SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls53460/ NÁZEV PŘÍPRAVKU LIVIAL, 2,5 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 2,5 mg tibolonum (tibolon). Úplný seznam pomocných látek viz LÉKOVÁ FORMA Tablety. Kulaté, bílé nebo téměř bílé, ploché tablety se zkosenými hranami a průměrem 6 mm, na jedné straně s kódem MK nad číslicí 2 a Organon * na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba příznaků nedostatku estrogenů u žen, které jsou alespoň jeden rok po menopauze. Prevence osteoporózy u žen po menopauze s vysokým rizikem budoucích fraktur a s intolerancí nebo kontraindikací jiných přípravků schválených pro prevenci osteoporózy. U všech žen musí být rozhodnutí o předepsání tibolonu založeno na zhodnocení jejich individuálních celkových rizik, obzvláště u starších 60ti let, a mělo by zahrnovat zvážení rizika mrtvice (viz bod 4.4 a 4.8). 4.2 Dávkování a způsob podání Užívá se jedna tableta denně. U starších pacientek není nutná úprava dávky. Tablety se polykají spolu s malým množstvím vody nebo jiného nápoje, nejlépe každý den ve stejnou dobu. Pro zahájení léčby postmenopauzálních příznaků a její pokračování se užívá nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz též bod 4.4). Samostatný gestagen by neměl být přidán k léčbě přípravkem Livial. Začátek léčby přípravkem Livial V případě přirozené menopauzy mají ženy zahájit léčbu přípravkem Livial 12 měsíců po posledním přirozeném krvácení. V případě chirurgicky navozené menopauzy je možno zahájit léčbu přípravkem Livial ihned. Jakékoli nepravidelné/neplánované vaginální krvácení, ať již při užívání HRT nebo bez ní, by mělo být vyšetřeno k vyloučení malignit před začátkem užívání přípravku Livial (viz bod 4.3). Při přechodu ze sekvenčního nebo kontinuálně kombinovaného přípravku HRT Při přechodu ze sekvenčního přípravku HRT je třeba zahájit léčbu přípravkem Livial hned následující den po skončení předchozího léčebného cyklu. Při přechodu z přípravku kontinuální kombinované HRT je možno zahájit léčbu kdykoliv. Vynechání tablety 1/9

2 Vynechanou tabletu si má pacientka vzít ihned, jakmile si vzpomene, pokud nezmeškala užití tablety o více než 12 hodin. V opačném případě by měla být opomenutá tableta vynechána a další užita v obvyklou dobu. Vynechání tablety může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku a špinění. 4.3 Kontraindikace Těhotenství a laktace Karcinom prsu - potvrzený, suspektní nebo v anamnéze tibolon zvyšoval riziko opětovného výskytu karcinomu prsu v placebem kontrolovaných klinických studiích Estrogen-dependentní maligní tumor (např. karcinom endometria) - potvrzený nebo suspektní Vaginální krvácení dosud neobjasněné etiologie Neléčená hyperplazie endometria Idiopatická tromboembolie v anamnéze nebo probíhající žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) Jakákoliv anamnéza arteriálního tromboembolického onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu, mozková mrtvice nebo TIA) Akutní onemocnění jater nebo anamnestický údaj o onemocnění jater, pokud nedošlo k normalizaci jaterních testů Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv z pomocných látek Porfýrie 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba postmenopauzálních příznaků HRT má být zahájena pouze pro příznaky, které negativně ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba nejméně jednou za rok provádět pečlivé hodnocení možných rizik a prospěchu z léčby a v podávání přípravku Livial pokračovat pouze tehdy, pokud prospěch převáží možné riziko. Rizika mozkové mrtvice, rakoviny prsu a u žen s intaktní dělohou karcinomu endometria (viz níže a bod 4.8) by měla být pro každou ženu pečlivě zvážena ve světle jejích jednotlivých rizikových faktorů. Měly by se vzít v úvahu frekvence a charakteristika obou karcinomů a mozkové mrtvice, co se týká jejich odpovědi na léčbu, morbidity a mortality. Lékařské vyšetření/sledování Před zahájením nebo opětovným nasazením HRT je třeba zjistit úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Pozornost při somatickém vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) je třeba zaměřit na tyto údaje, na kontraindikace a na zvláštní upozornění. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly; jejich četnost a povahu je třeba přizpůsobit konkrétní pacientce. Pacientky je třeba poučit, jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže - Karcinom prsu ). Vyšetření včetně mamografie je nutno provádět v souladu s nejnovějšími uznávanými postupy screeningu a upravit podle klinických potřeb konkrétní pacientky. Stavy, které vyžadují sledování Pacientka musí být pečlivě sledována v případě výskytu kteréhokoliv z níže uvedených stavů v současnosti či minulosti a/nebo v případě jejich zhoršení během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby. Je třeba brát v úvahu, že se tyto stavy mohu při léčbě přípravkem Livial znovu objevit nebo zhoršit. Jde zejména o tyto případy: - Leiomyom děložní nebo endometrióza - Přítomnost rizikových faktorů pro tromboembolickou nemoc nebo tromboembolická nemoc v anamnéze (viz níže) - Rizikové faktory pro estrogen-dependentní tumory, např. výskyt karcinomu prsu u příbuzné prvního stupně - Hypertenze - Onemocnění jater (např. jaterní adenom) - Diabetes mellitus s postižením cév nebo bez postižení - Cholelithiáza - Migréna nebo (silné) bolesti hlavy 2/9

3 - Systémový lupus erythematodes - Anamnestický údaj o hyperplazii endometria (viz níže) - Epilepsie - Astma - Otoskleróza Důvody pro okamžité ukončení léčby: Léčbu je nutno ukončit, pokud je zjištěna kontraindikace, a v těchto situacích: Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí Signifikantní zvýšení krevního tlaku Nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu Karcinom endometria Údaje dostupné z randomizované kontrolované studie jsou v rozporu, nicméně výzkumné studie shodně prokázaly, že ženy, kterým je předepsán tibolon v běžné klinické praxi, mají diagnostikované zvýšené riziko karcinomu endometria (viz bod 4.8). V těchto studiích se riziko zvyšovalo s délkou užívání. Tibolon zvyšuje tloušťku stěny endometria, což bylo naměřeno transvaginálním ultrazvukem. Ke krvácení z průniku a ke špinění může dojít v prvních měsících léčby (viz bod 5.1). Ženy by měly být poučeny, aby se o jakémkoliv krvácení z průniku a špinění zmínily svému lékaři, pokud stále přetrvává po 6 měsících léčby, pokud začne až po této době nebo pokud pokračuje i po ukončení léčby. Ženy by měly podstoupit gynekologické vyšetření včetně případného provedení biopsie endometria k vyloučení malignity endometria. Karcinom prsu Důkazy s ohledem na riziko karcinomu prsu spojené s podáváním tibolonu jsou neprůkazné. Studie The Million Woman Study (MWS) identifikovala signifikantní nárůst rizik karcinomu prsu spojený s užíváním dávky 2,5 mg. Toto riziko je zřejmé během užívání a zvyšuje se jeho délkou a vrací se do původního stavu během mála (nejvíce pěti) let po ukončení léčby (viz bod 4.8). Tyto výsledky nemusí být potvrzeny ve studii využívající General Practitioners Research Databáze. Žilní tromboembolie Estrogenní nebo estrogen-gestagenní HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE - venous thromboembolism), t.j. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. V jedné randomizované kontrolované studii a v epidemiologických studiích bylo zjištěno 2-3krát vyšší riziko u žen užívajících HRT ve srovnání s ženami, které tuto léčbu neužívaly. U žen neužívajících HRT se odhaduje, že počet případů žilní tromboembolie v období 5 let je přibližně 3 na žen ve věku let a 8 na žen ve věku let. Odhaduje se, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let bude počet případů žilní tromboembolie zvýšen o 2-6 (nejlepší odhad = 4) na žen ve věku let a 5-15 (nejlepší odhad = 9) na žen ve věku let. Výskyt této události je pravděpodobnější v prvním roce HRT. Není známo, zda stejně vysoký stupeň rizika platí i pro přípravek Livial. Mezi obecně uznávané rizikové faktory pro žilní tromboembolii patří pozitivní osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (body mass index > 30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematodes (SLE). Na možnou roli varikózních žil u žilní tromboembolie existují rozdílné názory. Pacienti s anamnézou žilní tromboembolie nebo s diagnostikovaným trombofilním stavem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie. HRT může toto riziko zvyšovat. V případě osobní nebo závažné rodinné anamnézy tromboembolie nebo opakovaných spontánních potratů, je nutné provést vyšetření k vyloučení trombofilní predispozice. Dokud nebylo provedeno důkladné zhodnocení trombofilních faktorů nebo zahájena antikoagulační léčba, je nutno považovat užití HRT u těchto pacientek za kontraindikované. U žen, které antikoagulační léčbu již podstupují, je třeba pečlivě zvážit prospěch z léčby oproti možnému riziku užívání HRT. Riziko žilní tromboembolie se může dočasně zvýšit v důsledku dlouhodobé imobilizace, těžkého poranění nebo většího chirurgického zákroku. Stejně jako u všech pacientů po operaci 3/9

4 je třeba svědomitě dbát na profylaktická opatření k prevenci žilní tromboembolie po operaci. V případech, kdy je pravděpodobná dlouhodobá imobilizace po plánovaném chirurgickém zákroku, zvláště po operaci břicha nebo ortopedickém výkonu na dolních končetinách, je třeba zvážit možnost dočasného vysazení HRT 4-6 týdnů před výkonem. S opětovným zahájením léčby je třeba vyčkat až do úplného obnovení pohyblivosti pacientky. Při výskytu žilní tromboembolie po zahájení léčby je třeba podávání léku ukončit. Pacientku je třeba informovat, aby se ihned spojila s lékařem, pokud zaznamená možné příznaky tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe). Ischemická choroba srdeční Randomizované kontrolované studie neposkytují žádné doklady o kardiovaskulárním prospěchu kontinuálního užívání konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, t.j. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) prokázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbidity v prvním roce užívání a žádný celkový přínos. Pro ostatní přípravky HRT jsou k dispozici pouze omezené údaje z randomizovaných kontrolovaných studií sledujících vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Proto není jisté, zda lze tato zjištění vztahovat na další přípravky HRT. Cévní mozková příhoda Tibolon zvyšuje riziko cévní mozkové příhody od prvního roku léčby (viz bod 4.8). Základní riziko mozkové příhody je silně závislé na věku, riziko vzniku cévní mozkové příhody při léčbě tibolonem se tudíž zvyšuje se vzrůstajícím věkem. Karcinom vaječníku V některých epidemiologických studiích bylo dlouhodobé (nejméně 5-10 let) užívání přípravků HRT obsahujících pouze estrogeny u žen po hysterektomii spojeno se zvýšeným rizikem karcinomu vaječníku. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinované HRT přináší jiné riziko než u přípravků obsahujících pouze estrogeny. Další stavy Pacientky s vzácnými vrozenými problémy intolerance galaktózy, deficitu Lapp laktózy nebo malabsorpce glukózo-galaktózy by tento léčivý přípravek neměly užívat. Livial není určen k užití jako kontracepce. Léčba přípravkem Livial má za následek na dávce závislé snížení hladin HDL cholesterolu, (od -16,7 % s dávkou 1,25 mg do -21,8 % s dávkou 2,5 mg za 2 roky). Hladiny celkových triglyceridů a lipoproteinů se rovněž snížily. Snížení hladiny celkového cholesterolu a VLDL-C nebylo závislé na podané dávce. Hladiny LDL-C zůstaly nezměněné. Klinické důsledky těchto nálezů nejsou známy. Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky s poruchou funkce srdce nebo ledvin. Při substituci estrogenů nebo kombinované HRT je nutné pečlivé sledování u žen se stávající hypertriglyceridémií, protože v souvislosti s podáváním estrogenů těmto pacientkám, byly zaznamenány ojedinělé případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě vedoucí k vývoji pankreatitidy. Léčba přípravkem Livial má za následek velmi mírné snížení hladiny globulinu, který váže hormony štítné žlázy (thyroid binding globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového T3 zůstávají nezměněny. Livial snižuje hladinu globulinu vázajícího pohlavní hormony (sexhormone-binding globulin, SHBG), zatímco hladiny globulinu vázajícího kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG) a volného kortisolu jsou nezměněny. Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o zlepšení kognitivních funkcí. Studie WHI poskytuje určité doklady o zvýšení rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívání HRT s kontinuálními kombinovanými estrogeny a medroxyprogesteronacetátem (MPA) po dosažení věku 65 let. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje i na mladší ženy po menopauze nebo na jiné přípravky HRT. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 4/9

5 Livial může zvyšovat fibrinolytickou aktivitu a tedy i zesilovat účinky antikoagulancií. Tento účinek byl zaznamenán u warfarinu. Opatrnost je nutná při současném podávání přípravku Livial s antikoagulancii, zvláště po zahájení nebo ukončení současné léčby přípravkem Livial. Studie in vivo prokázaly, že současná léčba tibolonem středně významně ovlivňuje farmakokinetiku midazolamu - substrátu cytochromu P450 3A4. Na základě tohoto zjištění lze očekávat interakce s dalšími léky, které jsou substrátem CYP3A4. Klinický význam je však závislý na farmakologických a farmakokinetických vlastnostech daného substrátu. 4.6 Těhotenství a kojení Podávání přípravku Livial v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud dojde k otěhotnění během léčby přípravkem Livial, je třeba léčbu ihned ukončit. Pro Livial neexistují žádné klinické údaje o jeho expozici v těhotenství. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Podávání přípravku Livial v období kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není známo, že by Livial jakkoliv ovlivňoval pozornost a schopnost soustředění. 4.8 Nežádoucí účinky Tento bod popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně studie LIFT), při nichž žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) tibolonu a žen užívalo placebo. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců do 4,5 let. V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší při užívání tibolonu než při užívání placeba. Tabulka 1 Nežádoucí účinky přípravku Livial Orgánový systém Časté > 1 %, < 10 % Méně časté >0,1 %, <1 % Gastrointestinální poruchy Bolesti podbřišku Poruchy kůže a podkožní tkáně Abnormální růst ochlupení Akné Poruchy reprodukčního systému a prsu Vícenásobná vyšetření Vaginální výtok Hypertrofie endometria Postmenopauzální krvácení Citlivost prsů Svědění v oblasti genitálu ženy Vaginální kandidóza Vaginální krvácení Bolest pánve Cervikální dysplazie Genitální výtok Vulvovaginitida Přírůstek tělesné hmotnosti Abnormální cervikální stěr* 5/9 Mírná bolest prsů Kvasinkové infekce Vaginální mykózy Bolest bradavek * Většina zahrnovala nezhoubné změny. Patologie cervixu (karcinom cervixu) nebyly zvýšeny ve skupině léčené tibolonem oproti placebu. Po uvedení na trh byly pozorovány jiné nežádoucí účinky: závrať, vyrážka, svědění, seboroická dermatóza, bolest hlavy, migréna, poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění), žaludeční a střevní obtíže, deprese, otoky, účinky na muskuloskeletální soustavu jako např. bolesti kloubů nebo bolesti svalů a změny parametrů jaterních funkcí.

6 Karcinom prsu Studie MWS uvádí, že ve srovnání se ženami, které substituci nikdy neužívaly, bylo užití různých typů kombinované HRT estrogen-gestagen spojeno s vyšším rizikem výskytu karcinomu prsu (RR = 2,00; 95 % CI: 1,88-2,12) než užití samotných estrogenů (RR = 1,30; 95 % CI: 1,21-1,40) nebo užití tibolonu (RR = 1,45; 95 % CI: 1,25-1,68). Na základě známé průměrné incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích studie MWS odhaduje, že: Pro ženy neužívající HRT nebo tibolon lze očekávat, že karcinom prsu bude diagnostikován ve věkovém rozmezí 50 až 64 let u přibližně 32 z žen. Odhaduje se, že v případě žen, které užívají nebo užívaly HRT, bude počet žen s touto diagnózou v odpovídajícím období navýšen o tento počet žen na žen: - U žen užívajících substituci pouze s estrogeny, 0-3 (nejlepší odhad = 1,5) při užívání po dobu 5 let 3-7 (nejlepší odhad = 5) při užívání po dobu 10 let - U žen užívajících substituci kombinující estrogen a gestagen, 5-7 (nejlepší odhad = 6) při užívání po dobu 5 let (nejlepší odhad = 19) při užívání po dobu 10 let. U žen užívajících tibolon byl počet případů karcinomu prsu srovnatelný s počtem těch, které užívaly pouze estrogen. Karcinom endometria Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem na endometriální abnormality, (což odráželo klinickou praxi) identifikovala vyšší riziko endometriálního karcinomu (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy ve skupině s placebem (n=1,773) po 2,9 letech ve srovnání se 4 případy karcinomu endometria ve skupině s tibolonem (n= 1,746). Toto koresponduje s diagnózou 0,8 dalších případů karcinomu endometria na každých žen, které užívaly v této studii tibolon po dobu 1 roku (viz bod 4.4). Cévní mozková příhoda Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2 násobný nárůst rizika cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg tibolonu (28/2249) v porovnání splacebem (13/2257). Většina (80 %) cévních mozkových příhod byla ischemická. Základní riziko mrtvice je silně závislé na věku. Vznik mrtvice během 5-letého období je stanoven na 3 z žen ve věku let a 11 z žen ve věku let. U žen, které užívaly tibolon po dobu 5 let, by se očekávalo navýšení počtu případů mrtvice asi o další 4 z žen ve věku let a 13 z žen ve věku let. V souvislosti s estrogen-gestagenní léčbou jsou uváděny další nežádoucí účinky: Estrogen-dependentní nádory benigní a maligní, např. karcinom endometria Žilní tromboembolie, t.j. hluboká žilní trombóza v noze nebo v pánevních žilách a plicní embolie, je častější u žen užívajících HRT než u žen, které HRT neužívají. Bližší informace viz bod 4.3 a 4.4. Infarkt myokardu Onemocnění žlučníku Choroby kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura Pravděpodobná demence (viz bod 4.4) 4.9 Předávkování Akutní toxicita tibolonu u zvířat je velmi nízká. Proto se nepředpokládá výskyt toxických příznaků ani po užití několika tablet nebo tobolek najednou. V případě akutního předávkování se může vyskytnout nauzea, zvracení a u žen vaginální krvácení. Není známé žádné specifické antidotum. V případě potřeby je možno léčit symptomaticky. 6/9

7 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti ATC kód: G03CX01 Po perorálním podání je tibolon rychle metabolizován za vzniku tří sloučenin, které se podílejí na farmakodynamickém profilu přípravku Livial. Dva z těchto metabolitů (3α-OH-tibolon a 3β-OHtibolon) mají účinky podobné účinkům estrogenů, zatímco třetí metabolit (Δ4-izomer tibolonu) má gestagenní účinky a účinky podobné účinkům androgenů. Livial slouží k substituci snížené produkce estrogenů u žen po menopauze a zmírňuje příznaky menopauzy. Livial působí preventivně proti ztrátě kostní hmoty po menopauze či ovariektomii. Údaje z klinických studií s přípravkem Livial: Zmírnění příznaků deficitu estrogenů Ke zmírnění příznaků menopauzy obvykle dochází během prvních několika týdnů léčby. Ovlivnění endometria a vzorce krvácení Byla hlášena hyperplazie endometria a karcinom endometria u pacientek léčených tibolonem (viz.bod 4.4 a 4.8). Amenorea byla hlášena v88 % u žen používajících tibolon 2,5 mg po dobu 12 měsíců. Prudký vzestup krvácení a/nebo špinění byl hlášen ve 32,6 % u žen během prvních 3 měsíců léčby a v 11,6 % u žen po měsících užívání. Prevence osteoporózy Deficit estrogenů v období menopauzy je spojen se zvýšeným obratem kostní hmoty a snížením kostní hmoty. Zdá se, že ochrana působí po dobu užívání HRT. Po jejím vysazení dochází ke ztrátě kostní hmoty podobnou rychlostí jako u neléčených žen. Z LIFT studie vyplynulo, že tibolon snižuje počet žen (průměrný věk 68 let) s novými vertebrálními zlomeninami v porovnání s placebem během 3 let léčby (ITT: tibolon ku placebu odds ratio 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]). Po 2 letech léčby přípravkem Livial (2,5 mg) došlo ke zvýšení kostní minerální denzity (BMD - bone mineral density) v kostech bederní páteře o 2,6 ± 3,8 %. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v bederní oblasti nezměnila nebo zvýšila, byl 76 %. Druhá studie tyto výsledky potvrdila. Livial (2,5 mg) ovlivnil rovněž BMD kyčle. Jedna studie vykazovala po 2 letech zvýšení BMD v krčku femuru o 0,7 ± 3,9 % a v celé kyčli o 1,7 ± 3,0. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v oblasti kyčle při léčbě nezměnila nebo zvýšila, byl 72,5 %. Druhá studie vykazovala po 2 letech zvýšení BMD v krčku femuru o 1,3 ± 5,1 % a v celé kyčli o 2,9 ± 3,4 %. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v oblasti kyčle při léčbě nezměnila nebo zvýšila, byl 84,7 %. Účinek na prsa V klinických studiích nebyla mamografická denzita zvýšena u žen léčených přípravkem Livial oproti placebu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je tibolon rychle a vydatně absorbován. Z důvodu rychlého metabolismu je plazmatická hladina tibolonu velmi nízká. Plazmatická hladina Δ4-izomeru tibolonu je také velmi nízká. Proto nebylo možno stanovit některé farmakokinetické parametry. Vrcholy plazmatické hladiny 3α-OH a 3β-OH metabolitů jsou vyšší, ale k akumulaci nedochází. Tabulka 2 Farmakokinetické parametry přípravku Livial (2,5 mg) tibolon 3α-OH metabolit 3-OH metabolit Δ4-izomer SD MD SD MD SD MD SD MD C max (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 7/9

8 C average , T max (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 T 1/2 (h) - - 5,78 7,71 5, C min (ng/ml) , AUC ,23 44,73 16,23 9, (ng/ml.h) SD (single dose) = jednorázové podání, MD (multiple dose) = opakované podání Tibolon je vylučován převážně ve formě konjugovaných (většinou sulfátovaných) metabolitů. Část podané dávky je vyloučena močí, ale většina je eliminována stolicí. Příjem jídla nemá na míru absorpce významný vliv. Bylo zjištěno, že farmakokinetické parametry tibolonu a jeho metabolitů nejsou závislé na funkci ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Ve studiích u zvířat vykazoval tibolon v důsledku svých hormonálních vlastností účinky potlačující fertilitu a embryotoxické účinky. U myší a laboratorních potkanů nebyl tibolon teratogenní. U králíků vykazoval teratogenní potenciál v dávkách blízkých dávkám vyvolávajícím potrat (viz bod 4.6). V podmínkách in vivo není tibolon genotoxický. Karcinogenní efekt byl pozorován u určitých kmenů laboratorního potkana (jaterní tumory) a myši (tumory močového měchýře), klinický význam těchto zjištění je však nejistý. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Livial 2,5 mg tablety obsahují bramborový škrob, monohydrát laktosy, askorbyl-palmitát, magnesiumstearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu při teplotě od 2-25 C, blistr uchovávejte v krabičce. 6.5 Druh obalu a velikost balení Livial 2,5 mg tablety přichází v protlačovacích blistrech z transparentního polyvinyl chloridového filmu a barevné hliníkové folie za horka potažené na straně kontaktu s tabletami. Následující velikosti balení jsou na trhu: krabička s1 nebo 3 protlačovacími blistry s 28 bílými tabletami, z nichž každá obsahuje 2,5 mg tibolonu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 8/9

9 N.V. Organon, Oss, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 54/249/91-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /9