampicin Phenobarbital Phenytoin Carbamazepine St John s wort Digoxin Atorvastatin Midazolam Recommendation Not recommended Permitted use with caution in patients with renal impairment and increased risk of bleeding Permitted use with caution Permitted CYP, cytochrome P450; P-gp, P-glycoprotein. Turpie AGG et al: Trombosis Hemostasis 2012;5:

9 II. FS standardy antikoagulační léčby 2013

10 Indikace AK terapie a volba AK Čihák R: Cor Vasa 2012:6

11 III: Indikace prevence TE komplikací u fibrilace síní

12 Kumulativní výskyt příhod (%) ROCKET AF Primární účinnostní endpoint 6 5 CMP + systémová embolizace HR 0.79 (0.66, 0.96) p<0.001 (non-inferiorita) Warfarin Rivaroxaban 1 0 Počet pacientů v riziku Rivaroxaban Warfarin Per-protocol populace on treatment Patel, N Engl J Med. 2011;365(10): Dnů od randomizace 840

13 ROCKET AF Závěr Jednou denně podávaný rivaroxaban ve fixní dávce je noninferiorní vůči warfarinu (v prevenci CMP a systémové embolie). Při léčbě rivaroxaban snižuje riziko CMP a systémové embolizace o 21% Bezpečnost: Stejný výskyt základních cílů závažného ( major ) a klinicky významného méně závažného krvácení (CRNMB). Snížení výskytu fatálního, intrakraniálního krvácení a krvácení do kritického orgánu. Zvýšení rizika podání transfuze a poklesu Hb (hlavně GIT krvácení) Podskupiny: Nezávisle věku, pohlaví, hmotnosti, renálních funkcích Patel, N Engl J Med. 2011;365(10):

14 DÁVKOVÁNÍ Fibrilace síní UŽÍVAT S JÍDLEM!!! Délka léčby: individuální zhodnocení rizika a přínosu léčby Spc přípravku Xarelto

15 Dávkování v perioperačním období Xarelto vysadit nejméně 24 hodin před výkonem Nasadit jak to klinický stav dovolí po nastolení hemostázy Pokud výkon odložit nejde, hrozí zvýšené riziko krvácení Spc přípravku Xarelto

16 Populace s vysokým rizikem Renální insuficience Jaterní nedostatečnost krvácení Komedikace (ovlivnění P4503A4 a PGP) Další poruchy krvácení Poruchy srážení krve Dekomp. hypertenze Akutní nebo subakutní vředová choroba GIT Retinopatie Nedávné mozkové krvácení Cévní abmormity CNS St.p. operace mozku Bronchiektazie nebo anamn. hemoptýzy

17 Management krvácení u nemocných s novými antikoagulancii Čihák R: Cor Vasa 2012:6

18 Monitorace Plazmatická hladina a AUC přípravku nejsou významně ovlivněny věkem, hmotností, pohlavím a po redukci dávky ani clearence, Potvrzeno subanalýzami studií III. Fáze Nebyla prokázána závislost komplikací na testech koagulace Rutinní monitorace není doporučována Spc přípravku Xarelto

19 Laboratorní vyšetření Indikace laboratorních vyšetření: Compliance Krvácení Urgentní výkon Kritické stavy Orientačně: PT test (assay Neoplastin) nikoli INR! Anti-Faktor Xa chromogenní assay INR JE VÝZNAMNĚ OVLIVNĚNO, ALE HODNOTY NEDÁVAJÍ ŽÁDNÝ SMYSL Jakékoli vyšetření musí být hodnoceno s ohledem na dobu užití přípravku Xarelto (max. plazmatické koncentrace 2-4 h po užití tablety), poločas 5-13 hodin Tel. lab. HOK FNOL:

20 Vývoj antidota pro skupinu NOAC anti Xa: www:portola.com

21 Podmínky úhrady plátců ZP sekundární prevence CMP u u nevalvulární fibrilace síní primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s 2 rizikovými faktory jako je - městnavé srdeční selhání - hypertenze - věk 75 let - DM při současné kontraindikaci warfarinu: nemožnost pravidelných INR kontrol nežádoucí účinky při léčbě warfarinem nemožnost udržet INR 2-3 (2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí) rezistence na warfarin (dávka nad 10mg) Rivaroxaban.html

22 IV: Žilní trombóza

23 Závažné dlouhodobé následky HŽT POSTTROMBOTICKÝ SYNDROM (PTS) 1/3 pacientů s trombózou vyvine posttromb. sy. během 5 let 1 (bez kompresivních punčoch až 60%) (2) 1/10 pacientů má závažnou formu PTS 1 Míra postižení není závislá na lokalizaci a rozsahu trombózy (1) 1. Prandoni et al. Ann Intern Med. 1996;125: Brandjes et al. Lancet. 1997;349:

24 Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT: Primární účinnostní cíl - doba do první příhody 4.0 Enoxaparin/VKA (n=1,718) 3.0 Rivaroxaban (n=1,731) Number of subjects at risk Time to event (days) Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1, Enox/VKA 1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1, The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:

25 ACCP guidelines 2012: doporučená antikoagulace pro léčbu TEN Fáze antikoagulace Úvodní Dlouhodobá Extenze Doporučená antikoagulancia 0 ~7 dní Léčebné dávky UFH, LMWH, fondaparinux nebo rivaroxaban do 3 měsíců >3 měsíce a dál (i trvale) s pravidelným (např. ročním) stanovením rizika/benefitu VKA (INR ) nebo LMWH, dabigatran nebo rivaroxaban VKA (INR ) nebo LMWH, dabigatran nebo rivaroxaban Kearon C et al. Chest 2012.

26 Single drug princip Současná léčba TEN : 2 antikoagulancia LMWH sc* VKA Nutné současné podání a převod Rivaroxaban 2 x 15 mg denně 3 týdny, pak 1 x 20 mg denně

27 V: Plicní embolizace

28 EINSTEIN PE: study design Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0 Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months Day 1 Day 21 Objectively confirmed PE ± DVT N=4833 R Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg bid 20 mg od Enoxaparin bid for at least 5 days, 30-day post-study treatment period plus VKA INR 2.5 (range ) Primary efficacy outcome: first recurrent VTE Principal safety outcome: first major or nonmajor clinically relevant bleeding

29 Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: principal safety outcome major or non-major clinically relevant bleeding 15 Enoxaparin/VKA 14 N= Rivaroxaban 8 N= Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) 5 n/n (%) n/n (%) p-value / / ( ) 2 (10.3) (11.4) p= Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA Safety population

30 Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: major bleeding 3.0 Rivaroxaban n/n (%) Enoxaparin/VKA n/n (%) HR (95% CI) p-value /2412 (1.1) 52/2405 (2.2) 0.49 ( ) p= Enoxaparin/VKA N= Rivaroxaban N=2412 Safety population Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

31 EINSTEIN PE: conclusions In patients with acute symptomatic PE with or without DVT, rivaroxaban showed: Non-inferiority to LMWH/VKA for efficacy: HR=1.12 ( ); p non-inferiority = for non-inferiority margin of 2.0 Similar findings for principal safety outcome: HR=0.90 ( ); p=0.23 Superiority for major bleeding: HR=0.49 ( ) p= Consistent efficacy and safety results irrespective of age, body weight, gender, kidney function and cancer No evidence for liver toxicity

32 VI: Akutní koronární syndromy

33 Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366:9-19.

34 a. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361: b. Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366:9-19.

35 Steg PG, et al.

36 Dávkování rivaroxabanu v různých indikacích Indikace Dávkování Poznámka Fibrilace síní prevence TE Žilní trombóza Plicní embolizace 20 mg 1 x denně resp. 15 mg 1 x denně při významné ren. insuficienci 2 x 15 mg denně po dobu 3 týdnů, poté 20 mg 1 x denně 2 x 15 mg denně po dobu 3 týdnů, poté 20 mg 1 x denně rivaroxaban noninferiorní proti VKA rivaroxaban noninfer iorní proti enoxaparinu rivaroxaban noninfer iorní proti enoxaparinu (Akutní koronární syndromy) 2.5/5.0 mg 1 x denně kombinace ASA + klopidogrel + rivaroxaban

37 VII: Závěry

38 Souhrn update guidelines FS ESC 2012 U pacientů s CHA 2 DS 2 -VASc score 2 jsou všechna nová antitrombotika superiorní vůči warfarinu s pozitivním net clinical benefitem, nezávisle na riziku krvácení. Nová perorální antitrombotika nabízejí lepší účinnost, bezpečnost a pohodlí ve srovnání s orálními antikoagulancii s antagonisty vitaminu K. Pokud jsou doporučena perorální antikoagulancia, jedno z NOAC by mělo být zváženo namísto inhibitorů vitaminu K (VKA). První data o snížení celkové a kardiovaskulární mortality ve prospěch NOAC.

39 O O N N O H N O S Cl Závěry Výběr antitrombotika vždy individuální (riziko TE x riziko krvácení, compliance, dávkování, prevence pozdních komplikací, benefit pro pacienta) Rivaroxaban je ze všech prezentovaných NOAC nejuniverzálnější molekulou Věnujte pozornost dávkování v různých indikacích Dodržujte SPC a limitace plátců zdravotní péče pro úhradu NOAC O Rivaroxaban

40 Cíl antikoagulační léčby u FS

41

42 VIII: Otázky

43 Otázka č. 1: 60 letý muž, hypertonik, bez strukturálního postižení myokardu, opakovaně minutové palpitace v posledních 5 měsících. Na urgentním příjmu dokumentovaná FS, spontánní verze na SR do 10 min ještě před podáním AA. Co doporučujete k redukci TE rizika a minimalizaci rizika krvácení? 1. ASA 2. Warfarin 3. Rivaroxaban 4. Klopidogrel 5. Nepředepsal bych ani protidestičkovou ani antikoagulační terapii, zahájil bych AA léčbu a doporučil zvážení ablace

44 Otázka č. 2: 72 letá pacientka s permanentní nevalvulární FS na warfarinu. V anamnéze CMP s reziduálním neurologickým nálezem. Dlouhodobě nedosahuje cílových hodnot INR (kolísá od 1,2 do 8,6) a to i přes provedené farmakogenomickévyšetření (VKOR a CYP). Co doporučíte pro minimalizaci rizika recidivy CMP? 1. Zopakovat farmakogenomické vyšetření a na základě výsledů optimalizovat dávkování warfarinu 2. Kombinovat nízké dávky warfarinu s klopidogrelem 3. Kombinovat nízké dávky warfarinu s prasugrelem nebo ticagrelorem 4. Převést pacientku na některé z nových antikoagulancií za stanovení HASBLED skóre a kontroly renálních a jaterních funkcí

45 Otázka č. 3: 80 letý pacient, hypertonik, diabetik, na chronické terapii rivaroxabanem pro permanentní FS a anamnézu periferní embolizace řešené úspěšně embolektomií. Jak uvažujete monitorovat efektivitu jeho nově zavedené antikoagulační terapie v praxi? 1. alespoň 1 x měsíčně odeberu INR 2. alespoň 1 x měsíčně provedu základní koagulační panel INR,aPTT,antiXa,trombocyty 3. standardně pacienta nevyšetřuji při absenci krvácivých komplikací a sleduji ho pouze klinicky 4. při event. krvácivé komplikaci vyšetřím okamžitě ukončuji terapii rivaroxabanem, odeberu PT a anti Xa, odešlu pacienta na specializované pracoviště

46 Otázka č. 4: 67 letá nemocná ICHS, EF LK 0.30, srdeční selhání NYHA II-III na standardní léčbě, s CHADS2VASCDS2 skóre 3, sympt. parox/perzistující fibrilace síní, zatím na BB, které jsou však neefektivní v prevenci recidiv FS. ClCr Je dlouhodobě na léčbě rivaroxabanem 1 x 20 mg denně, je indikována k léčbě amiodaronem (strategie kontroly rytmu). Jaké AA můžete u takovéto pacientky zvolit? 1. propafenon v dávce 3 x 150 mg 2. žádné AA, doporučím ablaci FS v Třinci 3. zvolím raději strategii kontroly frekvence + digoxin, BB 4. dronaderon 5. amiodaron s pečlivou monitorací renálních funkcí (zvýšení plazm. hladiny rivaroxabanu)

47 Otázka č. 5: 58 letý nemocný, kuřák, CHOPN, váhový úbytek 8 kg v posledních 3 měsících, přijat pro hlubokou žilní trombózu lýtka LDK. Nejsou klinické zn. plicní embolizace, D dimer negat., echo nález v normě. Jak takového pacienta mám správně léčit? 1. Hospitalizuji, podám fondaparinux s warfarinem a převádím na VKA 2. Mohu zvolit ambulantní režim, podám rivaroxaban v dávce 2 x 15 mg denně 3 týdny a poté 20 mg 1 x denně 3. S ohledem na anamnézu nemocného doplním cíleně komplexní vyšetření k vyloučení malignity

48 back up slides

49 Metaanalýza nových antikoagulancií I Dentali F: Circulation 2012: DOI: /CIRCULATIONAHA

50 Metaanalýza nových antikoagulancií II Dentali F: Circulation 2012: DOI: /CIRCULATIONAHA

51 Metaanalýza nových antikoagulancií III Dentali F: Circulation 2012: DOI: /CIRCULATIONAHA

52 Prevence CMP u pacientů s FS a CHRI Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines 2012 Focused Update Guidance for antithrombotic therapy of patients with chronic kidney disease is provided in relation to estimated GFR as follows: Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:

53 Prevence CMP u pacientů s FS a CHRI Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines 2012 Focused Update Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:

54 Big Three : Srovnání studií III RE LY Primary efficacy evaluation: Stroke or non-cns embolism Non-inferiority: intention to treat Superiority: intention to treat ROCKET AF Primary efficacy evaluation: Stroke or non-cns embolism Non-inferiority: Protocol-compliant on treatment Superiority: On-treatment, then by intention to treat ARISTOTLE Primary efficacy evaluation: Stroke or non-cns embolism Non-inferiority: intention to treat Superiority: intention to treat RE LY AND ARISTOTLE used intention to treat for both noninferiority and superiority testing; ROCKET AF used on-treatment analysis for first tests of non-inferiority and superiority Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:

55 NOAC: Základní charakteristika Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc Med. 2008;10: Piccini JP, et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:

56 Big Three : Srovnání studií I Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:

57 Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: Big Three : Srovnání studií II *RE LY included patients with CHAD 2 = 0 while ARISTOTLE did not Includes systemic embolism