Imunitní systém, transplantace

Transkript

1 Imunitní systém, transplantace

2 Imunita Schopnost organizmu bránit se proti antigenům z vnějšího i vnitřního prostředí Spouští imunitní odpověď Řídí ji imunitní systém

3 Imunitní systém Zajišťuje integritu organizmu Rozeznávání a odstraňování nefunkčních složek organizmu buňky staré, mrtvé, nádorové, nemocné nebo tělu cizí parazitujících mikroorganizmů cizorodých makromolekulárních látek (proteiny, polysacharidy Obranyschopnost X autotolerance

4 Antigen Molekula, na kterou je organizmus schopen zareagovat specifickou imunitní reakcí Cizí Vlastní autoantigen Většinou na ně nereaguje - imunotolerance Nadměrná reakce poškození orgánů autoimunitní choroba

5 Prezentace antigenu MHC (major histocompatibility complex) MHC I receptory mají je všechny jaderné buňky prezentace cytosolických proteinů (peptidy buňce vlastní + peptidy virů a bakterií žijících v cytosolu) 811 aminokyselin receptory na povrchu Tc lymfocytů rozeznávají peptid i MHC receptor aktiv. CD8+ T lymfocytů MHC II receptory 1.antigen-prezentující buňky; 2. neprofesionální epitelové, endotelové b. prezentace peptidů z prostředí mimo buňku aminokyselin, vyšší citlivost komplex antigenu s MHC II receptorem aktiv.t CD4+ lymfocytů B-lymfocyty

6 MHC receptory glykoproteiny

7 Imunita 3 složky 1. linie vnější - ochranné bariéry (kůže + sliznice + jejich výměšky) 2. linie nespecifická odpověď (fagocytóza) leukocyty (dendritické buňky, makrofágy, granulocyty, NK buňky) + antimikrobiální proteiny zánět 3. linie specifická odpověď - T-lymfocyty, Blymfocyty - protilátky

8 Dělení imunity - podle specifity Vrozená = nespecifická - buněčná i látková složka fagocyty (makrofágy a neutrofily), role sliznic a pokožky Adaptivní = získaná = specifická - stykem s infekcí Antigeny na MHC II receptorech specifická imunitní odpověď (déle trvá) Imunologická paměť buněčná i látková složka T-lymfocyty + Blymfocyty protilátky!

9 - podle povahy imunitní obrany Buněčná - buňky leukocyty, lymfocyty Autoimunita X imunodeficience Látková humorální B lymfocyty protilátky imunoglobuliny Komplement - vrozený Interferony

10 1. Imunita kůže Nespecifické bariérové mechanizmy Výkonný imunitní systém Nespecifické imunitní mechanizmy Keratinocyty sekrece IL, chemokinů, IFN, TNF,TGF; za určitých okolností i exprese MHC II specifické imunitní mechanizmy Langerhansovy buňky nezralé dendritické buňky, styk s infekcí antigen na MHC II, do spádové uzliny

11 2. Fagocytóza

12 Specifická imunita

13 Lymfocyty buněčná imunita Vyzrávají v primárních lymfatických orgánech (thymus, kostní dřeň) Imunitní dozor Stálá cirkulace krev tkáň lymfatické cévy krev B-lymfocyty, T-lymfocyty

14 T lymfocyty T-lymfocyty - buňkami zprostředkovaná specifická imunita; rozpoznávají antigen pomocí TCR receptorů Kostní dřeň brzlík - Pomocné Th lymfocyty - regulační funkce - Cytotoxické Tc lymfocyty ničí buňky CD8+, CD4+ - NK buňky - Paměťové T-lymfocyty

15 B lymfocyty Specifická, protilátkami zprostředkovaná imunitní odpověď Imunitní pamět; očkování Zrání přeskupování v DNA - konkrétní, neměnná produkce Ig Rozpoznání antigenu (BCR imunoglobulin) pomnožení a přeměna na plazmatický Blymf. produkce velkého množství protilátek Opsonizace ---- fagocytóza

16 Opsonizace navázání určitých látek na povrch antigenu, které navozuje jeho fagocytózu imunitními buňkami. Látky, jež se na povrch antigenů vážou, se nazývají opsoniny imunoglobuliny, C3b částice komplementu

17 Imunoglobuliny IgG nejčastější, přechází přes placentu; označení patogenů, aktivátor komplementu IgA v sekretech sliznic, opsonizace IgM primární imunitní odpověď, opsonizace, druhý nejčetnější IgD málo, funkce neznámá IgE na membráně granulocytů a žírných buněk, ochrana proti parazitům, neaktivuje komplement, alergie

18 Imunita Látková humorální protilátky imunoglobuliny IgM; IgG; IgA; IgE komplement nejrozsáhlejší efektorový systém imunity; 30 membránových a sérových proteinů; propojuje f-ce přirozené a specifické imunity zabíjí mikroorganizmy, usnadňuje fagocytózu - opsonizace, vyvolává zánět; kaskádový sled 10 stupňů interleukiny

19 Hlavní rysy imunitního systému Specificita rozpoznávání vazebné místo rozpoznávací molekuly lymfocytu detekují i nepatrné rozdíly v antigenu Diverzita generování velkého množství genů pro vazebná místa množství klonů lymfocytů rozpoznání většiny cizích molekul Imunologická paměť dlouhodobé přežívání klonů lymfocytů rychlá reakce při opakovaném kontaktu (očkování)

20 Očkování Imunoprofylaxe Aktivní imunizace - podání antigenu vakcína Pasivní imunizace vytvořené protilátky hyperimunitní séra Účinná a neškodná Převaha Th1 nebo Th2 odpovědi Živé vakcíny oslabené kmeny, antigenní podobnost Mrtvé vakcíny celá baktérie nebo toxin Rekombinantní vakcíny přenos genu do jiného organizmu

21 Alergie Alergen exogenní antigen (glykoproteiny, proteiny), který vyvolá reakci imunitního systému zánět Aktivace protilátek IgE Nepřiměřená reakce imunitního systému Zduření sliznice Zúžení průdušek astmatický záchvat Kožní reakce, ekzém Anafylaktický šok

22 Autoimunitní onemocnění Reakce imun.systému na struktury organizmu vlastní Imunitní odpověď na vlastní antigeny Mutace v genomu, špatná f-ce hormonů Vliv infekce, UV záření, léky Roztroušená skleróza, revmatoidní artritida

23 AIDS Syndrom získaného selhání imunity, 1981 Virové onemocnění poškození imunitníhosystému Přenos krví Sexuální přenos V těhotenství z matky na dítě Inkubační doba 3 8 týdnů Nelze vyléčit, pouze oddálit a zpomalit průběh

24 Lymfatické orgány Kostní dřeň - primární Brzlík (thymus) - primární Slezina (lien) - sekundární Mízní uzliny a cévy - sekundární Mandle - sekundární Primární vyvíjejí se lymfocyty Sekundární probíhají specifické imunitní reakce

25 Mízní cévy začínají slepě tenkostěnné cévy (stěna tenčí než u žil) větší množství chlopní do průběhu cév vloženy mízní uzliny

26 Funkce uzliny a) produkce lymfocytů, b) filtrace lymfy, c) díky působení T a B lymfocytů uzliny zabezpečují obrannou schopnost těla humorální a buněčná imunita regionální uzliny sentinelová uzlina záněty bolestivá zduření nádory nebolestivá zduření

27 Brzlík (thymus) lymfoepitelový orgán primární lymfatický orgán obalen vazivem relativně největší při narození (12-14g) podléhá involuci a tukové přeměně pozůstatky jsou patrné i ve stáří

28 mediastinum superius za sternem g novorozenec pod štítnou žlázou - až na perikard 16 g postupná involuce od puberty po 50. roce náhrada tukovou tkání

29 Leží v levé klenbě brániční V kontaktu s 9. až 11. žebrem Vnitřní stavba: trámce bílé pulpy (folliculi lymphatici) a pulpa červená (Billrothovy provazce) marginální zóna Slezina (lien, splen)

30 Slezina funkce tvorba lymfocytů v bílé pulpě imunologický filtr krve vychytávání antigenů aktivace B lymfocytů - zdroj protilátek perzistují pak jako plazmatické buňky výhoda při opakované infekci krevní hřbitov pro erytrocyty starší 120 dnů zásobárna krve (nevýrazně - asi 50 ml) prenatálně místo hematopoezy!!!

31 Slezina klinický význam normálně nehmatná splenomegalie dvojdobá ruptura sleziny splenektomie vyšší náchylnost k infekcím a nádorovým onemocněním

32 Transplantace Transplantát s vlastním cévním zásobením Štěp bez cévního zásobení Nebezpečí odhojení immunosupresivní terapie Ledviny, srdce, játra, plíce, pankreas, střevo Kůže, krevní buňky, kostní dřeň Hodně pacientů X málo orgánů

33 Transplantace Přenos živých buněk, tkáně nebo orgánu z jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince na jiného. Osud transplantátu závisí na genetickém rozdílu mezi dárcem a příjemcem Geneticky odlišní jedinci transplantační imunita transplantát je odhojen Imunitní reakce příjemce proti MHC antigenům nebo slabým histokompatibilním antigenům dárce

34 Transplantace Autotransplantace v rámci jednoho organizmu Syngenní (izo)transplantace jednovaječná dvojčata U laboratorních zvířat imbrední kmeny Alotransplantace mezi geneticky odličnými jedinci v rámci druhu Xenotransplantace mezi jedinci dvou různých druhů

35 Transplantační reakce 2 skupiny histokompatibilních antigenů hlavní a vedlejší Rozdíl v MHC rychlé odhojení transplantátu Rozdíl v 1 slabém histokompatibilním antigenu pomalá odhojovací reakce Reakce příjemce proti buňkám dárce Přenos imunokompetentních buněk i reakce štěpu proti hostiteli

36 Transplantační reakce Aferentní fáze (senzibilizace) rozpoznání cizích histokompatibilních antigenů Přímé (akutní rejekce) x nepřímé rozpoznávání Centrální fáze rozvoj imunitní reakce Efektorová (odhojovací) fáze proti MHC I Tc lymfocyty, proti MHC II Th lymfocyty

37 Potlačení transplantačních reakcí Imunosupresivní látky potlačují imunitní odpověď x nespecificky inhibují funkce imunitního systému, toxické účinky na různé buňky Cyklosporin A, rapamycin, cyklofosfamid, kortikosteroidy inhibuje aktivaci T lymfocytů Selektivnější imunosupresivní účinky ALS antilymfocytární sérum mab proti T lymfocytům; subpopulacím CD4+, CD8+ mab blokující receptor pro IL-2 mab proti adhezivním molekulám Dosažení specifické imunologické tolerance reakce proti jedinému antigenu

38 HLA - Human Leukocyte Antigenes Geny pro MHC se nachází u člověka na chromozomu 6. Tyto geny se značí velmi často zkratkou HLA. Celkem je v lidském shluku genů pro MHC na chromozomu 6 přítomno 128 genů a 96 pseudogenů. Celá oblast je rozdělena na tři části, a to geny pro MHC I, geny pro MHC II a MHC III. Ke genům pro MHC I komplex patří u člověka HLA A, HLA B a HLA C. Každá lidská diploidní buňka exprimuje samozřejmě od každého typu dva geny; jeden od otce a jeden od matky.

39 Proč se provádí HLA typizace Shoda v HLA antigenech mezi dárcem a příjemcem i přes velký pokrok v imunosupresivní léčbě je životně důležitá pro transplantaci kmenových buněk a má (stále) význam pro dlouhodobé přežití transplantovaných orgánů (ledviny, srdce, pankreas)

40 Historie transplantací 2. st. př.n.l. Čína transplantace orgánů a štěpů Indie autologní kožní štěpy 3. st.n.l. Kosmos a Damián transplantace nohy V roce 1668 popsal holandský lékař Job van Meereken první úspěšnou transplantaci kosti. Defekt lebeční kosti ruského vojáka, který utrpěl ránu šavlí, vyplnil tkáňovým štěpem získaným z lebky psa. 1. klinický přenos autologní kosti v Německu Philips von Walter -nahradil chirurgicky odstraněné části lebky. 1. alogenní transplantaci kosti provedl roku 1880 William MacEwen ve Skotsku, když úspěšně rekonstruoval pažní kost 4-letého chlapce štěpem získaným z holenní kosti amputované dolní končetiny.

41 Historie transplantací Alexis Carrel ( ) - zakladatel cévní a transplantační chirurgie. Zásoby tkání pro chirurgické účely, vědecký základ metodám konzervací tkání. Specializované tkáňové banky 30.léta 20.stol Filatov - prvním transplantovaným kadaverózním štěpem byla rohovka. V 50. letech 20. století vznikají první vícetkáňové banky. Objev cyklosporinu A - imunosupresivní léčba - zahájil tak začátkem osmdesátých let úspěšnou éru orgánových transplantací.

42 Transplantace ledviny V prosinci 1952 byla provedena 1. transplantace ledvin na světě (přenos matka- syn). Transplantovaná ledvina byla funkční, ale po 32 dnech pacient zemřel na její selhání-rejekce. Prosinec úspěšná transplantace (jednovaječná dvojčata) pacient žil 9 let Transplantace od kadaverózních dárců neúspěšné 1. transplantace v Hradci Králové v roce 1961

43 Transplantace srdce 1.transplantace srdce 9. prosince 1967 Christian Barnard v Kapském Městě; pacient zemřel 18. den po operaci; 2. pacient žil 18 měsíců. 1.transplantace srdce ČR provedl 9. července 1968 tým akademika Šišky. Pacientka po šesti hodinách zemřela. Nedokonalá imunosuprese, akutní rejekce Další transplantace až v 80. letech (cyklosporiny) V ČR nyní více než 800 pacientů po transplantaci srdce, jednoleté přežívání u 80%, desetileté u 50% pacientů

44 Transplantace plic První transplantaci plic provedl v USA James Hardy v roce 1963, pacient však zemřel po 18 dnech Blok srdce plíce byl poprvé úspěšně transplantován ve Stanfordu v roce 1980 V ČR - program zahájen koncem roku 1997 na 3. chirurgické klinice 1. LF UK ve FN Motol Ročně se ve světě provádí asi transplantací plic

45 Transplantace jater V červenci r byla v Denveru uskutečněna poprvé úspěšná transplantace jater. Pacient s rozsáhlým hepatomem (nezhoubný nádor jater) přežíval od výkonu déle než 1 rok a zemřel na rekurenci (znovuvzplanutí) nádorového onemocnění V roce 1983 byla transplantace jater úspěšně provedena i poprvé v Československé republice v Brně týmem II. chirurgické kliniky V současnosti se v celém světě provádí přibližně transplantací jater za rok.

46 Transplantace slinivky břišní Pokusy již počátkem 20.stol- léčba cukrovky 16. prosince 1966 v Minneapolis první kombinovaná transplantace pankreatu a ledviny u člověka, pacientka zemřela po 10 týdnech. 80. léta rozvoj, u nás IKEM transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků Edmonton r. 2000, jednoroční přetrvávání plné funkce může dosahovat až 80%, ale většinou se zatím pohybuje kolem 50%.

47 Transplantace statistiky Ledvina 205/26 Srdce 47 Játra 58 Pankreas 20 Langerhansovy o. 9 Plíce 12 Údaje České Transplantační Společnosti