Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls145683/2009

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls145683/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Riselle 25 mg implantát 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Implantát obsahuje 25 mg estradiolum hemihydricum bez jakýchkoliv pomocných látek, v implantátu o průměru 2,15 mm a délce 6,0 mm. Nominální uvolněná dávka krátce po implantaci je 100µg estradiolum hemihydricum za 24 hodin; v průběhu 6 měsíců od implantace se postupně sníží na hodnotu 50 µg za 24 hodin. Pomocné látky viz LÉKOVÁ FORMA Implantát Bílý až světle hnědý váleček o průměru 2,15 mm a délce 6,0 mm 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1.Terapeutické indikace Hormonální substituční léčba u žen po menopauze s příznaky deficitu estrogenů. Prevence osteoporózy u žen po menopauze se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin s intolerancí nebo kontraindikací jiných léčivých přípravků schválených pro prevenci osteoporózy. Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené Dávkování a způsob podání Při příznacích deficitu estrogenů: obvykle jeden implantát. Pokud se příznaky vracejí, lze aplikovat druhý implantát. Obvykle k tomu dochází za 6 měsíců, v rozmezí 4-8 měsíců. Některé pacientky mohou potřebovat dva implantáty najednou. Pro prevenci osteoporózy: obvykle jeden implantát každých šest měsíců. Implantát se zavádí subkutánně v lokální anestézii, a to přiloženým aplikátorem k jednorázovému použití (trokarem) do málo pohyblivých míst, jako je například horní vnější část hýždí nebo dolní část břišní stěny. Při zahájení léčby postmenopauzálních příznaků a v jejím průběhu se aplikuje nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz též 4.4). Z důvodu trvalé absorpce estradiolu je endometrium žen po menopauze nebo žen po ovariektomii náchylné k progresivní hypertrofii. Proto je u žen s intaktní dělohou nezbytné přídavné podávání gestagenu každý měsíc po dobu dnů k prevenci hyperplazie endometria. Podle údajů z literatury zabraňuje použití implantátu při současném podávání gestagenů hyperplazii endometria. Doporučuje 1/9

2 se podávání pouze gestagenů schválených jako přídavek k léčbě estrogeny. U žen po hysterektomii se přidání gestagenu nedoporučuje; výjimku tvoří ženy, které v minulosti měly endometriózu. Pokud pacientka již nepotřebuje re-implantaci implantátu obsahujícího estradiol nebo si ji nepřeje, doporučuje se v zájmu prevence možné pokračující stimulace endometria pokračovat u žen s intaktní dělohou v cyklickém podávání gestagenu perorálně, dokud se nepřestane objevovat krvácení ze spádu. Krvácení ze spádu se může v závislosti na použité dávce a délce léčby objevovat až 1-2 roky po poslední implantaci. Pokyny pro zavedení implantátu jsou k přípravku přiloženy. Vzhledem k tomu, že implantáty obsahují výhradně estradiol bez jakýchkoliv pomocných látek, podléhají biologickému odbourávání a jejich odstranění není nutné. V ojedinělých případech, kdy je nutno implantát odstranit, jej lze lokalizovat palpací a v případě neúspěchu pak zobrazovací metodou MRI (magnetickou rezonancí). Touto metodou lze identifikovat implantát na základě jeho velikosti a struktury a poté přesně lokalizovat zavedením lokalizačního drátu, jehož konec je v kontaktu s implantátem. Po lokalizaci lze implantát odstranit po malém naříznutí v lokální anestézii Kontraindikace Karcinom prsu - potvrzený, suspektní nebo v anamnéze Estrogen-dependentní maligní tumory (např. karcinom endometria) - potvrzený nebo suspektní Vaginální krvácení neznámé příčiny Neléčená hyperplazie endometria Idiopatická nebo současná žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) v anamnéze Aktivní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu) Akutní onemocnění jater nebo anamnestický údaj o onemocnění jater, pokud se hodnoty jaterních testů nevrátily do normálního rozmezí Známá přecitlivělost na estradiol Porfyrie 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Léčba postmenopauzálních příznaků hormonální substituční léčbou má být zahájena pouze pro příznaky, které negativně ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba nejméně jednou za rok provádět pečlivé hodnocení možných rizik a prospěchu z léčby a v hormonální substituční léčbě pokračovat pouze tehdy, pokud prospěch převáží možné riziko. Lékařské vyšetření/ sledování Před zahájením nebo opětovným nasazením hormonální substituční léčby je třeba odebrat úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Pozornost při somatickém vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) je třeba zaměřit podle těchto údajů, podle kontraindikací (bod 4.3) a podle zvláštních upozornění (bod 4.4). Během léčby se doporučují pravidelné kontroly; jejich četnost a povahu je třeba přizpůsobit konkrétní pacientce. Pacientky je třeba informovat o tom, jaké změny prsů musí oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže - Karcinom prsu ) Vyšetření včetně mamografie je nutno provést ve shodě s nejnovějšími uznávanými postupy screeningu a upravit podle klinických potřeb konkrétní pacientky. Stavy vyžadující sledování Pacientka musí být pečlivě sledována v případě výskytu kteréhokoliv z níže uvedených stavů v současnosti či minulosti a/nebo v případě jejich zhoršení během těhotenství nebo předchozí 2/9

3 hormonální léčby. Je třeba brát v úvahu, že se tyto stavy mohu při léčbě implantátem s estradiolem znovu objevit nebo zhoršit. Jde zejména o tyto případy: - leiomyom děložní nebo endometrióza - přítomnost rizikových faktorů pro tromboembolickou chorobu nebo tromboembolická choroba v anamnéze (viz níže) - rizikové faktory pro estrogen-dependentní tumory, např. výskyt karcinomu prsu u příbuzné prvního stupně - hypertenze - onemocnění jater (např. jaterní adenom) - diabetes mellitus s postižením nebo bez postižení cév - cholelitiáza - migréna nebo (silné) bolesti hlavy - systémový lupus erythematodes - anamnestický údaj o hyperplazii endometria (viz níže) - epilepsie - astma - otoskleróza Důvody pro okamžité ukončení léčby: Léčbu je nutno ukončit, pokud je zjištěna kontraindikace, a v těchto situacích: žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí signifikantní zvýšení krevního tlaku nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu těhotenství Hyperplazie endometria Riziko hyperplazie endometria a karcinomu je zvýšeno při podávání samotných estrogenů po delší období (viz 4.8). Riziko se výrazně sníží přidáním gestagenu u žen, které nepodstoupily hysterektomii, po dobu alespoň 12 dnů v každém cyklu. U dávek estradiolu >50 µg/den nebyla endometriální bezpečnost přidaných gestagenů studována. Ke krvácení z průniku a ke špinění může dojít v prvních měsících léčby. Pokud se krvácení z průniku nebo špinění vyskytne až později během léčby nebo pokud pokračuje po ukončení léčby, je třeba vyšetřit příčinu včetně případného provedení biopsie endometria k vyloučení malignity endometria. Jednostranná stimulace estrogeny může vést k pre-maligní nebo maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. Proto je třeba u žen po hysterektomii z důvodu endometriózy uvažovat o doplnění substituční léčby estrogeny podáváním gestagenů, pokud je známo, že mají reziduální endometriózu. Karcinom prsu Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, studie Women s Health Initiative study (WHI) a epidemiologické studie včetně studie Million Women Study (MWS) uvádějí zvýšené riziko výskytu karcinomu prsu u žen užívajících několik let estrogeny, kombinaci estrogen-gestagen nebo tibolon (viz 4.8). U všech hormonálních substitučních přípravků začíná být zvýšení rizika 3/9

4 zřejmé po několika letech užívání. Riziko se zvyšuje s délkou trvání léčby, ale po několika (nejvýše pěti) letech od ukončení léčby se vrací k výchozím hodnotám. Ve studii MWS, bylo relativní riziko karcinomu prsu při užívání konjugovaných koňských estrogenů (CEE) nebo estradiolu (E2) vyšší v případě přidání gestagenu, sekvenčně nebo kontinuálně a bez závislosti na typu gestagenu. Nebyly zjištěny žádné doklady pro rozdílné riziko při různých způsobech aplikace. Ve studii WHI, bylo použití přípravku s kontinuálním kombinovaným konjugovaným koňským estrogenem a medroxyprogesteronacetátem (CEE + MPA) ve srovnání s placebem spojeno s výskyty karcinomu prsu poněkud větší velikosti, s častějšími metastázami v lokálních lymfatických uzlinách. Metody hormonální substituční léčby, zvláště kombinovaná léčba estrogen-gestagen zvyšují denzitu mamografických zobrazení, což může mít negativní vliv na radiologickou diagnostiku karcinomu prsu. Žilní tromboembolie Hormonální substituční léčba je spojena s vyšším relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE - venous thromboembolism), t.j. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Při jedné randomizované kontrolované studii a při epidemiologických studiích bylo zjištěno 2-3x vyšší riziko u žen užívajících hormonální substituční léčbu ve srovnání s ženami, které tuto léčbu neužívaly. U žen neužívajících hormonální substituční léčbu se odhaduje, že počet případů žilní tromboembolie v období 5 let je přibližně 3 na 1000 žen ve věku let a 8 na 1000 žen ve věku let. Odhaduje se, že u zdravých žen užívajících hormonální substituční léčbu po dobu 5 let bude počet případů žilní tromboembolie zvýšen o 2-6 (nejlepší odhad = 4) na 1000 žen ve věku let a 5-15 (nejlepší odhad = 9) na 1000 žen ve věku let. Výskyt této události je pravděpodobnější v prvním roce hormonální substituční léčby nežli později. Mezi obecně uznávané rizikové faktory pro žilní tromboembolii patří pozitivní osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (body mass index >30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematodes (SLE). Na možnou roli varikózních žil u žilní tromboembolie existují rozdílné názory. Pacienti s anamnézou žilní tromboembolie nebo s diagnostikovaným trombofilním stavem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie. Přidání HRT může toto riziko zvýšit. V případě osobní nebo závažné rodinné anamnézy tromboembolie nebo opakovaných spontánních potratů je nutné provést vyšetření k vyloučení trombofilní predispozice. Dokud nebylo provedeno důkladné zhodnocení trombofilních faktorů nebo zahájena antikoagulační léčba, je nutno považovat použití hormonální substituční léčby u těchto pacientek za kontraindikované. U žen, které jsou již na antikoagulační léčbě, je třeba pečlivě zvážit prospěch z léčby oproti možnému riziku užívání hormonální substituční léčby. Riziko žilní tromboembolie se může dočasně zvýšit v důsledku dlouhodobé imobilizace, těžkého poranění nebo většího chirurgického zákroku. Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba svědomitě dbát na profylaktická opatření k prevenci žilní tromboembolie po operaci. V případech, kdy je pravděpodobná dlouhodobá imobilizace po plánovaném chirurgickém zákroku, zvláště po operaci břicha nebo ortopedickém výkonu na dolních končetinách, je třeba pokud je to možné zvážit dočasné vysazení hormonální substituční léčby 4 až 6 týdnů před zákrokem. S opětovným zahájením léčby je třeba vyčkat až do úplného obnovení pohyblivosti pacientky. Při výskytu žilní tromboembolie po zahájení léčby je třeba podávání léku ukončit a/nebo podávat odpovídající antikoagulační léčbu. Pacientku je třeba informovat, aby se ihned spojila s lékařem, pokud zaznamená možné příznaky tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe). 4/9

5 Ischemická choroba srdeční Randomizované kontrolované studie neposkytují žádné doklady o kardiovaskulárním prospěchu kontinuálního užívání konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, t.j. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) prokázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbidity v prvním roce užívání a žádný celkový přínos. Pro ostatní přípravky hormonální substituční léčby jsou k dispozici pouze omezené údaje z randomizovaných kontrolovaných studií sledujících vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Proto není jisté, zda lze tato zjištění vztahovat na další přípravky hormonální substituční léčby. Cévní mozková příhoda Jedna velká randomizovaná klinická studie (studie WHI) zjistila, jako vedlejší výsledek, zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během léčby kontinuálními kombinovanými konjugovanými estrogeny a MPA. U žen neužívajících hormonální substituční léčbu se odhaduje, že počet případů cévní mozkové příhody za 5 let je přibližně 3 na 1000 žen ve věku let a 11 na 1000 žen ve věku let. Odhaduje se, že u žen užívajících konjugované estrogeny a MPA po dobu 5 let se počet případů cévní mozkové příhody zvýší o 0-3 (nejlepší odhad = 1) na 1000 žen ve věku let a o 1-9 (nejlepší odhad = 4) na 1000 žen ve věku let. Není známo, zda se zvýšené riziko vztahuje i na jiné přípravky hormonální substituční léčby. Karcinom vaječníku Další stavy V některých epidemiologických studiích bylo dlouhodobé (nejméně 5-10 let) užívání přípravků hormonální substituční léčby obsahující pouze estrogeny u žen po hysterektomii spojeno se zvýšeným rizikem karcinomu vaječníku. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinované hormonální substituční léčby přináší jiné riziko než u přípravků obsahujících pouze estrogeny. Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky s poruchou funkce srdce nebo ledvin. Pacientky s terminálním selháním ledvin musí být pečlivě sledovány, protože se očekává zvýšení plazmatické hladiny účinné látky estradiolového implantátu. Při substituci estrogenů nebo hormonální substituční léčbě je nutné pečlivé sledování u žen se stávající hypertriglyceridémií, protože v souvislosti s podáváním estrogenů těmto pacientkám byly zaznamenány ojedinělé případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě a následného vývoje pankreatitidy. Estrogeny zvyšují množství globulinu, který váže hormony štítné žlázy (thyroid binding globulin - TGB), což má za následek zvýšení celkového množství thyroidních hormonů dle měření jódu vázaného na bílkovinu (protein-bound iodine - PBI), hladin T4 (sloupcovou chromatografií nebo radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (radioimunoanalýzou). Je sníženo vychytávání T3 pryskyřicí, což odráží elevaci TBG. Hladiny volného T4 a T3 jsou nezměněné. Mohou být zvýšené sérové hladiny dalších vazebných globulinů, např. globulinu vázajícího kortikoidy (corticoid-binding globulin - CBG), globulinu vázajícího pohlavní hormony (sexhormone-binding globulin - SHBG), což má za následek zvýšenou plazmatickou hladinu kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů. Hladiny volných a biologicky aktivních hormonů jsou nezměněné. Může dojít ke zvýšení hladin dalších plazmatických bílkovin (substrát angiotensinogen/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin). Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o zlepšení kognitivních funkcí. Studie WHI poskytuje určité doklady o zvýšení rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívání 5/9

6 kontinuální kombinované CEE a MPA po dosažení věku 65 let. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje i na mladší ženy po menopauze nebo na jiné přípravky hormonální substituční léčby Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metabolismus estrogenů může být zvýšen při současném užívání látek, o nichž je známo, že indukují enzymy podílející se na metabolismu léků, zejména enzymy cytochromu P450, jako jsou antiepileptika (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a léky proti infekci (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, přestože jsou známy jako silné inhibitory, při použití současně se steroidními hormony naopak vykazují indukční vlastnosti. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů. Vzhledem k tomu že estradiolové implantáty jsou aplikovány parenterálně, nepodléhají mechanismu prvního průchodu játry a estradiol může být induktory enzymů ovlivněn méně než perorálně podávané hormony. Klinicky může mít zvýšený metabolismus estrogenů a gestagenů za následek snížení účinnosti a změny v profilu vaginálního krvácení Těhotenství a kojení Estradiolové implantáty nejsou určeny pro použití v těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění během medikace estradiolovým implantátem, je třeba léčbu ihned ukončit. Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií relevantní k neúmyslné expozici plodu estrogenům nesvědčí pro žádné teratogenní či fetotoxické účinky. Estradiolové implantáty nejsou určeny pro použití v období kojení Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pokud je známo, estradiol nemá žádný nežádoucí vliv na pozornost a soustředění Nežádoucí účinky Nebyly provedeny žádné nové klinické studie s estradiolovými implantáty, které by umožnily spolehlivý odhad procenta pacientek, u nichž lze očekávat výskyt nežádoucích reakcí. Z literárních údajů a monitoringu během použití na trhu se zdá, že prevalence je nižší než 1 %. V souvislosti s léčbou kombinací estrogen-gestagen byly zaznamenány tyto nežádoucí účinky: Poruchy reprodukčního systému a prsu: citlivost, bolest, otok prsu a sekrece z prsu Celkové poruchy: zadržování tekutin, zvýšení tělesné hmotnosti Poruchy kůže a podkožní tkáně: přechodný erytém, chloasma, vyrážka, vaskulární purpura Poruchy nervového systému: bolesti hlavy, migréna, únava, nervozita a změny nálady, možná demence (viz 4.4) Gastrointestinální poruchy a poruchy jater a žlučových cest: nauzea, nadýmání, cholelitiáza, cholestatická žloutenka, změny hladiny jaterních enzymů v séru Poruchy ledvin a močových cest: zhoršení endometriózy Srdeční poruchy: žilní tromboembolie, např. hluboká žilní trombóza v noze nebo v pánevních žilách a plicní embolie je častější u žen používajících hormonální substituční léčbu než u žen, které substituci nepoužívají. Další informace viz bod 4.3 a 4.4. Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda Poruchy oka: nepohodlí při použití kontaktních čoček Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené: estrogen-dependentní tumory benigní a maligní, např. karcinom prsu a karcinom endometria (viz níže) U implantátů se může příležitostně v místě implantace objevit subdermální hematom. Karcinom prsu 6/9

7 Na základě dokladů z mnoha epidemiologických studií a jedné randomizované, placebem kontrolované studie, the Women s Health Initiative (WHI), se celkové riziko výskytu karcinomu prsu zvyšuje s délkou podávání hormonální substituční léčby u žen které substituci užívají nebo užívaly. Odhad relativního rizika (RR) u přípravků hormonální substituční léčby obsahujících pouze estrogeny pocházejí jednak z reanalýzy původních údajů z 51 epidemiologických studií (ve kterých bylo >80% substituční hormonální léčby pouze s estrogeny), jednak z epidemiologické studie Million Women Study (MWS). Oba odhady jsou podobné: 1.35 (95% CI; 1,21-1,49), resp (95% CI; 1,21-1,40). U hormonální substituční léčby kombinující estrogen a gestagen zaznamenalo několik epidemiologických studií celkově vyšší riziko výskytu karcinomu prsu než při substituci pouze estrogeny. Studie MWS zjistila, že ve srovnání se ženami, které přípravky HRT nikdy neužívaly, bylo použití kombinované hormonální substituční léčby estrogen-gestagen spojeno s vyšším rizikem výskytu karcinomu prsu (RR = 2,00; 95% CI: 1,88-2,12) než použití samotných estrogenů (RR = 1,30; 95% CI: 1,21-1,40) nebo použití tibolonu (RR= 1,45; 95% CI: 1,25-1,68). Studie WHI uvádí odhad rizika 1,24 (95% CI; 1,01-1,54) po 5,6 letech užívání kombinované hormonální substituční léčby estrogen-gestagen (CEE + MPA) u všech pacientek ve srovnání s placebem. Absolutní riziko vypočítané ze studií MWS a WHI je uvedeno níže: Na základě známé střední incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích studie MWS odhaduje, že: Pro ženy neužívající hormonální substituční léčbu lze očekávat, že karcinom prsu bude diagnostikován ve věkovém rozmezí 50 až 64 let u přibližně 32 z 1000 žen. Odhaduje se že v případě žen, které užívají nebo užívaly hormonální substituční léčbu, bude počet žen s touto diagnózou v odpovídajícím období navýšen o tento počet žen na 1000 žen: - U žen užívajících substituci pouze s estrogeny, mezi 0-3 (nejlepší odhad = 1,5) při užívání po dobu 5 let mezi 3-7 (nejlepší odhad = 5) při užívání po dobu 10 let - U žen užívajících substituci kombinující estrogen a gestagen, mezi 5-7 (nejlepší odhad = 6) při užívání po dobu 5 let mezi (nejlepší odhad = 19) při užívání po dobu 10 let Studie WHI odhaduje že po 5,6 letech sledování žen ve věkovém rozmezí 50 a 79 let se vyskytne navíc 8 případů invazivního karcinomu prsu z důvodu kombinované hormonální substituční léčby estrogen-gestagen (CEE+MPA) na žen/roků. Podle výpočtu na základě údajů ze studie se odhaduje, že: Na 1000 žen ve skupině s placebem - bude během 5 let diagnostikováno přibližně 16 případů invazivního karcinomu prsu. Na 1000 žen, které užívaly kombinovanou hormonální substituční léčbu estrogen-gestagen (CEE+MPA) se vyskytne navíc případů (nejlepší odhad = 4) při užívání po dobu 5 let. Počet případů navíc výskytu karcinomu prsu u žen užívajících hormonální substituční léčbu je v zásadě podobný u žen používajících hormonální substituční léčbu bez ohledu na věk, kdy užívání zahájily (mezi věkem let) (viz 4.4). Karcinom endometria 7/9

8 U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie endometria a karcinomu endometria zvyšuje s délkou podávání samotných estrogenů. Na základě údajů z epidemiologických studií je nejlepší odhad rizika vzniku karcinomu endometria pro ženy nepoužívající hormonální substituční léčbu, že u přibližně 5 žen z 1000 bude diagnostikován karcinom endometria ve věkovém rozmezí 50 až 65 let. V závislosti na délce trvání léčby a dávce estrogenů se uváděné zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria při podávání samotných estrogenů pohybuje mezi dvojnásobkem a dvanáctinásobkem rizika ve srovnání se ženami, které substituci neužívaly. Přidání gestagenu k léčbě pouze estrogeny toto zvýšené riziko výrazně snižuje Předávkování Estrogeny jsou celkově dobře snášeny, dokonce i ve vysokých dávkách. Mezi možné příznaky předávkování patří příznaky uvedené mezi nežádoucími účinky (viz 4.8). Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: G03C A Farmakodynamické vlastnosti Účinná látka, syntetický 17-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogenním humánním estradiolem. Substituuje ztrátu endogenní produkce u žen po menopauze a zmírňuje postmenopauzální příznaky. Estrogeny působí preventivně proti úbytku kostní hmoty po menopauze nebo ovariektomii. Informace z klinických studií Zmírnění příznaků spojených s nedostatkem estrogenů - Ke zmírnění příznaků menopauzy došlo během prvních několika týdnů léčby. Prevence osteoporózy - Deficit estrogenů v menopauze je spojený se zvýšeným kostním obratem a úbytkem kostní hmoty. Účinky estrogenů na minerální denzitu kostí závisí na velikosti dávky. Zdá se, že ochrana je účinná po celou dobu trvání léčby. Po vysazení hormonální substituční léčby dochází k úbytku kostní hmoty podobnou rychlostí jako u žen, které substituci neužívaly. - Jak prokázala studie WHI a meta-analýzy studií, současné užívání hormonální substituční léčby samotné nebo v kombinaci s gestagenem - podávané převážně zdravým ženám - snižuje riziko zlomeniny v kyčli, zlomeniny žeber a dalších osteoporotických zlomenin. Hormonální substituční léčba může rovněž snižovat riziko zlomenin u žen s nízkou kostní denzitou nebo diagnostikovanou osteoporózou, ale doklady pro to jsou omezené. - Studie zaznamenaly signifikantní zvýšení minerální denzity kostí v páteři a kyčli po léčbě estradiolovými implantáty ( mg každých 6 měsíců) po dobu 1 až 15,5 roku Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci implantátu do podkožního tuku dosáhne plazmatická hladina estradiolu během několika dní svého maxima okolo 400 pmol/1 a poté vykazuje během 6 měsíců pomalý postupný pokles na hodnotu přibližně 150 pmol/l. Stejně jako u jiných estrogenů a gestagenů existují velké inter-individuální rozdíly v hladinách hormonů, ale intra-individuální variabilita se zdá být nízká. Po opakovaných implantacích dosahuje hladina estradiolu vyšších hodnot než po úvodní implantaci, ale zůstává na úrovni odpovídající hodnotám uprostřed folikulární fáze u žen před menopauzou. Při použití dvou implantátů současně nebo při intervalu mezi implantáty kratším než 6 měsíců se mohou příležitostně objevit vyšší hladiny estradiolu. 8/9

9 Subkutánní podání estradiolu obchází zažívací trakt, kde je perorálně podávaný estradiol přeměňován na estron. Navíc se vyhne efektu prvního průchodu játry. Proto je nekonjugovaný estradiol dostupný ve větším množství a je dosaženo více fyziologického poměru mezi hladinami estradiolu a estronu než při léčbě perorálně podávaným estradiolem Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Žádné zvláštní údaje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Estradiolový implantát neobsahuje žádné pomocné látky Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2-30 C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem Druh obalu a velikost balení Implantát umístěn mezi dvěma smotky vaty v bezbarvé skleněné ampulce, sterilní sada pro implantaci (plast. pinzeta a trokar), vše v blistru, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. Balení s jedním sterilním implantátem (1x25mg), aplikátorem k jednorázovému použití a pinzetou Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI N.V.Organon, Oss, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 56/008/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /9