Potahovaná tableta. Kulatá, bikonvexní, žlutá potahovaná tableta označená 379 na jedné straně a S na druhé straně.

Transkript

1 Příloha č.3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls120658/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,5 mg estradiolum (jako hemihydrát) a 2,5 mg dydrogesteronum. Pomocná látka/y: laktóza Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Kulatá, bikonvexní, žlutá potahovaná tableta označená 379 na jedné straně a S na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hormonální substituční terapie (HST) pro léčbu příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen. Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg má být používán pouze u žen, které jsou více než 12 měsíců v menopauze. Zkušenosti s léčbou žen starších než 65 let jsou omezené. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg se neužívá u dětí a dospívajících. Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg je perorální přípravek pro kontinuální kombinovanou hormonální substituční terapii. Užívá se jedna tableta denně. Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg se užívá kontinuálně, bez přerušení mezi jednotlivými baleními. Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg může být užíván s jídlem nebo mimo jídlo. Začátek podávání přípravku Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg: 1/17

2 Ženy v přirozené menopauze nemají začít léčbu přípravkem Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg dříve, než nejméně za 12 měsíců po poslední přirozené menstruaci. U žen s chirurgicky vyvolanou menopauzou může začít léčba okamžitě. U žen, které neužívají přípravky hormonální substituční terapie nebo u žen, které přecházejí z jiného přípravku pro kontinuální kombinovanou hormonální substituční terapii, může léčba začít jakýkoli vhodný den. U žen, které přecházejí z cyklické nebo kontinuální sekvenční HST, má léčba začít v den následující po dokončení dřívějšího režimu. Pokud byla dávka vynechána, má být užita v nejbližší době. Pokud uplynulo více než 12 hodin, doporučuje se pokračovat další dávkou a nebrat vynechanou tabletu. Pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění může být zvýšena. Při zahajování i pokračování léčby postmenopauzálních příznaků má být použita co nejnižší účinná dávka a trvání léčby má být co nejkratší (viz také bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na jakoukoli z pomocných látek přípravku. přítomný, diagnostikovaný v minulosti nebo suspektní karcinom mammy známé nebo suspektní estrogendependentní maligní tumory (např. karcinom endometria) známé nebo suspektní progestindependentní novotvary nediagnostikované genitální krvácení neléčená hyperplasie endometria předchozí nebo současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolismus) známé trombofilní poruchy (např. deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4) aktivní nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu) akutní poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění v anamnéze, pokud se jaterní funkce nevrátily k normálním hodnotám porfyrie 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hormonální substituční terapie postmenopauzálních příznaků by měla být započata pouze pro léčbu těch příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě by měla být nejméně jednou ročně pečlivě přehodnocena rizika a přínos léčby. V hormonální substituční terapii by se mělo pokračovat pouze tehdy, převažují-li výhody léčby před jejími riziky. Důkazy o rizicích spojených s HST při léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké hladině absolutního rizika u mladších žen však může být rovnováha přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen. 2/17

3 Lékařská vyšetření/sledování Před započetím nebo opakovaným nasazením hormonální substituční léčby by měla být odebrána kompletní osobní a rodinná anamnéza pacientky. Ta je základem dalšího vyšetření včetně gynekologického vyšetření a vyšetření prsou s přihlédnutím ke kontraindikacím a zvláštnímu upozornění. Během léčby jsou doporučovány pravidelné kontroly, jejichž frekvence a povaha má být upravena podle individuálních potřeb pacientky. Ženy mají být upozorněny, o kterých změnách jejich prsou je třeba informovat jejich lékaře nebo sestry (viz Karcinom prsu níže). Vyšetření, včetně použití příslušných zobrazovacích metod, např. mamografie, mají být prováděna v souladu s běžnou vyhledávací praxí a upravena podle klinických potřeb ženy. Stavy, které vyžadují dohled Jsou-li přítomny, případně se dříve vyskytly nebo se v průběhu těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě zhoršily některé z následujících stavů, má být pacientka pečlivě sledována. Je třeba uvážit, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Femoston znovu vyskytnout nebo se zhoršit. Jedná se o tyto stavy: - leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza - rizikové faktory pro tromboembolická onemocnění (viz níže) - rizikové faktory pro estrogendependentní tumory, např. rakovina prsu v 1. stupni dědičnosti - hypertenze - jaterní onemocnění (např. adenom jater) - diabetes mellitus s postižením cév nebo bez něj - cholelithiasis - migréna nebo (těžká) bolest hlavy - systémový lupus erythematodes - hyperplasie endometria v anamnéze (viz níže) - epilepsie - astma - otoskleróza. Důvody pro okamžité přerušení léčby Léčba má být přerušena, objeví-li se kontraindikace pro její podávání nebo za následujících okolností: - žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí - významný vzestup krevního tlaku - nový výskyt migrenózní bolesti hlavy - těhotenství. Hyperplasie a karcinom endometria 3/17

4 U žen s dělohou se riziko endometriální hyperplasie a rakoviny zvyšuje, pokud jsou estrogeny podávány samotné po delší období. U žen užívajících samotné estrogeny je hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria 2 až 12krát vyšší ve srovnání s ženami, které neužívají léčbu, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat po dobu nejméně 10 let. Cyklické přidání gestagenu po dobu nejméně12 dní v měsíci/28 denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná estrogen-gestagenová léčba u žen s dělohou brání zvýšenému riziku spojenému se samotnou estrogenovou HST. Během prvních měsíců léčby se může objevit krvácení z průniku a špinění. Pokud se krvácení z průniku nebo špinění vyskytne po určité době léčby, případně pokračuje po jejím přerušení, měla by být příčina krvácení vyšetřena. To může zahrnovat i endometriální biopsii k vyloučení malignity endometria. Karcinom prsu Celkové důkazy naznačují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogenu s gestagenem a pravděpodobně také samotnou estrogenovou HST, které je závislé na délce užívání HST. Léčba kombinací estrogen-gestagen Randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení, tzv. Women s Health Initiative study (WHI) a epidemiologické studie souhlasně nalezly zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinace estrogenu s gestagenem pro hormonální substituční léčbu, které je zjevné asi po 3 letech (viz bod 4.8). Samotná estrogenová léčba Ve studii WHI nebylo nalezeno zvýšené riziko karcinomu prsu u hysterektomizovaných žen užívajících samotnou estrogenovou HST. Observační studie častěji hlásí malé zvýšení rizika, že bude diagnostikován karcinom prsu. Toto riziko je podstatně nižší než to, které bylo nalezeno u žen užívajících kombinace estrogenu s gestagenem (viz bod Nežádoucí účinky 4.8). Nadměrné riziko při užívání po dobu několika let je patrné, ale po skončení léčby se vrací během několika let (nejvýše pěti) k původní hodnotě. Hormonální substituční terapie, zvláště léčba kombinací estrogenu s gestagenem, zvyšuje denzitu mamografického obrazu, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu. Karcinom vaječníků Karcinom vaječníků je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé užívání (nejméně 5-10 let) samotných estrogenů v hormonální substituční terapii je spojováno s mírně zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků (viz bod 4.8). Některé studie včetně studie WHI ukazují, že dlouhodobé užívání kombinované hormonální substituční terapie může mít podobné nebo mírně nižší riziko (viz bod 4.8). Žilní tromboembolismus 4/17

5 HST je spojována s 1,3-3krát vyšším rizikem rozvoje žilního tromboembolismu, tj. hluboké žilní trombózy nebo plicního embolismu. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce HST než později (viz bod 4.8). Pacientky se známými trombofilickými stavy mají zvýšené riziko žilního tromboembolismu a HST může toto riziko zvýšit. HST je proto u těchto pacientek kontraindikovaná (viz bod 4.3). Všeobecně známé rizikové faktory pro žilní tromboembolismus zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, větší chirurgické zákroky, delší imobilizaci, obezitu (BMI > 30 kg/m 2 ), těhotenství a období po porodu, systémový lupus erythematodes (SLE) a rakovinu. K úloze varikózních žil u žilního tromboembolismu není jednoznačné stanovisko. Jako u všech pacientů po operaci mají být zvažována profylaktická opatření k zabránění vzniku žilní trombózy po operaci. Pokud má po plánovaných operacích následovat delší imobilizace, doporučuje se dočasné přerušení hormonální substituční léčby, a to 4 až 6 týdnů před plánovaným zákrokem. Léčba má být obnovena až po úplné mobilizaci pacientky. U žen, které nemají v osobní anamnéze žilní tromboembolismus, ale mají příbuznou 1. stupně s anamnézou trombózy v mládí, lze po pečlivé poradě nabídnout screening s ohledem na jeho omezení (screeningem jsou identifikovány jen proporce trombofilických defektů). Pokud je identifikován trombofilický defekt, který odhaluje trombózu u členů rodiny nebo jestliže je defekt těžký (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace těchto defektů), je HST kontraindikována. U žen, které již delší dobu užívají antikoagulační léčbu, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko užívání HRT. Objeví-li se žilní tromboembolismus po začátku léčby, má být léčba přerušena. Pacientky mají být poučeny, aby oznámily okamžitě svému lékaři případný výskyt tromboembolických příznaků (např. bolestivý otok nohou, náhlou bolest na hrudi, dyspnoe). Onemocnění koronárních tepen Randomizované kontrolované studie neprokázaly kardiovaskulární ochranu před infarktem myokardu u žen s onemocněním koronárních tepen nebo bez něj, které dostávaly kombinovanou estrogen-gestagenovou léčbu nebo samotnou estrogenovou HST. Léčba kombinací estrogenu s gestagenem Relativní riziko onemocnění koronárních tepen během kombinované HST přípravky obsahující estrogen+gestagen je mírně zvýšeno. Protože počáteční absolutní riziko onemocnění koronárních tepen je silně závislé na věku, počet případů onemocnění koronárních tepen navíc kvůli užívání kombinace estrogenu s gestagenem je velmi nízké u zdravých žen, které jsou blízko menopauze, ale bude se zvyšovat ve vyšším věku. Samotný estrogen 5/17

6 Data z randomizovaných kontrolovaných studií neprokázala zvýšené riziko onemocnění koronárních tepen u žen po hysterektomii užívajících samotnou estrogenovou léčbu. Ischemická cévní mozková příhoda Kombinovaná léčba přípravky s estrogenem a gestagenem a samotná estrogenová léčba je spojována až s 1,5krát vyšším rizikem ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem nebo dobou od menopauzy. Avšak protože základní riziko mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se s věkem zvyšovat celkové riziko mozkové příhody u žen, které užívají HST (viz bod 4.8). Ostatní stavy Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin. Proto by pacientky se srdečním nebo ledvinovým onemocněním měly být pečlivě sledovány. Ženy s preexistující hypertriglyceridemií by měly být při substituční estrogenové terapii nebo při hormonální substituční terapii pečlivě sledovány, protože byly hlášeny řídké případy podstatného zvýšení hladiny triglyceridů v plasmě při estrogenové terapii, které vedlo u těchto žen k pankreatitidě. Estrogeny zvyšují globulin vážící hormon štítné žlázy (thyroid binding globulin, TBG), čímž zvyšují celkovou hladinu cirkulujícího hormonu štítné žlázy, vyjádřenou buď koncentrací jódu navázaného na bílkoviny (protein-bound iodine, PBI), hladinami T4 (sloupcově nebo radioimunoanalýzou) nebo hladinami T3 (radioimunoanalýzou). Absorpce T3 pryskyřicí je snížena, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 se nemění. Ostatní vazebné proteiny mohou být vséru zvýšeny, např. globulin vážící kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG), globulin vážící pohlavní hormony (sex-hormone-binding globulin, SHBG), což se projevuje zvýšenými hladinami cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních hormonů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Ostatní plasmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (angiotensinogen/renin substrate, alpha-i-antitrypsin, ceruloplasmin). Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existují určité důkazy zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou nebo pouze estrogenovou HST ve věku vyšším než 65 let. Pacienti se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktosy, nedostatkem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat. Tato kombinační léčba estrogenem s gestagenem není antikoncepční. Pacientky v perimenopauzálním období by měly být poučeny, aby používaly nehormonální antikoncepční metody. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí nebyly provedeny. Látky, které stimulují jaterní enzymy, zvláště enzymy P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 mohou zvyšovat metabolismus estrogenů a gestagenů. Takovými látkami jsou: antikonvulziva (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) a léky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz). 6/17

7 Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory CYP450 3A4, A5, A7, mají v kombinaci se steroidními hormony naopak indukční vlastnosti. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a gestagenů prostřednicvím cesty CYP450 3A4. Klinický význam: zvýšený metabolismus estrogenů a gestagenů může snižovat jejich účinek a způsobovat změny děložního krvácení. Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg může být podáván bez ohledu na příjem potravy. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg není v těhotenství indikován. Pokud se těhotenství během léčby přípravkem Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg objeví, má být léčba ihned přerušena. Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií, které sledovaly nechtěné expozice plodu kombinacím estrogenů s gestageny, neprokázaly teratogenní ani fetotoxický účinek. Odpovídající údaje z užití estradiolu s dydrogesteronem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení Přípravek Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg není při kojení indikován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na řízení a obsluhu motorových vozidel a strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a postmarketingové zkušenosti u všech lékových forem jsou následující: 7/17

8 Systémově orgánové třídy MedDRA Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1 000 až <1/100 Vzácné 1/ až <1/1 000 Velmi vzácné <1/10 000, včetně neznámých (nemohou být z dostupných dat odhadnuty) Infekční a parazitární onemocnění příznaky jako při cystitidě, vaginální kandidózy Novotvary benigní, maligní a nespecifikované vzrůst velikosti leiomyomů Poruchy krve a lymfatického systému hemolytická anemie Poruchy imunitního systému hypersenzitivita Psychiatrické poruchy deprese, ovlivnění libida, nervozita Poruchy nervového systému migréna, bolest hlavy poruchy rovnováhy chorea Oční poruchy strmost zakřivení rohovky, nesnášenlivost kontaktních čoček Srdeční poruchy srdeční infarkt 8/17

9 Systémově orgánové třídy MedDRA Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1 000 až <1/100 Vzácné 1/ až <1/1 000 Velmi vzácné <1/10 000, včetně neznámých (nemohou být z dostupných dat odhadnuty) Cévní poruchy periferní cévní onemocnění, varikózní žíly, cévní mozková příhoda žilní tromboembolismus * Gastrointestinál ní poruchy nausea, bolest břicha, plynatost dyspepsie zvracení Poruchy jater a žlučových cest choroby žlučníku změny jaterních funkcí, někdy se žloutenkou, astenií nebo nevolností, a bolestí břicha Poruchy kůže a podkoží alergické kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka, svědění) angioedém, erythema multiforme, erythema nodosum, cévní purpura, chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat i po přerušení léčby Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně křeče nohou bolest zad Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů bolest a napětí prsů, metroragie a postmenopau zální špinění, bolest v pánvi eroze děložního hrdla, cervikální výtok, dysmenorhea, menorrhagia zvětšení prsů, premenstruační syndrom 9/17

10 Systémově orgánové třídy MedDRA Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1 000 až <1/100 Vzácné 1/ až <1/1 000 Velmi vzácné <1/10 000, včetně neznámých (nemohou být z dostupných dat odhadnuty) Vrozené a genetické vady zhoršená porfyrie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání astenie periferní edém Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde změny hmotnosti * další informace viz níže Riziko karcinomu prsu U žen užívajících kombinaci estrogenu s gestagenem po dobu více než 5 let bylo hlášeno až 2krát větší riziko diagnostikování karcinom prsu. U žen, které užívaly samotnou estrogenovou léčbu, bylo jakékoli riziko podstatně nižší než u žen, které užívaly kombinace estrogenu s gestagenem. Výše rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4) Výsledky největší randomizované, placebem kontrolované studie (WHI studie) a největší epidemiologické studie (MWS) jsou tyto: Million Women Study odhad rizika rakoviny prsu navíc po 5letém užívání Věkové rozmezí (roky) Případy navíc na 1000 žen nikdy neužívajících HST během 5letého období 1 Poměrné riziko & 95%CI# Případy navíc na 1000 uživatelek HST během 5letého období (95%CI) 1 Vzato ze základní incidence poměrů v rozvinutých zemích 10/17

11 Pouze estrogenová HST (0-3) Kombinace estrogen-gestagen (5-7) #Celkové poměrné riziko. Poměrné riziko není konstantní, ale bude se zvyšovat s rostoucí délkou užívání Poznámka: Protože základní incidence rakoviny prsu se v zemích EU liší, počet případů rakoviny prsu navíc se také bude proporcionálně měnit. US WHI studie riziko rakoviny prsu navíc po 5letém užívání Věkové Incidence na 1000 žen v Poměrné riziko & rozmezí placebové větvi během 5 95%CI (roky) let CEE pouze estrogen ( ) -4 (-6 0) 2 CEE+MPA estrogen & gestagen ( ) +4 (0 9) Případy navíc na 1000 uživatelek HST během 5letého období (95%CI) Když byla analýza omezena na ženy, které neužívaly před studií HST, nebylo během prvních 5 let léčby zjevné zvýšené riziko: po 5 letech bylo riziko vyšší než u neužívajících žen. Riziko karcinomu endometria Postmenopauzální ženy s dělohou U žen s dělohou je riziko karcinomu endometria asi u 5 na 1000 žen neužívajících HST. U žen s dělohou se užívání samotné estrogenové HST nedoporučuje, protože to zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a jeho dávce se zvýšení rizika karcinomu endometria vepidemiologických studiích pohybuje v rozmezí od 5 do 55 případů diagnostikovaných navíc u 1000 žen ve věku mezi 50 a 65 lety. Přidání gestagenu k samotné estrogenové léčbě po dobu nejméně 12 dní v cyklu může zabránit tomuto zvýšení rizika. Ve studii Million Women Study užívání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HST po dobu 5 let nezvyšovalo riziko rakoviny endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)). Karcinom vaječníků Dlouhodobé užívání samotné estrogenové nebo kombinované estrogen-gestagenové HST bylo spojeno s mírně zvýšeným rizikem karcinomu vaječníků. Ve studii Million Women Study mělo 5 let HST za následek 1 případ navíc na uživatelek. 2 WHI studie u žen bez dělohy, které nemají zvýšené riziko rakoviny prsu 11/17

12 Riziko žilního troboembolismu HST je spojena s 1,3-3krát vyšším relativním rizikem rozvoje žilního tromboembolismu, tj. hluboké žilní trombózy nebo plicního embolismu. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou následující: WHI studie riziko žilního tromboembolismu navíc během 5letého užívání Věkové rozmezí (roky) Perorální estrogen pouze 3 Incidence na 1000 žen v placebové větvi během 5 let Poměrné riziko a 95%CI ( ) 1 (-3 10) Perorální kombinace estrogen-gestagen ( ) 5 (1-13) Riziko onemocnění koronárních tepen Případy navíc na 1000 uživatelek HST Riziko onemocnění koronárních tepen je mírně zvýšené u uživatelek kombinované estrogengestagenové HST ve věku nad 60 let (viz bod 4.4). Riziko ischemické cévní mozkové příhody Léčba samotným estrogenem a estrogenem+gestagenem je spojena až s 1,5krát vyšším relativním rizikem ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody není během užívání HST zvýšeno. Relativní riziko není závislé na věku ani na délce užívání, ale jelikož základní riziko je silně závislé na věku, celkové riziko cévní mozkové příhody u žen, které užívají HST, se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4). WHI studies kombinovaná Riziko ischemické cévní mozkové příhody 4 5letého užívání Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen v placebové větvi během 5 let Poměrné riziko a 95%CI navíc během Případy navíc na 1000 uživatelek HST během 5 let ( ) 3 (1-5) Ostatní nežádoucí reakce, hlášené v souvislosti s léčbou kombinací estrogenu s gestagenem: Neoplasmata benigní, maligní a nespecifikovaná: Estrogendependentní neoplasmata, jak benigní, tak maligní, např. rakovina endometria, rakovina vaječníků 3 Studie u žen bez dělohy 4 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou. 12/17

13 Zvětšení velikosti progestindependentních novotvarů (např. meningiomu) (viz bod 4.3). Poruchy imunitního systému: Systémový lupus erythematodes Poruchy nervového systému: Pravděpodobná demence - exacerbace epilepsie Cévní poruchy Arteriální tromboembolismus 4.9 Předávkování Nebyly hlášeny žádné případy předávkování přípravkem Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg. Jak estradiol, tak dydrogesteron jsou látky s nízkou toxicitou. Teoreticky by se při předávkování mohla objevit nauzea, zvracení, somnolence a poruchy rovnováhy. Je nepravděpodobné, že by bylo třeba nějaké specifické symptomatické léčby. Toto platí i pro předávkování u dětí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Genitourinární systém a pohlavní hormony, progestiny a estrogeny, fixní kombinace. ATC kód: G03FA14 Estradiol Léčivá látka, syntetický 17β-estradiol, je chemicky i biologicky identický s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u menopauzálních žen a zmírňuje příznaky menopauzy. Dydrogesteron Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují neoponované estrogeny riziko endometriální hyperplasie a rakoviny. Přidání gestagenu značně snižuje estrogeny zvýšené riziko hyperplasie endometria u žen s dělohou. Informace z klinických studií Při užívání přípravku Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg bylo patrné statisticky významné snížení středně závažných až závažných návalů horka oproti placebu, a to od 4. týdne dále. Počet středně závažných až závažných návalů horka dále klesal až do konce léčebného období ve 13. týdnu. Ve dvou studiích byla pozorována amenorea (žádné krvácení ani špinění) při užívání po dobu měsíců u 91% a 88% žen. Nepravidelné krvácení nebo špinění se objevilo u 10% a 21% žen během prvních 3 měsíců léčby a u 9% a 12% během užívání měsíců. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Estradiol 13/17

14 Mikronizovaný estradiol se po perorálním podání rychle vstřebává z trávicího ústrojí. Nastává rozsáhlá metabolizace. Hlavními metabolity, nekonjugovanými i konjugovanými, jsou estron a estronsulfát. Tyto metabolity přispívají k estrogennímu účinku, jednak přímo, jednak konverzí na estradiol. Farmakokinetika opakovaného podávání E2 a E1 byla lineární. AUC 0-τ pro E1S v rovnovážném stavu byla odhadnuta na 79% AUC po jednorázovém podání. Koncentrace v rovnovážném stavu byly dosaženy pro E2 a metabolity E1 a E1S během 11 dnů podávání. Následující tabulka zobrazuje příslušné hodnoty Cmax, Cmin a koncentrace v rovnovážném stavu pro estradiol a jeho metabolity: E2 E1 E1S pg/ml pg/ml ng/ml C max C min C av (*) *: počítáno jako AUC(0-tau)/24 Poměr AUC a Cmax estronu k estradiolu v rovnovážném stavu je okolo 6. Poměry metabolitů E1/E2 a E1S/E2 neukázaly významné rozdíly mezi jednorázovým a opakovaným podáváním. Hodnoty T max E2, E1 a E1S byly 2,4 a 3,5 hodiny. Průměrné terminální poločasy vztažené k výchozí hodnotě estradiolu, estronu a estronsulfátu jsou 16, 15 a 15 hodin. Estronsulfát podléhá enterohepatální cirkulaci. Močí se vylučují převážně glukuronidy estronu a estradiolu. Estrogeny přecházejí do mateřského mléka. Dydrogesteron Průměrně 63% perorálně podané dávky značeného dydrogesteronu se vyloučí močí. Úplná eliminace nastane během 72 hodin. Dydrogesteron je u člověka kompletně metabolizován. Hlavní metabolit je 20 dihydrodydrogesteron (DHD). Tento metabolit je v moči přítomný hlavně jako glukuronid. Všechny vytvořené metabolity zachovávají 4,6-dien-3-on konfiguraci mateřské sloučeniny, zatímco k 17 -hydroxylaci nedochází. To vysvětluje absenci estrogenní a androgenní aktivity. Po perorálním podání dydrogesteronu jsou plazmatické koncentrace DHD podstatně vyšší než hladiny dydrogesteronu. Poměr AUC u dydrogesteronu a DHD je 40, poměr C max u těchto látek je 25. Následující tabulka zobrazuje příslušné hodnoty Cmax, Cmin a koncentrace v rovnovážném stavu pro dydrogesteron a jeho metabolit DHD: D DHD 14/17

15 ng/ml ng/ml C max C min C av (*) *: počítáno jako AUC(0-tau)/24 Dydrogesteron je rychle vstřebáván: hodnoty T max dydrogesteronu a DHD kolísají mezi 0,5 a 2,5 hodinami. Průměrný terminální eliminační poločas u dydrogesteronu je 5-7 hodin a u DHD je hodin. Dydrogesteron se nevylučuje do moči ve formě pregnanediolu, jak tomu je u progesteronu. Proto je možné určit tvorbu endogenního progesteronu na základě vylučování pregnanediolu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Suprafyziologicky vysoké dávky estradiolu (a jejich dlouhodobé podávání) jsou spojovány s indukcí tumorů cílových estrogendependentních orgánů u všech testovaných druhů hlodavců. Dále vykazuje estradiol nežádoucí embryotoxické účinky související s jeho hormonální aktivitou. Občas byla pozorována feminizace mužských plodů. Změny pozorované ve zvířecích studiích toxicity s dydrogesteronem jsou spojeny s účinky látek typu progesteronu. Studie genotoxicity s dydrogesteronem ukázaly negativní výsledky in vitro i in vivo. Dávky dydrogesteronu podávané potkanům a myším, které byly dostatečné k vyvolání změn zprostředkovaných hormonem, nesvědčily o karcinogenezi. Studie embryo-fetální vývojové toxicity u králíků ukázaly nežádoucí účinky (sníženou fetální hmotnost a mírně zvýšenou incidenci menších abnormalit skeletu) při použití vysokých dávek. Takové nálezy byly přisouzeny toxicitě u matky a nejsou považovány za ukazatel teratogenního účinku. Pre- a postnatální vývojové studie u potkanů s dydrogesteronem ukázaly prodlouženou gestační periodu a potenciální zvýšení incidence hypospadií spojované s infertilitou u samčích mláďat při vysokých dávkách. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktózy hypromelóza kukuřičný škrob koloidní bezvodý oxid křemičitý 15/17

16 magnesium-stearát Potahová vrstva: makrogol 3350 polyvinyl alkohol mastek oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkombatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Aluminium blistry v potištěné krabičce. Balení po 28, 84, 280 a 14 potahovaných tabletách. Všechny velikosti balení nemusí být na trhu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Solvay Pharmaceuticals GmbH Hans-Boeckler-Allee Hannover Německo 16/17

17 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/434/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /17