Imunofarmakologické údaje z humánní medicíny stránka 13. Preklinická farmakologie přípravku Luivac stránka 6

Transkript

1

2

3

4 Základní informace o přípravku Luivac Složení Indikace stránka 2 Dávkování a způsob podávání Kontraindikace Nežádoucí reakce Období laktace Interakce Dlouhodobé účinky Pacienti ohrožení opakujícími se infekcemi dýchacího ústrojí stránka 3 Preklinická farmakologie přípravku Luivac stránka 6 Studie o navozující (indukční) fázi slizniční imunitní reakce stránka 6 Studie o efektorové fázi slizniční imunitní reakce stránka 7 Studie ochranného účinku na modelových testech imunity stránka 9 Imunofarmakologické údaje z humánní medicíny stránka 13 Klinická účinnost Placebem kontrolované dvakrát slepé studie stránka 17 Otevřené studie stránka 21 Studie provedené po schválení stránka 24 Bezpečnost při klinickém použití Údaje o imunofarmakologické bezpečnosti Nežádoucí účinky léčiva Klinické studie Pacienti ohrožení recidivujícími infekcemi respiračního traktu (IRT) Studie provedené po schválení a spontánní zprávy stránka 25 Literatura stránka 26 Imunologie sliznic stránka 4 Toxikologie stránka 12 1

5 Základní informace o přípravku Luivac Perorální imunoterapeutikum Luivac k léčení opakujících se infekcí dýchacího ústrojí bylo poprvé schváleno 9. července 1992 na ústavu sér a očkovacích látek Paula Ehrlicha v Německu. Nyní se používá ve více než pětadvaceti zemích na celém světě. Léčebný účinek přípravku Luivac se zakládá na aktivaci slizničního imunitního systému, který má navozující (indukční) fázi odehrávající se ve sliznici zažívacího traktu a efektorovou fázi ve sliznici dýchacího ústrojí. Výrobek takto poskytuje ochranu před infekcemi dýchacího ústrojí. Složení Účinnou složkou každé tablety přípravku Luivac jsou 3 mg směsi lyzátů ze čtyř gram-pozitivních a 3 gramnegativních bakteriálních druhů, které jsou častými původci infekcí dýchacího ústrojí. Každá tableta obsahuje nejméně 1 x 109 mikroorganismů těchto kmenů: Staphylococcus aureus Streptococcus mitis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Klebsiella pneumoniae Moraxella (Branhamella) catarrhalis Haemophilus influenzae Tablety obsahují tato vehikula: manitol mikrokrystalickou celulózu sodný glykolát škrobu stearát hořečnatý koloidní bezvodý oxid křemičitý Tablety neobsahují konzervační ani aromatické látky. Výrobní proces se zakládá na mechanickém zničení bakterií a v bohaté míře zachovává antigenní struktury nutné k docílení imunofarmakologického účinku. Indikace Luivac je perorální imunoterapeutikum pro děti a dospělé s opakovanými infekcemi dýchacího ústrojí jako jsou: bronchitis rhinitis sinusitis otitis pharyngitis laryngitis jejich kombinace. 2

6 Dávkování a způsob podávání Pacienti berou ráno nalačno jednu tabletu s trochou vody. Léčba se obvykle opakuje ve dvou cyklech po osmadvaceti dnech (imunizační fáze a fáze booster posilující imunizační účinek) přerušených obdobím dvaceti osmi dnů bez léčby. Kontraindikace Přecitlivělost: Luivac je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na kteroukoliv složku výrobku. Autoimunitní choroby: Vzhledem k nedostatečným zkušenostem a k možnosti komplexních interakcí nesmějí Luivac používat pacienti trpící autoimunitními chorobami. Těhotenství: Ačkoli reprodukční studie prováděné na zvířatech nesvědčily pro možné poškození plodu, nemá se Luivac používat v těhotenství, dokud v tom směru nebude více zkušeností. Nežádoucí reakce Obtíže trávicího traktu a kožní reakce jsou vzácné a většinou jsou lehkého rázu. Dlouhodobé účinky Luivac je na trhu od roku 1992 a byl používán v klinických zkouškách již od roku Ukázalo se, že je bezpečný jak u dětí, tak u dospělých. Studie prováděná u dětí s dlouhodobým podáváním (čtyři cykly podávání) a dlouhodobým dalším sledováním (po dobu až devíti měsíců po poslední léčbě) potvrdila bezpečnost výrobku. imunizace 28 dnů 1 tableta denně ráno nalačno Léčení lze zahájit v době, kdy není infekce, anebo během akutní infekce. V případě akutní infekce nemůže přípravek Luivac nahradit nutné léčení, např. antibiotiky, lze jej však používat současně. interval 28 dnů žádné léčení booster 28 dnů 1 tableta denně ráno nalačno Akutní gastroenteritis: Jelikož zrychlená střevní pasáž může ovlivnit účinnost výrobku, nemá být přípravek Luivac užíván v případě akutní gastroenteritidy. Laktace Proti používání přípravku Luivac v době laktace není námitek. Interakce Interakce přípravku Luivac s jinými léky nebyly pozorovány. Při současném používání imunosupresivních látek je snížení účinku přípravku Luivac teoreticky možné. Pacienti ohrožení opakujícími se infekcemi dýchacího ústrojí Do klinických studií byli začleněni četní (až 80 procent) pacienti s alergiemi, zvýšenou dráždivostí průdušek nebo jinými rizikovými faktory pro vznik opakovaných infekcí dýchacího ústrojí. Podíl nežádoucích lékových reakcí vyvolaných přípravkem Luivac se u těchto nemocných nezvýšil. Trvanlivost Čtyřiadvacet měsíců. 3

7 Imunologie sliznice Slizniční povrchy, které pokrývají pneumodigestivní a urogenitální soustavu mnohonásobně převyšují rozlohou povrch kůže (samotná gastrointestinální sliznice člověka má plochu převyšující 200 m 2 ). Sliznice jsou neustále vystavené účinku cizích antigenů a mají mohutné mechanické a fyzikálně chemické očistné mechanismy odpuzující a rozkládající většinu cizích látek a těles. Kromě toho chrání tyto povrchy, a tím i vnitřek těla, před možnými škodlivinami zevního prostředí rozsáhlý a vysoce specializovaný imunitní systém. Ucelená síť lymfoidních buněk působí v souladu s vrozenými hostitelskými faktory a chrání hostitele. U zdravého dospělého člověka poskytuje tento místní imunitní systém skoro osmdesát procent všech imunitních buněk. Obecný slizniční imunitní systém se skládá z navozujících a efektorových míst, kde se antigeny absorbují, zpracují a potom podrobí účinku slizničních imunokompetentních buněk a kde Slizniční imunitní systém SLLT STLT BRLT prostřednictvím mezibuněčných a nitrobuněčných sítí vznikají sekreční protilátky IgA (s-iga). Navozující místa se ve slizničních tkáních nalézají v nahromaděné lymfoidní tkáni, například v Peyerových plátech střeva. Ty jsou kryté specializovaným epitelem, který usnadňuje výběr antigenů ze střevního lumina. Podobná specializovaná navozující místa byla nalezena také v dýchacích cestách. Jakmile je antigen v navozujícím místě, místní buňky obsahující antigen mohou vstoupit do interakce s buňkami T a stimulovat odpovídající imunitní reakci. Buňky T jsou aktivovanými činiteli slizniční imunity, zabíjejí zde infikované buňky a dodávají cytokin, který usnadňují činnost buněk B i další činnosti buněk T. Když se v navozujícím místě, Část imunitního systému, která je účinná na povrchu sliznic Slizniční lymfatická tkáň včetně plátů a difusních populací imunitních buněk roztroušených ve sliznici Střevní lymfatická tkáň včetně plátů a difusních populací imunitních buněk roztroušených ve sliznici Bronchiální lymfatická tkáň včetně shluků lymfatické tkáně a difusních populací imunitních buněk roztroušených kolem dýchacích cest jakým jsou Peyerovy pláty, objeví antigen, dojde k rozmnožení imunitních buněk T a B. Stimulované prekursory buněk T a B se stěhují z míst náporu antigenu do regionálních mízních uzlin (například do mezenteriálních mízních uzlin), kde pokračuje jejich rozmnožení a diferenciace. Imunoblasty T a B přecházejí většími lymfatickými cévami do krevního oběhu a potom se usazují v cílovém místě, v místě určení. Imunoblasty putují nejen zpět do střeva, nýbrž též do všech ostatních slizničních tkání. Lymfoblasty B se během stěhování diferencují a když dospějí do různých slizničních tkání, vyvinou se z nich plazmatické buňky. Ty produkují protilátky (hlavně imunoglobulin A, IgA), které se specificky vážou na antigeny, jež byly na začátku popsaného procesu rozpoznány. K vrozeným mechanismům činným v imunitním systému patří makrofágy, neutrofily a buňky, které jsou přirozenými zabijáky (natural killer cells), jakož i celá řada různých rozpustných mediátorů. Podstatná část infekcí vstupuje do hostitele slizniční tkání. Záměrem léčby přípravkem Luivac je stimulace slizničního imunitního systému a prevence infikování dýchacího ústrojí. Jelikož obecný slizniční imunitní systém vytváří spojení mezi gastrointestinálním traktem a dýchací soustavou, vede perorální léčení imunomodulátorem k zesílení obranných mechanismů v dýchacích cestách. 4

8 Navozující větev Aktivované lymfocyty přecházejí z jednoho druhu slizniční tkáně do jiného Efektorová větev Krční mandle Aktivované lymfocyty přestupují pomocí naváděcích receptorů do četných slizničních tkání. Obíhají mezi nosní sliznicí a nosní mandlí, jakož i krčními mandlemi a hrtanovou sliznicí. Průduška V dolních cestách dýchacích najdeme lymfocyty a plazmatické buňky hlavně podél průdušek, ale též v plicním parenchymu a alveolech. Peyerův plát Migrující lymfocyty a jejich prekursory (vývojová stadia) cestují též k lamina propria v zažívacím traktu. 5

9 Preklinická farmakologie přípravku Luivac Mechanismus účinku přípravku Luivac se zakládá na stimulaci obecného slizničního imunitního systému. Farmakologické údaje podporují aktivaci jak specifických, tak nespecifických složek slizničního imunitního systému, které jsou nositeli ochranného účinku na dýchací ústrojí. Studie se dělí na tří kategorie: studie týkající se navozující (induktivní) fáze slizniční imunitní reakce, studie efektorové fáze slizniční imunitní reakce a studie ochranného účinku u modelového testu imunity. V celém následujícím textu používáme termín Luivac, ačkoli se v těchto pokusech obvykle použily účinné součásti přípravku Luivac a nikoli hotový lék. Po spolknutí tablet se antigenní struktury obsažené v přípravku Luivac aktivně transportují skrz střevní epitel a přicházejí do styku s buňkami střevní lymfatické tkáně. Po zpracování a prezentaci antigenů se místně vytvářejí specifické obranné mechanismy a jsou navozeny v celé slizniční imunitním soustavě včetně imunitní soustavy dýchacího ústrojí. Studie o navozující fázi slizniční imunitní reakce Studie dokládají navození a rozmnožení lymfoidních buněk ve střevě po léčbě přípravkem Luivac. V Peyerových plátech myší léčených přípravkem Luivac se nalezl zvýšený počet buněk obsahujících IgA (Frühwirth et al.). Tyto údaje svědčí o přímé aktivaci a přetrvávající produkci IgA v lymfoidní tkáni střeva. Přenos buněk z lamina propria a Peyerových plátů myší léčených přípravkem Luivac do neléčených myší měl za následek zvýšené navádění lymfocytů z lamina propria a Peyerových plátů do dýchacího ústrojí (Ruedl et al.). Zmnožení lymfoidní populace se demonstrovalo na buňkách mezenterických lymfatických uzlin, které v reakci na Luivac jevily zvýšenou proliferaci provázenou zvýšenou tvorbou cytokinu (interleukinu-2 a interferonu γ) (Misfeldt). Zvýšení počtu buněk produkujících IgA v Peyerových plátech střeva (Frühwirth et al.). Zesílená migrace lymfocytů z lamina propria a Peyerových plátů do plic spojená s indukcí a rozmnožením střevních lymfatických buněk (Ruedl et al.). Zvýšená proliferace mezenterických lymfatických uzlin (Misfeldt). Zvýšená produkce cytokinů (IL-2 a IFN-γ) v mezenterických lymfatických uzlinách. 6

10 Studie efektorové fáze slizniční imunitní reakce Preklinické studie poskytují též důkazy o účincích přípravku Luivac na efektorovou větev slizniční imunitní reakce. Lymfocyty izolované z plic myší perorálně imunizovaných přípravkem Luivac ukázaly při srovnání s kontrolami významné zvýšení syntézy jak celkového, tak antigenně specifického IgA (Ruedl et al.). Kromě toho séra ošetřených myší vykazovala významně vyšší antigenně specifické titry IgA. Uvedené výsledky svědčí o specifické reakci buněk B po navedení připraveného potomstva buněk B ze střeva do dýchacího ústrojí. Podobné výsledky se po ošetření přípravkem Luivac zjistily u myší v homogenátech plic, pokud jde o sekreční IgA, a v sérech, pokud jde o antigenně specifické IgA (Frühwirth et al.). Intenzita fluorescence (cps, 10 3 ) Indukce celkového množství IgA v plicích a antigenně specifického IgA v sérech kontrolních myší a myší perorálně imunizovaných 15 mg přípravku Luivac na kg tělesné hmotnosti. (podle: Ruedl et al.) * p < 0,05 * * * celk. množství IgA v plicích antigenně specifický IgA v plicích antigenně specifický IgA v sérech 7

11 Preklinická farmakologie přípravku Luivac U zvířat, jimž byl podán Luivac, se našlo zvýšení vrozené imunity se zesílenou fagocytární činností a oxidačním vzplanutím v krvinkách periferní krve (Ellenrieder, Helmberg et al.). U myší imunizovaných přípravkem Luivac byla po infekci typem viru chřipky A zesílená činnost makrofágů v alveolech (van Daal et al.). Kromě toho bylo v tekutině z bronchoalveolární laváže těchto zvířat zvýšené množství interferonu-γ (IFN-γ) (van Daal et al.). U myší, jimž byl perorálně podáván Luivac, se dále pozorovalo zvýšení syntézy interleukinů IL-5 a IL-6 (Ruedl et al.). Elastáza PMN (mg/ml) * p 0,05 = nezjistitelné * * den Elastáza polymorfonukleárních (PMN) leukocytů z tekutiny bronchoalveolární laváže u perorálně imunizovaných myší po infekci S. pneumoniae Luivac (12,5 mg) kontrola (z van Daal et al.) Koncentrace IFN-γ (U/ml) 10 * * * p 0,05 = nezjistitelné 7,5 5 2, den Koncentrace IFN-γ z tekutiny bronchoalveolární laváže u perorálně imunizovaných myší po infekci S. pneumoniae Luivac (12,5 mg) kontrola (z van Daal et al.) 8

12 Studie ochranných účinků v modelových testech imunity Adaptační imunitní systém Zvýšení sekrečního IgA v homogenátech plic a lymfocytech (Frühwirth et al., Ruedl et al.) Zvýšení hladiny antigenně specifického IgA v séru (Frühwirth et al., Ruedl et al.) Zvýšení hladiny antigenně specifického IgA v plicních lymfocytech (Ruedl et al.) Vrozený imunitní systém Zvýšení fagocytární činnosti krvinek v periferní krvi (Ellenrieder) Zesílení oxidačního vzplanutí polymorfonukleárních leukocytů (Helmberg et al.) Zesílení aktivity alveolárních makrofágů (van Daal et al.) Snížení množství elastázy polymorfonukleárních leukocytů v tekutině z bronchoalveolární laváže (van Daal et al.) Zvýšení obsahu IFN-γ v tekutině z bronchoalveolární laváže (van Daal et al.) Zvýšení titru IL-5 a IL-6 v dýchacím ústrojí (Ruedl et al., Misfeldt) Při modelovém testu imunity na zvířatech vyvolala imunizace přípravkem Luivac specifickou ochranu proti infekci mikroby S. pneumoniae a K. pneumoniae. Zdá se, že došlo i k jistému nespecifickému ochrannému účinku proti viru chřipky A. Přežívání v % * 87 Luivac 12,5 mg Luivac podávaný myším ve dvou třídenních cyklech (6,25 nebo 12,5 mg) chránil proti následné intranazální infekci S. pneumoniae (van Daal et al.). Procento přežívání se zlepšilo v závislosti na dávce. U očkovaných zvířat bylo o 18 procent (6,25 mg), resp. 30 procent (12,5 mg) vyšší oproti neimunizovaným myším. Rozdíly byly statisticky významné (p<0,05). * 75 Luivac 6,5 mg 57 kontrola Míra přežívání myší imunizovaných přípravkem Luivac čtrnáct dnů po podání letální dávky (van Daal et al.) * p < 0,05 9

13 Preklinická farmakologie přípravku Luivac V testu imunity se ukázala ochrana proti intraperitoneální infekci kmenem Klebsiella pneumoniae též po použití lyzátu Luivac bez gramnegativních bakterií a klebsielového monolyzátu (van Dijke et al.). Po intraperitoneální infekci třemi sty živými bakteriemi Klebsiella pneumoniae vedlo léčení 12,5 mg a 25 mg klebsielového monolyzátu k přežívání v šedesáti procentech, přičemž zvířata, která dostávala jenom lyzát grampozitivních bakterií, přežívala jen v deseti procentech. Rozdíly byly statisticky významné (p < 0,005). Kromě toho se doba přežívání uhynulých zvířat významně prodloužila. Toto pozorování svědčí o tom, že přípravkem Luivac navozená zvýšená odolnost vůči Klebsiele, zjištěná v dřívějších studiích, závisí na přítomnosti specifické bakterie v preparátu a musí být alespoň zčásti specifická. Přežívání v % 100 * p < 0, Klebsiella monolyzát (12,5 mg a 25 mg) * 10 Lyzát Luivac bez gramnegativních bakterií (12,5 mg, 25 mg) Míra přežívání myší imunizovaných různými lyzáty po letální dávce Klebsiella pneumoniae (van Dijke et al.). 10

14 Luivac nenavozuje ochranu jen proti patogenům obsaženým v bakteriálním lyzátu, nýbrž též proti patogenům, které se složením preparátu nesouvisejí, například proti chřipkovému viru A (van Daal et al.). Po imunizaci přípravkem Luivac se pozorovalo významně vyšší, na dávce závislé procento přežívání (15 70 procent) zvířat vystavených aerosolu suspenze živých chřipkových virů, přičemž všechna zvířata kontrolní skupiny zahynula. Šlo to ruku v ruce se zlepšenou plicní funkcí zjišťovanou vyšetřením compliance plíce a hrudníku, minimálního povrchového napětí a permeability alveolárních kapilár. Ochrana proti intranazálně podané S. pneumoniae (van Daal et al.) Ochrana v testu imunity intraperitoneální inokulací K. pneumoniae (van Dijke et al.) Ochrana proti infekci aerosolem suspenze chřipkového viru A (van Daal et al.) Přežívání v % 100 * p 0,05 Míra přežívání myší imunizovaných přípravkem Luivac po podání letální dávky viru chřipky A (van Daal et al.) * * * Luivac 25 mg Luivac 12,5 mg Luivac 6,25 mg kontrola dny po infekci 11

15 Preklinická farmakologie přípravku Luivac Toxikologie Rozsáhlé toxikologické studie na zvířatech neukázaly žádné známky toxických účinků. Předávkování je tudíž nepravděpodobné. Toxikologie Akutní toxicita Výsledky žádné známky toxických účinků (myši, krysy; perorální dávkování až do 1500 mg bakteriálního lyzátu/kg tělesné hmotnosti) Subakutní toxicita žádný účinek na klinické, biochemické, hematologické, morfologické nebo histopatologické proměnné (krysy, opice; 28 dnů používání perorálních dávek překračující až 972krát terapeutickou dávku) Chronická toxicita ádné známky toxických účinků (krysy, opice; 26 týdnů při dávce až 900krát vyšší než doporučená humánní dávka) Reprodukční toxicita (krysy, králíci) Embryotoxicita žádné abnormální nálezy Teratogenicita žádné abnormální nálezy Plodnost žádné abnormální nálezy Perinatální a postnatální toxicita lehké snížení indexu živě narozených anebo rozměrů potomstva při dávce 600krát vyšší než je lidská léčebná dávka Mutagenicita žádný genotoxický účinek (jedna studie in vivo, tři studie in vitro) Korte et al. 12

16 Imunofarmakologické údaje z humánní medicíny Imunofarmakologické studie z oboru humánní medicíny rovněž dokládají, že je Luivac mocný aktivátor slizničního imunitního systému. OD* (450 nm) 0,8 0,6 0,4 0,2 V placebem kontrolované studii (van Aubel et al.) se upacientů léčených přípravkem Luivac zjistily vysoké titry celkového i antigenně specifického IgA ve slinách. V této studii dostávalo Luivac čtyřiatřicet dětí náchylných k infekcím a jedenatřicet dětí dostávalo tablety placeba. Klinické podmínky jako nedostatek podtřídy IgG výraznější ve skupině dětí, které dostávaly účinnou látku diagnostikované alergie a pasivní kouření měly velký vliv na hladiny siga. Luivac placebo Ve skupině, která dostávala Luivac, se zjistily pozitivní výsledky vývoje celkového i specifického siga, jakož i klinických parametrů. V otevřené studii u dětí s rekurentními infekcemi dýchacího ústrojí se po léčení přípravkem Luivac naměřilo statisticky významné zvýšení celkového IgA ve slinách (Montes y Montes et al.) Kromě toho se po každém cyklu užívání tohoto léku nalezly zvýšené hladiny IgA a IgG v séru. 0 * Optická hustota týden Specifické siga protilátky proti S. pneumoniae ve slinách (Aubel et al.) mg/dl siga ve slinách (p < 0,056) IgA v séru (p < 0,0001) týden IgG v séru (p < 0,0007) Zvýšení hladin siga ve slinách, IgA v séru a IgG v séru u pacientů léčených přípravkem Luivac (Montes y Montes et al.). 13

17 Imunofarmakologické údaje u lidí V pokuse in vitro se zjistilo, že sliny pacientů léčených přípravkem Luivac brání adhezi Haemophilus influenzae k epiteliálním buňkám nosní sliznice. Tento účinek byl pozorován u čtrnácti z osmnácti vyšetřených osob, u nichž se tím snížila adheze o třicet až téměř o sto procent ve srovnání s výchozími hodnotami před léčením (Wichels et al.; Guggenbichler et al.). Snížení adheze v % pacient Procenta snížení adheze H. influenzae k epiteliálním buňkám nosní sliznice u dětí náchylných k infekci po léčení přípravkem Luivac. (Wichels et al.) Přilnavost H. influenzae k lidským epiteliálním buňkám (vlevo) a její inhibice způsobená přípravkem Luivac (vpravo). (Guggenbichler et al.) 14

18 Uskutečnila se studie s tkání mandlí získané od šestnácti dětí, u nichž došlo k plánované tonzilektomii (Stead et al.). Pět z nich dostávalo dvacet osm dnů před výkonem Luivac a ostatní děti byly neléčenými kontrolami. Průměrná hustota a procento folikulů obsahujících obranné buňky proti H. influenzae byly při srovnání s neléčenými kontrolami významně vyšší u pacientů léčených přípravkem Luivac (p < 0,05). Hodnoty byly třikrát až čtyřikrát vyšší. Podobná zvýšení se pozorovala u pacientů léčených přípravkem Luivac ve vztahu ke Klebsiella pneumoniae a S. pneumoniae, ačkoliv tyto hodnoty nedosahovaly statistické významnosti na úrovni pěti procent. Zvýšení specifického a celkového IgA ve slinách (Montes y Montes et al., van Aubel et al.) Zvýšení sérového IgA a IgG (Montes y Montes et al.) Snížení adheze k lidským nosním epiteliálním buňkám po aplikaci slin od pacientů léčených přípravkem Luivac (Wichels et al., Guggenbichler et al.) Zvýšení hustoty a procent tonzilárních druhotných lymfoidních folikulů obsahujících buňky vytvářející specifické protilátky (Stead et al.) Plazmatická buňka obsahující imunoglobulin proti přípravku Luivac obklopená dalšími plazmatickými buňkami v epiteliální krajině mandle po léčení přípravkem Luivac (Stead et al.) 15

19 Klinická účinnost Klinická účinnost přípravku Luivac se prokázala v randomizovaných, prospektivních, placebem kontrolovaných, dvakrát slepých studiích, jakož i v otevřených studiích vedených v souladu s doporučeními správné lékařské praxe a požadavky helsinské deklarace. Těchto studií se zúčastnilo na sedm tisíc dětí a dospělých trpících opakovanými infekcemi dýchacího ústrojí. Věk pacientů byl od dvou do 89 let. Kritéria pro zařazení do studie týkající se počtu opakujících se infekcí respiračního traktu (IRT) v roce před léčením byla tato: 8 10 IRT ( 6 roků) 6 8 IRT (7 12 roků) 4 6 IRT (>12 roků) nebo 3 4 těžké infekce trvající dva týdny. Randomizované, prospektivní, multicentrické, placebem kontrolované, dvakrát slepé studie PIROL SIGA PAIS LUISUISSE PASPORT Počet pacientů 342 dospělých 65 dětí 233 dětí 432 (200 dětí/ 232 dospělých) 188 dětí Věk pacientů (roky) ; Počet léčebných cyklů 3 (Luivac v kapslích) Skupina A: 4 Skupina B: 2+ 2 placebo Trvání studie 6 měsíců 3 měsíce 3 měsíce 4 měsíce 3 měsíců (56 týdnů) Prospektivní studie s otevřenou strukturou PIROL II PIROL M SALUD Počet pacientů Věk pacientů (roky) Počet léčebných cyklů Trvání studie 3 měsíce 3 měsíce 4 měsíce 16

20 Do studií byli zařazováni pacienti ohrožení infekcemi dýchacího ústrojí, jako kuřáci nebo pasivní kuřáci, pacienti s alergickými chorobami, pacienti s nadměrně dráždivým bronchiálním systémem nebo astmatem a starší osoby s průvodními chorobami. Proměnnými účinnosti byly: 1) počet (frekvence), trvání a závažnost infekcí, 2) soustava bodování závažnosti (hodnocená podle častosti infekcí a tíže příznaků), 3) nutnost souběžné léčby, například antibiotiky nebo léčby symptomatické, jakož i 4) počet dnů nepřítomnosti ve škole nebo v práci. Kladný účinek léčení přípravkem Luivac se pozoroval již v době, kdy probíhala imunizace. V placebem kontrolovaných studiích byly výsledky srovnané se skupinou placeba statisticky lepší ve fázi posilující léčby (booster). Studie zahrnující dlouhodobé sledování (trvání studie: 56 týdnů) potvrdila účinnost tříměsíční léčby přípravkem Luivac (standardní léčebné schéma) po dobu až třinácti měsíců od zahájení léčby. Luivac byl obvykle velmi dobře snášen. Nepozorovaly se interakce s jinými léky ani lékem vyvolané laboratorní abnormality. Placebem kontrolované dvakrát slepé studie PIROL (Prävention von Infektrezidiven der oberen und unteren Luftwege; prevence recidivujících infekcí horních a dolních dýchacích cest) (Fischer et al. 1992) V této studii se přípravkem Luivac (n = 168) nebo placebem (n = 174) léčilo 342 dospělých pacientů ve věku od 18 do 50 let, a to třemi cykly v trvání po osmadvaceti dnech, oddělených obdobími bez léčení rovněž v trvání po osmadvaceti dnech. Počínaje druhým obdobím léčby bylo skóre závažnosti klinických příznaků ve skupině, která dostávala Luivac, významně nižší než ve skupině placeba, což ke konci šestiměsíční studie vedlo ke snížení proti placebu o 26 procent (p = 0,011). Po jednom imunizačním a jednom imunitu posilujícím cyklu došlo též ke klinicky zřetelnému účinku přípravku Luivac, pokud jde o počet infekcí, což vedlo ke snížení míry infekcí o osmnáct procent ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo. Počet infekcí při srovnání s předchozím rokem byl významně nižší ve skupině Luivac než ve skupině placebo (snížení o 39 procent oproti 25 procentům, p = 0,043). Doplnění léčby infekcí dýchacího ústrojí se též považovalo za nutné Skóre závažnosti * * * p 0,05 * Luivac placebo týden u významně menšího počtu nemocných skupiny Luivac (n = 89) než u pacientů skupiny placebo (n = 102) (p = 0,047). PIROL: Skóre maximální závažnosti klinických příznaků (skóre = součin počtu infekcí a skóre maximální závažnosti pěti příznaků). Souhrn hodnot od 303 pacientů. * 17

21 Klinická účinnost SIGA (sekreční imunoglobulin A) (van Aubel et al. 1994) Soubor 65 dětí ve věku tři až devět let byl buď léčen přípravkem Luivac (n = 34) nebo placebem (n = 31). Medikace se podávala denně po dobu dvou cyklů po osmadvaceti dnech s pauzou v délce osmadvaceti dnů. Hlavním kritériem bylo zjišťování sekrečního IgA ve slinách pacientů. Byl zvýšený ve skupině, která dostávala Luivac. Vzdor malému počtu pacientů a pacientům s nedostatkem podtřídy imunoglobulinu G ve skupině přípravku Luivac, byl pozorován trend ke klinickému zlepšování: ve srovnání s placebem vykazovali pacienti, kteří dostávali Luivac, během tříměsíční studie menší průměrný počet dnů s příznaky infekce (rozdíl: 3,45 dnů = 24 procent) a nižší skóre příznaků (rozdíl: asi 12 procent). Kromě toho bylo lékaři označeno léčení přípravkem Luivac jako velmi prospěšné v 65 procentech případů, kdežto u placeba jen v 52 procentech. PAIS (Prävention von Atemwegsinfekten durch Immunstimulation; Prevence infekcí dýchacích cest stimulací imunity) (Riedel-Seifert et al. 1993) Tato studie 233 dětí ve věku od čtyř do devíti let zahrnovala 115 dětí na přípravku Luivac a 118 na placebu. Více než 65 procent pacientů mělo v anamnéze alergie. Dávkovalo se ve dvou cyklech po osmadvaceti dnech placebo 4,7 Snížení skóre závažnosti IRT o 45 % Luivac 2,6 V druhém období léčby (fáze posilování imunity) bylo skóre klinických příznaků hodnocené dobou a intenzitou infekce významně více sníženo přípravkem Luivac než placebem (skóre 2,6 proti 4,7; větší snížení o 45 procent; p = 0,025). Počet infekcí byl během druhého cyklu rovněž významně nižší ve skupině přípravku Luivac (p = 0,026), přičemž snížení činilo 44 procent ve srovnání se skupinou placeba (0,15 placebo 0,27 Snížení míry IRT o 44 % Luivac 0,15 Luivac vs 0,27 placebo). Průměrný počet dnů infekce byl rovněž nižší (46 procent) ve skupině Luivac (0,90 vs 1,68; p = 0,023). Kromě toho bylo používání antibiotik nižší o 50 procent (není významné, vzhledem k malému počtu léčení antibiotiky). PAIS: Proměnné ve fázi posilování imunity při srovnání s placebem placebo 1,68 dnů p = 0,025 p = 0,026 p = 0,024 Zkrácení doby trvání IRT o 45 % Luivac 0,90 dnů 18

22 LUISUISSE (Luivac ve Švýcarsku) (Rutishauser et al. 1998) 100 Studie zkoumala děti i dospělé, kteří měli vysoký počet infekcí respiračního traktu za rok. Z etických důvodů dostávaly dvě třetiny pacientů účinnou léčbu a jenom jedna třetina placebo. Ve skupině A, kde byly děti ve věku čtyři až jedenáct let, 124 dostávalo Luivac a 76 placebo. Ve skupině B, kde byli mladiství a dospělí ve věku dvanáct až 65 roků, dostávalo Luivac 142 osob a 90 placebo. Více než 66 procent pacientů mělo v anamnéze alergii nebo atopii. Studie trvala čtyři měsíce. Účinnost srovnaná s placebem se zjišťovala v druhém období studie, definovaném jako druhé osmadvacetidenní období léčby plus čtyři týdny dalšího sledování. Jak u skupiny A, tak u skupiny B se zaznamenalo významné snížení klinického skóre závažnosti ve srovnání s placebem. Počet a trvání infekcí se rovněž Snížení skóre závažnosti IRT o 47 % Snížení míry IRT o 38 % významně snížily po přípravku Luivac, na rozdíl od placeba, u obou věkových skupin. Kromě toho doplňující průvodní léčba a dny absence v mateřských školách, školách a na pracovištích byly menší v účinně léčených skupinách. Zkrácení doby trvání IRT o 47 % LUISUISSE: Proměnné v druhé fázi studie ve srovnání s placebem (děti) 0 placebo 4,82 Luivac 2,56 placebo 0,58 Luivac 0,36 placebo 3,28 dnů p = 0,038 p = 0,016 p = 0,026 Luivac 1,74 dnů 100 Snížení skóre závažnosti IRT o 55 % Snížení míry IRT o 44 % Zkrácení doby trvání IRT o 55 % LUISUISSE: Proměnné v druhé fázi studie ve srovnání s placebem (mladiství a dospělí) 0 placebo 4,86 Luivac 2,20 placebo 0,39 Luivac 0,22 placebo 3,33 dnů p = 0,005 p = 0,032 p = 0,004 Luivac 1,50 dnů 19

23 Klinická účinnost PASPORT (Paspat v Portugalsku) (Ruah et al. 2001) Soubor 188 dětí ve věku čtyři až dvanáct let se náhodným výběrem rozdělil do dvou skupin. Skupina A (95 pacientů) dostala čtyři cykly přípravku Luivac. Skupina B (93 pacientů) dostala dva cykly přípravku Luivac a dále dva cykly placeba. Přibližně dvě třetiny nemocných byly náchylné k recidivujícím bronchitidám se zhoršením kašle, ke zvýšené dráždivosti bronchiálního stromu nebo měly bronchiální astma. V obou skupinách se pacienti sledovali a kontrolovali po dobu třinácti měsíců. Cílem studie bylo vyhodnotit možnou prospěšnost dvou dodatečných, imunitu posilujících cyklů, jakož i dlouhodobý efekt po dobu sledování. Míra infekcí se snížila v obou skupinách asi o 50 procent (p < 0,0013) v druhém období studie (třetí + čtvrtý léčebný cyklus) oproti prvnímu období studie (standardní dva léčebné cykly). Snížení výskytu infekcí zůstalo během sledování stálé u obou skupin. Další proměnné účinnosti, jako doba trvání infekcí, závažnost infekcí, klinické skóre závažnosti a antibiotická léčba infekcí rovněž vykazovaly po obou léčebných schématech významná snížení kolem 50 procent, přičemž v období dalšího sledování docházelo ještě k dalšímu snižování. Soudí se, že Luivac podaný standardním režimem je účinný a že další cykly, které by měly ještě více stimulovat imunitu, účinnost nezlepšují. Snižování proměnných se pozorovalo po dobu asi devíti měsíců a provázelo je podstatné snížení spotřeby antibiotik až o více než 70 procent, což ukazuje, že Luivac má dlouhodobé účinky. Svědčí to o tom, že léčení přípravkem Luivac je účinné po dobu nejméně jednoho roku včetně doby léčení. Předchozí rok Týden 1 16 (standardní Medián infekcí léčebný RT režim) 10,0 7,5 5,0 Týden (boostery navíc ve skup. A, placebo ve skup. B) Týden (sledování) 2,5 0,0 *srovnání skupin proti míře během týdne 1 16, p < 0,005 procenta infekcí v týdny 1 56 extrapolována na 1 rok * * * * 10,3 10,5 2,9 3,0 1,4 1,6 1,3 1,4 skup. A skup. B skup. A skup. B skup. A skup. B skup. A skup. B PASPORT: Podíl infekcí na nemocného ve skupině B (standardní léčebný režim) a skupině A (dva boostery navíc) po dobu třinácti měsíců 20