Karlova Univerzita v Praze

Transkript

1 Karlova Univerzita v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra sociální a klinické farmacie REGISTRACE LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ Rigorózní práce Vedoucí rigorózní práce: Prof. RNDr. PhMr. Jan Solich, CSc Mgr.Irena Šubová

2 Děkuji Prof. RNDr. PhMr. Janu Solichovi, CSc. za odborné vedení a ochotnou pomoc při vypracování mé rigorózní práce. Děkuji Ing.Daně Petříkové za poskytnutí materiálů a odborných rad. Dále děkuji kolektivu registračního oddělení firmy Zentiva a.s. za cenné rady a připomínky. Na závěr bych ráda poděkovala všem, kteří byli jakkoliv nápomocni dokončení práce.

3 OBSAH 1 Cíl práce Registrace léčivého přípravku Historie Originální a generický přípravek Struktura registrační dokumentace Modul Modul Modul Modul Modul Informace o přípravku Souhrn údajů o přípravku Příbalová informace Testování srozumitelnosti příbalových letáků léčiv Drug Master File Bioekvivalence Periodický rozbor bezpečnosti léku Hlášení nežádoucích účinků humánních léčivých přípravků Typy žádostí o registraci léčivého přípravku Úplná a samostatná žádost Žádost s odkazem Žádost o fixní kombinaci Evropské registrační procedury Národní procedura

4 Procedura vzájemného uznávání Decentralizovaná procedura Centralizovaná procedura Změny registrace Prodloužení registrace Patentová ochrana léčiv v České republice Exkluzivita dat Registrační autority Státní ústav pro kontrolu léčiv Evropská agentura pro léčiva Statistika Registrace v České republice Procedura vzájemného uznávání Závěr Použitá literatura Seznam použitých zkratek Přílohy

5 1 CÍL PRÁCE Cílem práce je vypracovat souhrnný materiál, který by pokrýval problematiku registrace léčivých přípravků. Jelikož v České republice se většinou jedná o registrace generických přípravků, je i práce věnována hlavně generikům a registračním procedurám v České republice a Evropské unii. Cílovou skupinou čtenářů práce by měli být posluchači posledních ročníků farmaceutických fakult. S přihlédnutím k předpokládaným znalostem studentů je koncipován i obsah práce. Témata, která jsou pro studenty nová, jsou rozepsána podrobněji a naopak, kde jsem již předpokládala určitou znalost, uvedla jsem hlubší a odbornější informace. Žádost o registraci a dokumentaci léčivého přípravku je možno psát v angličtině nebo národním jazyku země, kde je registrace předkládána. Jelikož v současné době je většina přípravků registrována ve více státech Evropské unie, připravuje se registrační dokumentace a dokumentace k přípravku v anglickém jazyce. Během evropských registračních procedur probíhá i veškerá komunikace s regulačními lékovými agenturami v anglickém jazyce. Z tohoto důvodu jsem i v této práci zachovala anglické názvy a pokud bylo vhodné, uvedla český překlad. Legislativa České republiky týkající se registrací je plně harmonizována s legislativou Evropské unie a tedy pro odborníky v oboru registrací a lékové regulace je nezbytné sledovat evropskou legislativu. Větší pozornost je věnována farmaceutické a chemické části dokumentace. V části klinické, toxikologické a farmakologické registrační dokumentace se generický přípravek odkazuje na přípravek referenční a zásadní podobnost je dokazována většinou bioekvivalenční studií. Tyto části jsou tedy mnohem rozsáhlejší pokud se jedná o registraci úplnou. Velká část práce je věnována struktuře jednotlivých kapitol registrační dokumentace. Podrobněji jsem uvedla kapitoly, které považuji za zajímavé pro studenty farmaceutických fakult a důležité k získání komplexnější představy o procesu registrace. Rozhodla jsem se přidat kapitolu Hlášení nežádoucích účinků, 5

6 přestože s registrační dokumentací přímo nesouvisí. Jelikož hlášení nežádoucích účinků ze zákona patří mezi povinnosti farmaceuta, chtěla jsem ukázat souvislost a propojení s registrační dokumentací (Periodický rozbor bezpečnosti léku). Kapitoly o registračních procedurách jsou opět zaměřeny na generické přípravky, tudíž centralizovaná procedura, která je používána pro generické přípravky zřídka, je zmíněna pouze stručně. Registrace neznamená pouze získání registračního výměru a nekončí uvedením přípravku na trh. Vlastnosti přípravku v oběhu musí odpovídat registrační dokumentaci. Tento soulad se zajišťuje tzv. změnami v registraci. Pro úplnost jsem uvedla i druhy změn a požadavky na dokumentaci ke změnám a to včetně příkladu žádosti v příloze této práce. V práci jsem jednoduše zmínila informace týkající se patentové ochrany a exkluzivity dat, které významně přispívají při rozhodování o volbě správné registrační a marketingové strategie. Registrace léčivých přípravků i celé odvětví farmaceutického průmyslu je dynamický obor, který se velmi rychle vyvíjí. Je proto pravděpodobné, že mnohé informace uvedené v této práci budou v budoucnu aktualizované a změněné. Přesto věřím, že základní principy zůstanou nezměněné a tato práce bude i nadále mít hodnotu jako výchozí studijní materiál k problematice registrací. 6

7 2 REGISTRACE LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Registrace léčivých přípravků je proces při němž se na základě předložené dokumentace ověřuje kvalita, bezpečnost a účinnost léku. Registrační řízení je v kompetenci regulačních autorit jednotlivých států, (v České republice je to Státní ústav pro kontrolu léčiv) a pro Evropskou unii je hlavní autoritou Evropská agentura pro léčiva. 7

8 2.1 HISTORIE Už před Druhou světovou válkou na našem území platilo vládní nařízení č. 26/1926 Sb., které upravovalo výrobu i prodej hromadně vyráběných léků. Do začátku účinnosti vyhlášky č. 81/1969 Sb. bylo v platnosti pravidlo, podle kterého tuzemské hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP) zaváděné do praxe posuzovala komise pro léky. [1] Podle zákona č. 20/1966 Sb. O péči o zdraví lidu se směly v Československu používat pouze hromadně vyráběné přípravky, jejichž výrobu, respektive dovoz, povolilo Ministerstvo zdravotnictví. [2] Tento všeobecný předpis doplnila roku 1969 vyhláška č. 81/1969 Sb. o registraci hromadně vyráběných léčivých přípravků. Hromadně vyráběné přípravky mohly být uváděny do oběhu pouze pokud byly zapsány v rejstříku povolených léčivých přípravků. Žádost o registraci přípravku podával výrobce u ministerstva zdravotnictví, po ukončení registračního řízení ministerstvo vydalo rozhodnutí o registraci přípravku a provedlo zápis přípravku do rejstříku, který platil 5 let od vydání rozhodnutí o registraci. Dle vyhlášky byly registraci podrobeny léčivé přípravky vyráběné hromadně v hotové formě a v jednotné úpravě: jednoduché a složené přípravky určené k ochraně nebo k obnovení zdraví, ke zmírnění chorobných příznaků anebo k ovlivňování fyziologických funkcí u lidí nebo zvířat včetně přípravků dentálních, přípravků z krve a veterinárních biopreparátů, nad jejichž výrobou, distribucí a dovozem přísluší dozor ministerstvu zemědělství a výživy; diagnostické přípravky a dezinfekční přípravky, které přicházejí do styku s organismem člověka nebo zvířete. [3] Registraci dle vyhlášky č. 81/1969 Sb. nebyly podrobeny séra, očkovací látky a biologické diagnostické přípravky, k jejichž výrobě, dovozu a použití dává souhlas hlavní hygienik a dále přípravky dovezené v malých množstvích, přípravky dovezené jako vzorky výhradně pro zvláštní potřebu vědeckých, výzkumných a kontrolních ústavů nebo zařízení léčebně preventivní péče a dárkové zásilky přípravků zasílané ze zahraničí přímo na adresu nemocného. 8

9 K velice zásadním změnám došlo po roce Státní ústav pro kontrolu léčiv začal zavádět parametry a hlediska běžné v Evropské unii a položil základy k postupné harmonizaci regulačních předpisů s legislativou platnou v Evropské unii. Začátkem bylo vyžadování podkladů o jakosti (farmaceutická část registrační dokumentace) v souladu s tehdejšími požadavky Evropské unie a zajištění ochrany těchto dat tak, aby byla garantována jejich absolutní důvěrnost v průběhu zpracování SÚKLem. Dalším důležitým podnětem byl již v roce 1993 požadavek Komise pro nová léčiva ministerstva zdravotnictví, aby příbalové informace byly psány v českém jazyce. V roce 1995 se začala vyžadovat registrační dokumentace v evropském formátu. Proto se zlepšila její kvalita, a zvýšily se i záruky vztahující se k jakosti, bezpečnosti a účinnosti přípravku. Zároveň byla zavedena povinnost předkládat souhrn údajů o přípravku (SmPC), který podrobně charakterizuje vlastnosti a způsob použití každého léku. [4] V roce 1997 byl přijat zákon o léčivech (č. 79/1997 Sb.). Zákon poskytl legislativní rámec celému procesu výzkumu a vývoje léčiv, správné klinické a výrobní praxe, registrace, distribuce, skladování a výdeje. Byla stanovena odpovědnost žadatele o registraci za permanentní sledování vlastností přípravku v poregistračním období a klinické praxi. Poprvé v zemích bývalého socialistického tábora byl také zaveden režim ochrany registračních dat. Byla stanovena šestiletá ochranná lhůta pro výrobce, resp. držitele registračního rozhodnutí na originální přípravky. Registrace přípravků dokládajících tzv. zásadní podobnost s originálem (generické přípravky) je možné zahájit až po uplynutí této ochranné lhůty. Také registrace homeopatik byla v roce 1997 sladěna s evropskými předpisy. [5] Novelou zákona o léčivech z roku 2000 se pak podařilo výrazně zkrátit dobu registračního procesu. Vyhláška o registraci č. 473/2000 Sb. stanovuje, že změny typu I jsou řešeny tzv. ohlašovacím 30denním režimem. Celkově se zvýšil počet žádostí o změnu, protože pro každou požadovanou změnu je nutné podávat zvláštní žádost. [6] Už od prvních měsíců pro vstupu ČR do EU vysoký podíl předložených žádostí představovaly žádosti o registraci procedurou vzájemného uznávání (MRP). 9

10 Koncem roku 2004 byly také zahájeny 2 MRP procedury, v nichž byla ČR referenčním členským státem. K rychlejšímu vstupu generických přípravků na český trh přispěla změna způsobu stanovení ochranné lhůty na registrační data, která se nově počítá od první registrace v některém členském státě EU. V současné době je registrace léčiv plně harmonizována s Evropskou unií. V roce 2006 bylo ukončeno 25 procedur vzájemného uznávání a zahájeno 8 decentralizovaných procedur u nichž byla Česká republika referenčním státem. [7-19] 10

11 2.2 ORIGINÁLNÍ A GENERICKÝ PŘÍPRAVEK Nové léčivé látky vyvíjejí farmaceutické společnosti prostřednictvím dlouhých výzkumů a zkoušek v laboratořích. Léčivé přípravky s novou účinnou látkou jsou potom dlouhodobě testovány v několika fázích klinických studií, než je ověřena jejich bezpečnost a účinnost. Náklady na vývoj nového léčivého přípravku jsou velmi vysoké. Nové léčivé přípravky jsou označovány jako originální a jsou chráněny patentem. Ve většině států trvá patentová ochrana 20 let od přihlášení nové účinné látky. Smyslem patentové ochrany je poskytnout výrobci originálního přípravku čas, ve kterém uvádí na trh nový lék sám, bez konkurence, za vyšší cenu, aby se mu mohly vrátit náklady, které do vývoje léčivé látky, farmaceutické formy a jejich ověřování vložil. [20] Po uplynutí patentové ochrany originálního přípravku mohou ostatní farmaceutické společnosti vyvinout "kopie" originálního přípravku, tzv. generické přípravky. Generikem je léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a kvantitativní složení, pokud jde o léčivé látky, a shodnou lékovou formu s referenčním léčivým přípravkem a jehož bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem byla prokázána příslušnými studiemi biologické dostupnosti. Různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti, popřípadě účinnosti. Pokud se těmito vlastnostmi významně odlišují, musí žadatel o registraci předložit doplňující údaje poskytující důkaz o bezpečnosti, popřípadě účinnosti různých solí, esterů nebo derivátů dané léčivé látky. Různé perorální lékové formy s okamžitým uvolňováním se považují za jednu a tutéž lékovou formu. Studie biologické dostupnosti se od žadatele o registraci nemusí vyžadovat, může-li prokázat, že generikum splňuje příslušná kritéria stanovená příslušnými pokyny Evropské lékové agentury. Aniž je dotčena právní ochrana průmyslového vlastnictví a obchodního tajemství, není žadatel o registraci povinen předložit výsledky preklinických zkoušek a klinických hodnocení pokud může prokázat, že léčivý přípravek je generi- 11

12 kem referenčního léčivého přípravku, který je nebo byl registrován podle práva Společenství po dobu nejméně 8 let v členském státě nebo ve Společenství. Generikum registrované podle tohoto ustanovení nesmí být uvedeno na trh, dokud neuplyne 10 let od první registrace referenčního přípravku. Tyto lhůty činí pouze 6 let v případě, že žádost o registraci takového referenčního přípravku byla předložena přede dnem 30. října [21] [5] 12

13 2.3 STRUKTURA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE Z důvodu harmonizace dokumentace popisující vývoj léčivého přípravku byl sestaven společný formát pro prezentaci technické dokumentace tzv. Common Technical Document (CTD). Jeho vznik je výsledkem dohody mezi státy EU, USA a Japonska. CTD formát napomohl k redukci zdrojů vyžadovaných pro tvorbu dokumentace pro 3 teritoria stejná dokumentace (tzv.dossier) pro všechny země. Přispěl tedy k výrazně snadnější výměně informací a společnému pohledu na posuzování dokumentace mezi farmaceutickými společnostmi a regulačními autoritami, snadnějšímu zodpovídání dotazů (Deficiency letters), a harmonizaci terminologie umožňující harmonizaci procesu. CTD byl zaveden povinně od a přechodné období je již od CTD formát, ale neurčuje obsah jednotlivých kapitol dokumentace a tedy neuvádí jaké informace a studie jsou požadovány pro úspěšné posouzení dokumentace. [22, 23] Struktura CTD: Dokumentace je rozdělena do 5 modulů: Modul 1 Administrativní, regionální či národně specifické informace (Administrative Information and Prescribing Information) obsah je dán jednotlivými národními regulatorními autoritami Modul 2 Expertní posudky na Moduly 3, 4 a 5 (Common Technical Document Summaries) Modul 3 Chemická, farmaceutická a biologická dokumentace (Quality) 13

14 Modul 4 Toxikologická a farmakologická dokumentace (Nonclinical study reports) Modul 5 Klinická dokumentace (Clinical Study Reports) 14

15 2.3.1 Modul 1 Tento modul musí obsahovat specifické dokumenty pro určitý region, jako je žádost o registraci, návrh obalu specifický pro určitý region (stát). Obsah a formát modulu může být upraven dle požadavků autorit jednotlivých států. 1.1 Comprehensive Table of Contents V Modulu 1 je obsah celé předkládané dokumentace k registraci, tedy Modulu 1 až Modulu Application Form Podle typu procedury (registrace MRP, DCP, NR; změny; prodloužení) a příslušného teritoria se zde vloží vyplněný formulář žádosti. 1.3 Product information Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet Mock-up Specimen Consultation with Target Patient Groups Product information already approved in the Member states Braille Podle požadavků příslušných autorit jsou zde vkládány Souhrn údajů o přípravku (Summary of Product Characteristics - SmPC) (více viz kapitola na straně 38), návrh textu na obal a příbalová informace v národních jazycích nebo u MRP a DCP procedury většinou v anglickém jazyce. V případě žádostí s odkazem navrhovaný souhrn údajů o přípravku odpovídá aktuálnímu souhrnu údajů o pří- 15

16 pravku, na nějž je odkazováno; existují-li však v navrhovaném textu odchylky, vyznačí se v návrhu a zdůvodní. V kapitole je vložen návrh designu obalu přípravku (tzv. mock-up) a pokud je požadováno v ukázka obalu a příbalové informace tak, jak bude v konečném přípravku propouštěném na trh. V kapitole se uvádí výsledky konzultace příbalové informace s cílovou skupinou pacientů. Konzultace, popř. testování má zajistit, že příbalová informace je dostatečně srozumitelná pro pacienty (více viz kapitola Testování srozumitelnosti příbalových letáků léčiv na str.43). Dle nových evropských požadavků je povinnost u nově registrovaných přípravků uvést jméno přípravku na obale také v braillově písmu. 1.4 Information about the Experts Information about the Expert Quality Information about the Expert Nonclinical Information about the Expert Clinical K příslušným částem dokumentace je nutné předložit expertní posudky, které se vkládají do Modulu 2. Informace o jednotlivých expertech jsou uloženy v Modulu Specific requirements for different types of applications Information for bibliographical applications Information for generic, hybrid or bio-similar applications V těchto kapitolách je třeba zdůvodnit a okomentovat typ zvolené žádosti. (více viz kapitola Typy žádostí o registraci léčivého přípravku na straně 57). 1.6 Environmental risk assessment Non-GMOs GMOs (Genetically modified organisms) 16

17 Informace o opatřeních k eliminaci rizik při výrobě s geneticky modifikovanými organismy. 1.7 Information relating to Orphan Market Exclusivity Similarity Marketing Exklusivity V této kapitole se uvádí zdůvodnění v případě nové registrace, popř. přidání nové indikace, pokud indikace, na kterou je registrace podána je již registrována pro jiný přípravek na vzácné onemocnění. 1.8 Information relating to Pharmacovigilance Pharmacovigilance System Risk-management System Pro každý nově registrovaný lék je třeba vypracovat a předložit farmakovigilanční plán a plán řízení rizik. Periodické zprávy o bezpečnosti přípravků se potom vkládají do Modulu Information relating to Clinical Trials Pokud jsou klinické studie prováděny v zemích mimo EU je třeba prokázat, že byly prováděny dle etických požadavků a uvede se jejich seznam. Responses to Questions Pokud je přípravek registrován procedurou vzájemného uznávání nebo centralizovanou procedurou připomínky úřadů a odpovědi na ně je třeba vložit do této kapitoly. 17

18 Additional Data K žádosti je třeba přiložit Povolení výroby a GMP certifikát pro všechna místa výroby přípravku. Dále se do Additional data vkládá Povolení k distribuci a další prohlášení a dokumenty, které jsou pro danou registraci a stát požadovány.. 18

19 2.3.2 Modul 2 V Modulu 2 jsou posudky expertů k Modulu 3 (chemické, farmaceutické a biologické informace o přípravku, účinné látce a pomocných látkách) a Modulu 4 (Toxikologická a farmakologická dokumentace) a Modulu 5 (Klinická dokumentace) napsány opět ve struktuře CTD formátu. 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary Introduction 2.3.S Drug Substance 2.3.S.1 General Information 2.3.S.2 Manufacture 2.3.S.3 Characterisation 2.3.S.4 Control of Drug Substance 2.3.S.5 Reference Standards or Materials 2.3.S.6 Container Closure System 2.3.S.7 Stability 2.3.P. Drug Product 2.3.P.1 Description and Composition of the Drug Product 2.3.P.2 Pharmaceutical Development 2.3.P.3 Manufacture 2.3.P.4 Control of Excipients 2.3.P.5 Control of Drug Product 2.3.P.6 Reference Standards or Materials 2.3.P.7 Container Closure System 2.3.P.8 Stability 19

20 2.3.A. Appendices 2.3.A.1 Facilities and Equipment 2.3.A.2 Adventitious Agents Safety Evaluation 2.3.A.3 Novel Excipients 2.3.R. Regional Information 2.3.R.1 Regional Information 2.4 Nonclinical Overview Overview of the Nonclinical Testing Strategy Pharmacology Pharmacokinetics Toxicology Integrated Overview and Conclusions List of Literature Citations 2.5 Clinical Overview Product Development Rationale Overview of Biopharmaceutics Overview of Clinical Pharmacology Overview of Efficacy Overview of Safety Benefits and Risks Conclusions References 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summary Introduction Pharmacology Written Summary Brief Summary 20

21 Primary Pharmacodynamics Secondary Pharmacodynamics Safety Pharmacology Pharmacodynamics Drug Interactions Discussion and Conclusions Tables and Figures Pharmacology Tabulated Summary Pharmacokinetics Written Summary Brief Summary Methods of Analysis Absorption Distribution Metabolism (interspecies comparison) Excretion Pharmacokinetics Drug Interactions Other Pharmacokinetic Studies Discussion and Conclusions Tables and Figures Pharmacokinetics Tabulated Summary Toxicology Written Summary Brief Summary Single-Dose Toxicity Repeat-Dose Toxicity Genotoxicity Carcinogenity 21

22 Reproductive and Developmental Toxicity Local Tolerance Other Toxicity Studies Discussion and Conclusions Tables and Figures Toxicology Tabulated Summary 2.7 Clinical Summary Summary of Biopharmaceutics Studies and Associated Analytical Methods Backround and Overview Summary of Results of Individual Studies Comparison and Analyses of Results Across Studies A Appendix Summary of Clinical Pharmacology Studies Backround and Overview Summary of Results of Individual Studies Comparison and Analyses of Results Across Studies Special Studies A Appendix Summary of Clinical Efficacy Backround and Overview Summary of Results of Individual Studies Comparison and Analyses of Results Across Studies Analysis of Clinical Information Relevant to Dosing Recommendations Persistence of Efficacy and/or Tolerance Effects 22

23 2.7.3.A Appendix Summary of Clinical Safety Exposure to the Drug Adverse Events Clinical Laboratory Evaluations Vital Signs, Physical Findings, and Other Observations Related to Safety Safety in Special Groups and Situations Postmarketing Data A Appendix References Synopses of Individual Studies 23

24 2.3.3 Modul 3 V Modulu 3 jsou popsány chemické, farmaceutické a biologické informace o přípravku, účinné látce a pomocných látkách. V dokumentaci Modulu 3 se uvádějí pro účinnou látku a konečný přípravek všechny relevantní informace týkající se vývoje, výrobního procesu, složení, popisů a vlastností, kontrolních analytických metod a požadavků a stabilit. Hlavní dvě části Modulu 3 se týkají účinné látky (3.2.S) a léčivého přípravku (3.2.P). Dále Modul 3 poskytuje informace o vstupních materiálech použitých na výrobu účinné látky a o pomocných látkách použitých na výrobu léčivého přípravku. Všechny zkoušky a metody použité při výrobě a kontrole účinné látky a léčivého přípravku musí být uvedeny a popsány tak, aby je bylo možné příslušnými regulačními autoritami provést. Všechny metody musí být aktuální (odpovídat stupni vědeckého vývoje) a musí být validovány. Výsledky validací musí být taktéž zahrnuty v dokumentaci. Pokud se jedná o metodu Evropského lékopisu (Ph.Eur.) popis a validace je nahrazena odkazem na příslušný lékopisný článek. Pokud substance a metody nejsou popsány v Ph.Eur., ale jiném lékopise (např. BP British Pharmacopoeia, USP United States Pharmacopoeia) je třeba uvést kopii příslušného článku a provést validace. Pokud jsou aktivní substance a pomocné látky uvedeny v Ph.Eur., může žadatel požádat o tzv. Certificate of Suitabilty. Certificate of Suitabilty, který vydává European Directorate for the Quality of Medicines a tím potvrzuje, že látka odpovídá Ph.Eur. Certifikát je pak zahrnut do dokumentace Modulu 3 a nahrazuje příslušné informace o účinné látce tzv.drug Master File. Výrobce se zaručuje, že od vydání certifikátu nebude výrobní proces měněn (změna znamená novou verzi certifikátu). V kapitolách 3.2.S (S jako Substance) jsou uváděny informace o účinné látce, většinou formou tzv. Drug Master File (další informace o DMF jsou uvedeny v kapitole Drug Master File na straně 44). 24

25 Obecný obsah je následující: 3.2.S Drug Substance [name of Substance] 3.2.S.1 General Information 3.2.S.1.1 Nomenclature Informace o názvosloví účinné látky uvádí se International Nonproprietary Name (INN), název z Evropského lékopisu a chemické názvy. 3.2.S.1.2 Structure Uvádí se strukturní i molekulární vzorce a relativní molekulová hmotnost. 3.2.S.1.3 General Properties Popis fyzikálně-chemických, případně biologických vlastností účinné látky. 3.2.S.2 Manufacture V této kapitole je uveden popis výroby účinné látky. Je třeba uvést všechny vstupní materiály a kdy jsou použity ve výrobě. Je třeba uvést všechny kontrolní metody. Uvedenými informacemi je třeba prokázat, že látky mají vlastnosti odpovídající jejich použití. U biologických materiálů se uvádí původ vstupních materiálů. Pokud se jedná o materiál s rizikem bovinní spongioformní encefalopatie (BSE), je třeba doložit, že u příslušného materiálu tato nemoc nehrozí. Dále se musí uvést jméno, adresa a činnosti každého výrobce, včetně míst výroby a kontroly. 3.2.S.2.1 Manufacturer(s) 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls 3.2.S.2.3 Control of Materials 25

26 3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics 3.2.S.3.2 Impurities Zde se uvádí informace o potvrzení struktur substance na základě fyzikálně chemických, imunologických nebo biologických metod a informace o nečistotách. 3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.1 Specification 3.2.S.4.2 Analytical Procedures 3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures 3.2.S.4.4 Batch Analyses 3.2.S.4.5 Justification of Specification V kapitole Control of Drug Substance se uvádí specifikace účinné látky používaná k rutinní kontrole, zdůvodnění výběru této specifikace, analytické metody a jejich validace. Dále se uvedou výsledky analýz provedených na jednotlivých šaržích. 3.2.S.5 Reference Standards or Materials Seznam a popis použitých referenčních standardů. 3.2.S.6 Container Closure System Popis a specifikace obalového materiálu. 26

27 3.2.S.7 Stability 3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions 3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment 3.2.S.7.3 Stability Data V kapitole stabilit je specifikace, podle které jsou stabilitní zkoušky prováděny, výsledky stabilitního zkoušení jednotlivých šarží a dále závěr stabilit, který pak určuje podmínky uchovávání látky.[24] Další velká část Modulu 3 se vztahuje ke konečnému přípravku, je to část 3.2.P (P jako Product). 3.2.P. Drug Product 3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product Zde se uvádí kvalitativní a kvantitativní přehled složek léčivého přípravku, zahrnující název a množství jednotlivých látek. Je nutné specifikovat, která látka je účinná. Do složení se uvádí všechny pomocné látky (včetně kvalitativního i kvantitativního složení želatinových tobolek, lakové vrstvy tablet apod.) a jejich funkce (pojivo, barvivo atd.). Uvádí se rovněž složení rozpouštědla, je-li součástí výrobku. Pro látky zahrnuté v Ph.Eur. se použije přednostně hlavní název v nadpisu odpovídající monografie. Pro ostatní látky se používá latinský mezinárodní nechráněný název (INN), doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být doprovázen jiným nechráněným názvem, případně vědeckým názvem. Látky, které nemají INN nebo přesný vědecký název, se určí popisem jejich přípravy. Pro barviva se uvede označení dle "E" kódu. Kvantitativní složení látek v léčivém přípravku se udává jako hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, podle lékové formy buď na 1 dávku nebo na jednotku hmotnosti či objemu. Uvedou se také stručně veškeré důležité údaje o vnitřním obalu. 3.2.P.2 Pharmaceutical Development 27

28 3.2.P.2.1 Components of the Drug Product 3.2.P.2.2 Drug Product 3.2.P.2.3 Manufacturing Process Development 3.2.P.2.4 Container Closure System 3.2.P.2.5 Microbiological Attributes 3.2.P.2.6 Compatibility Tato kapitola je věnována vývoji konečného přípravku, zahrnuje formulační vývoj lékové formy, vývoj výrobního postupu, výběr pomocných látek, obalu, popis případných inkompatibilit. Tato kapitola se liší od následujících kapitol popisující rutinní výrobu a kontrolu léčivého přípravku zejména v tom, že jsou zde popsány i výrobní postupy, které byly zkoušeny, ale během vývoje se od nich upustilo. Jsou zde diskutovány kritické kroky výrobního postupu, které ovlivňují reprodukovatelnost výroby. Sem také patří zdůvodnění použití pomocných látek, vzhledem k jejich funkci v konečném přípravku (pojiva, rozvolňovadla, konzervanty apod.) a obalů konečného produktu, pro skladování a převoz meziproduktu. Jsou zde popsány všechny inkompatibility účinných a pomocných látek, kompatibility různých účinných látek pokud produkt obsahuje jejich kombinaci, fyzikálně-chemické vlastnosti účinných látek, které mohou ovlivnit působení léčivého přípravku. Popis vývoje konečného produktu by měl být zaměřen a kladen důraz zvláště na plánované použití přípravku a způsob podání. Při popisu výroby musí být popsány i rozdíly pro výrobu pilotních a výrobních šarží. Vývoj je nejdůležitější kapitola dokumentace, protože ostatní kapitoly už jen z této kapitoly vycházejí a uvádějí pouze fakta, nezdůvodňují. 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.1 Manufacturer(s) 3.2.P.3.2 Batch Formula 3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls 28

29 3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 3.2.P.3.5 Process Validation and/or Evaluation Kapitola 3.2.P.3 začíná seznamem všech míst výroby, které se podílejí na výrobě konečného přípravku s uvedením procesů, které jednotlivá místa uskutečňují (výroba, primární balení, sekundární balení, propouštění šarží). Je třeba uvést seznam všech vyráběných šarží. Popis výrobního postupu zahrnuje všechny kroky s důrazem na kritické kroky procesu (teplota, míchání). Nezbytnou částí jsou validace výroby ve všech výrobních místech. 3.2.P.4 Control of Excipients 3.2.P.4.1 Specifications 3.2.P.4.2 Analytical Procedures 3.2.P.4.3 Validation of Analytical Procedures 3.2.P.4.4 Justification of Specifications 3.2.P.4.5 Excipients of Human or Animal Origin 3.2.P.4.6 Novel Excipients Podobně jako pro účinnou látku je i pro jednotlivé pomocné látky nutné uvést specifikaci, kontrolní metody a jejich validace pokud nejsou dle Ph.Eur., včetně odůvodnění použité specifikace. Zvláštní dokumentace musí být opět uvedena k pomocným látkám s rizikem spongioformní encefalopatie žadatel musí doložit, že pomocná látka je vyrobena dle Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongioform Encephalopathy Agents via Medicinal Products. Rozsáhlejší informace a zdůvodnění je nutné uvést k novým, dosud nikdy nepoužitým pomocným látkám, kterým je věnována speciální kapitola. 3.2.P.5 Control of Drug Product 3.2.P.5.1 Specification(s) 3.2.P.5.2 Analytical Procedures 29

30 3.2.P.5.3 Validation of Analytical Procedures 3.2.P.5.4 Batch Analyse 3.2.P.5.5 Characterisation of Impurities 3.2.P.5.6 Justification of Specification(s) V kapitole 3.2.P.5 je uvedena specifikace (pro propouštění a během doby použitelnosti) konečného přípravku. Jsou zde vypsány všechny kontrolní analytické metody pro stanovení konečného přípravku, jako je identifikace, obsah účinné látky, obsahová stejnoměrnost, disoluce, obsah nečistot apod.). Pokud metoda není dle Ph.Eur., je nutné přiložit validaci metody. Výsledky analýzy jednotlivých šarží jsou uvedeny v kapitole Batch Analyse a dokládají funkčnost specifikace v rutinním provozu. Opět je třeba přiložit zdůvodnění zvolené specifikace. V kapitole Characterisation of Impurities je uveden seznam a stručný popis všech nečistot, analytické testy pro stanovení jejich obsahu a zdůvodnění limitů pro obsah jednotlivých nečistot. 3.2.P.6 Reference Standards or Materials Všechny referenční roztoky a standardy používané pro analýzu konečného přípravku je třeba popsat. 3.2.P.7 Container Closure System V této kapitole jsou uvedeny všechny primární a funkční obaly konečného přípravku (folie blistrů, lahvičky). Opět je zde specifikace a analytické zkoušky jednotlivých druhů obalů. Pro sekundární vnější obal je zde pouze krátký popis (např. papírová skládačka). 3.2.P.8 Stability 3.2.P.8.1 Stability Summary and Conclusions 30

31 3.2.P.8.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment 3.2.P.8.3 Stability Data V této kapitole jsou uvedeny stabilitní studie pro konečný přípravek. Stabilitní zkoušky se provádějí s léčivým přípravkem uzavřeným ve stejném obalu a se stejným uzávěrem, jaký je navržen pro skladování a pro trh. Plán stabilitních studií konečného přípravku má vycházet ze znalostí chování a vlastností léčivé látky a lékové formy. Provádí se zkoušky fotostability, zrychlené (po dobu 6 měsíců) a dlouhodobé stabilitní studie (po dobu použitelnosti).ve stabilitní studii se sledují všechny parametry konečného přípravku, které se mohou během skladování měnit, a které by mohly mít vliv na jakost, bezpečnost a/nebo účinnost. Stabilitní studie má hodnotit fyzikální, chemické, biologické a mikrobiologické vlastnosti, obsah konzervační látky či antioxidantu, zkoušky funkčnosti (např. zkouška stejnoměrnosti podané dávky u inhalačních přípravků). Zkoušky musí být provedeny za použití validovaných a stabilitu indikujících kontrolních metod. Provádějí se dle specifikace, které má přípravek vyhovovat po celou navrhovanou dobu použitelnosti ( shelf-life specifikace). [25] 3.2.A Appendices 3.2.A.1 Facilities and Equipment 3.2.A.2 Adventitious Agents Safety Evaluation 3.2.A.3 Novel Excipients Jako apendixy se uvedou například doplňující informace týkající se speciálního vybavení. Pro suroviny a pomocné látky biologického původu se přikládají certifikáty dokazující nezávadnost, výsledky analýz. Pokud lék obsahuje pomocné látky prvně použité pro výrobu léčiva, tak informace k těmto pomocným látkám. 31

32 V části R (Regional Information) jsou předkládány dokumenty, které jsou specifické pro daný region a jsou požadovány regulatorními úřady. Následující seznam je platný pro region Evropské unie. 3.2.R Regional Information 3.2.R.1 Certificate(s) of Suitability 3.2.R.2 Medicinal Products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin 3.2.R.3 Process Validation Scheme for the Drug produkt 3.2.R.4 Medical Device Do kapitoly Regionální informace se dává Certificate(s) of Suitability, informace o účinných a pomocných látkách živočišného původu (laktóza, želatina), Literature Reference Poslední část Modulu 3 jsou literární reference a guideliny, které byly použity při tvorbě modulu. 32

33 2.3.4 Modul 4 V Modulu 4 jsou toxikologické a farmakologické informace (Nonclinical study reports) k léčivému přípravku. Stejně jako u Modulu 5, rozsah a obsah záleží na typu registrace, jestli se jedná o žádost úplnou nebo s odkazem atd. Obecný obsah Modulu 4 je následující: 4.2 Study Reports (Zprávy o studiích) Pharmacology Primary Pharmacodynamics Secondary Pharmacodynamics Safety Pharmacology Pharmacodynamic Drug Interactions V těchto kapitolách je popis farmakodynamického působení přípravku souvisejícího s navrhovanými indikacemi, všeobecnou farmakodynamikou a lékovými interakcemi Pharmacokinetics Analytical Methods and Validation Reports Absorption Distribution Metabolism Excretion Pharmacokinetic Drug Interactions, nonclinical Other Pharmacokinetic Studies 33

34 Obsahuje informace o farmakokinetice po jednorázovém i opakovaném podání, analytické metody a jejich validace, absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování, farmakokinetické interakce a ostatní farmakokinetické studie Toxicology Single-Dose Toxicity Repeat-Dose Toxicity Genotoxicity Carcinogenity Reproductive and Developmental Toxicity Local Tolerance Other Toxicity Studies Tato část. obsahuje studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, o reprodukční a vývojové toxicitě (fertilita a raný embryonální vývoj, embryonální/fetální vývoj, prenatální a postnatální vývoj, studie na potomstvu), místní snášenlivosti a jiné studie toxicity (antigenicita, imunotoxicita, mechanistické studie, závislost, metabolity, nečistoty). 4.3 Copies of Literature References List of enclosed references Copies of referenced documents 34

35 2.3.5 Modul 5 Rozsah Modulu 5 se opět velmi liší podle typu registrace (samostatná nebo odkazovaná žádost). U samostatné registrace je nutné v Modulu 5 uvést kompletní klinické studie, zatímco u odkazované žádosti je třeba dokázat zásadní podobnost přípravku, o jehož registraci je žádáno. Vzhledem k přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit zásadní podobnost například průkazem bioekvivalence (viz. strana 48) nebo farmakodynamické či terapeutické ekvivalence. Obecný obsah Modulu 5 je následující: 5.2 Tabular Listing of all Clinical Studies Tabulkový výčet klinických studií 5.3 Clinical Study Reports Reports of Biopharmaceutic Studies Bioavailability (BA) Study Reports Comparative BA and Bioequivalence (BE) Study Reports In Vitro-In Vivo Correlation Study Reports Reports of Bioanalytical and Analytical Methods Biofarmaceutické studie (srovnávací biologická dostupnost, korelace in vitro-in vivo, bioanalytické a analytické metody) Reports of Studies Pertinent to Pharmacokinetics using Human Biomaterials Plasma Protein Binding Study Reports Reports of Hepatic Metabolism and Drug Interaction Studies 35

36 Reports of Studies using Other Human Biomaterials Farmakokinetika využívající lidské biomateriály (vazba na plazmatické bílkoviny, jaterní metabolismus a interakční studie) Reports of Human Pharmacokinetic (PK) Studies Healthy Subject PK and Initial Tolerability Study Reports Patient PK and Initial Tolerability Study Reports Intrinsic Factor PK Study Reports Extrinsic Factor PK Study Reports Population PK Study Reports Farmakokinetika u lidí (PK studie, počáteční snášenlivost u zdravých dobrovolníků a pacientů, vlivy vnitřních a vnějších faktorů na PK, PK studie v populaci) Reports of Human Pharmacodynamic (PD) Studies Healthy Subject PD and PK-PD Study Reports Patient PD and PK-PD Study Reports Farmakodynamika u lidí (PD a PK/PD studie u zdravých dobrovolníků/pacientů) Reports of Efficacy and Safety Studies Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies Reports of Analyses of Data from more than one Study Other Clinical Study Reports Studie účinnosti a bezpečnosti 36

37 5.3.6 Reports of Postmarketing Experience Periodic Safety Update Report PMS Poregistrační zkušenosti více viz kapitola PSUR na straně Case Report Forms and Individual Patient Listings Study Report Dataset Case report formuláře 5.4 Literature References List of enclosed references Copies of referenced documents Odkazy na literaturu 37

38 2.4 INFORMACE O PŘÍPRAVKU Souhrn údajů o přípravku Souhrn údajů o přípravku (Summary of Product Characteristics - SmPC) představuje odsouhlasené shrnutí všech podstatných údajů o přípravku. Proto se používá jako základní zdroj informací a nelze jej modifikovat bez vědomí příslušných úřadů. SmPC je primárně míněn jako zdroj informací pro lékaře a farmaceuty o tom, jak léčivý přípravek bezpečně a efektivně používat. Účelem SmPC není poskytnout vyčerpávající informace o léčbě jednotlivých chorobných stavů. Měly by však být zdůrazněny ty prvky léčby, které se vztahují specificky k použití určitého léčivého přípravku. Jednotlivé body jsou řazeny tak, aby se zdůraznila klinická orientace informace a zpřístupnily se údaje klinicky podstatné. Souhrn údajů o přípravku musí obsahovat všechny předepsané body. Jestliže nejsou u přípravku aplikovatelné, je nutno krátce uvést, že příslušný bod nelze uplatnit. Souhrn údajů o přípravku nesmí obsahovat informace propagačního a reklamního charakteru a nesmí obsahovat údaje vztahující se k použití u zvířat. Do textu se neuvádějí citace a odkazy, ani doporučení na postupy uznávané v jiných zemích. Jednotlivé body textu by měly obsahovat pouze údaje vztahující se k danému bodu a není účelné údaje v různých bodech opakovat. Pokud však jde o údaje vztahující se jednoznačně k několika bodům (např. kontraindikace a interakce), lze opakování údajů připustit. Žadatel o registraci má u různých variant léčivého přípravku (různé velikosti balení, různé síly a lékové formy) možnost použít samostatné souhrny údajů o přípravku. Pokud je třeba např. s ohledem na dávkování použít různé síly nebo lékové formy přípravku, stručně se další síla či léková forma v SmPC uvedou. Společný souhrn údajů o přípravku pro různé varianty přípravku lze předložit, pokud všechny části souhrnu údajů o přípravku skutečně platí pro všechny zahrnuté varianty a pokud sloučení údajů není matoucí. [26] 38

39 Struktura SmPC 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 3. LÉKOVÁ FORMA 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace 4.2 Dávkování a způsob podání 4.3 Kontraindikace 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 4.6 Těhotenství a kojení 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 4.8 Nežádoucí účinky 4.9 Předávkování 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 6.2 Inkompatibility 6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 6.5 Druh obalu a velikost balení 39

40 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 40

41 2.4.2 Příbalová informace Příbalová informace musí být formulována a sestavena tak, aby byla jasná a srozumitelná a aby umožňovala uživatelům počínat si náležitě, v případě potřeby za pomoci zdravotnických pracovníků. Příbalová informace musí být snadno čitelná v úředním jazyce nebo úředních jazycích členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh. [27] Příbalová informace musí být vypracována v souladu se souhrnem údajů o přípravku; musí obsahovat následující údaje v uvedeném pořadí: PRO IDENTIFIKACI LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU: Název léčivého přípravku, za kterým následuje jeho síla a léková forma a případně údaj, zda je určen k použití pro kojence, děti, nebo dospělé. Farmakoterapeutická skupina nebo způsob účinku v pojmech snadno srozumitelných pro pacienta; LÉČEBNÉ INDIKACE VÝČET INFORMACÍ, KTERÉ JE NEZBYTNÉ ZNÁT PŘED UŽITÍM LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU: Kontraindikace, Vhodná bezpečnostní opatření při použití Formy interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce (například alkohol, tabák, potraviny), které mohou ovlivnit účinek léčivého přípravku Zvláštní upozornění POTŘEBNÉ A OBVYKLÉ POKYNY PRO SPRÁVNÉ POUŽITÍ, ZEJMÉNA: Dávkování Způsob a v případě potřeby i cesta podání Frekvence podávání, v případě potřeby s uvedením časového údaje, kdy se může nebo musí léčivý přípravek podat, a případně podle povahy přípravku Trvání léčby, pokud by mělo být omezeno 41

42 Opatření v případě předávkování (například příznaky, postupy v naléhavých případech) Jak postupovat, jestliže nebyla užita jedna nebo více dávek V případě potřeby poukaz na riziko dopadů přerušení podávání Zvláštní doporučení, aby byl v případě potřeby vyjasnění použití přípravku konzultován lékař nebo lékárník POPIS NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ, KTERÉ SE MOHOU OBJEVIT PŘI BĚŽNÉM POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, a v případě nutnosti opatření, jež je třeba v takovém případě přijmout; pacient by měl být výslovně vyzván, aby oznámil svému lékaři nebo lékárníkovi každý nežádoucí účinek, který není uveden v příbalové informaci ODKAZ NA DATUM UKONČENÍ POUŽITELNOSTI UVEDENÉ NA OBALU S: Varováním před používáním přípravku po tomto datu Případnými zvláštními opatřeními pro uchovávání, V případě potřeby upozorněním na určité viditelné známky snížené jakosti přípravku Úplným kvalitativním složením (účinné látky a pomocné látky) a kvantitativním složením, pokud jde o účinné látky, za použití běžných názvů, a to pro každou variantu léčivého přípravku Lékovou formou a obsahem udaným jako hmotnost, objem nebo jednotky dávek pro každou variantu přípravku Jménem a adresou držitele rozhodnutí o registraci Jménem a adresou výrobce DATUM, KDY BYLA PŘÍBALOVÁ INFORMACE NAPOSLEDY REVIDOVÁNA. 42

43 2.5 TESTOVÁNÍ SROZUMITELNOSTI PŘÍBALOVÝCH LETÁKŮ LÉČIV Povinností žadatelů o registraci je konzultovat příbalové letáky (PIL) s pacienty. Konzultace (Consultation with Target Patient Groups, tzv. readibility) je nutné provádět, aby se prokázala srozumitelnost letáků pro pacienta. Příbalový leták musí být upraven dle výsledků konzultace tak, aby pacienti mohli najít a porozumět informacím a podle nich správně jednat. Výsledky hodnocení PIL ve spolupráci s pacienty musí být předloženy v registrační dokumentaci (Modul 1.3.4) k posouzení příslušné regulační autoritě. Toto platí pro všechny nové registrace a změny v registraci, kterými se významně mění příbalová informace. Nejčastěji se srozumitelnost letáku zjišťuje testováním srozumitelnosti tzv.readibility testing. Skupině dobrovolníků se předloží příbalový leták a pomocí dotazníků se vyhodnocuje, jestli je pro ně srozumitelný. Výsledkem takového testování může být označení problémových oblastí PIL a jejich následná úprava nebo změna. Konečným důsledkem je pak zlepšení kvality informací, které pacient o přípravku dostává. [29] 43

44 2.6 DRUG MASTER FILE Hlavním cílem Základního dokumentu o léčivé látce (Active Substance Master File - ASMF), který je obecně znám pod názvem European Drug Master File (EDMF), je umožnit ochranu důvěrných informací nebo know-how výrobce léčivé látky a přitom zajistit žadateli o registraci nebo držiteli rozhodnutí o registraci možnost převzít plnou odpovědnost za léčivý přípravek a za jakost a kontrolu léčivé látky. Léková regulatorní agentura má tak přístup k úplným informacím, které jsou nezbytné pro posouzení, zda je použití dané léčivé látky v daném přípravku vhodné. Údaje v EDMF se rozdělují do dvou samostatných částí, a to do části, která je přístupná žadateli o registraci nebo držiteli rozhodnutí o registraci a regulatorní agentuře, tzv. Otevřená část (Applicants Part - AP) a do části, která je přístupná jen regulatorní agentuře, tzv. Uzavřená část (Restricted Part - RP). AP obsahuje informace, které držitel EDMF nepovažuje ve vztahu k žadateli o registraci nebo držiteli rozhodnutí o registraci za důvěrné, zatímco RP obsahuje informace, které držitel EDMF považuje za důvěrné. Také AP si zachovává charakter důvěrného dokumentu, který nesmí být poskytnut žádné třetí straně bez písemného souhlasu držitele EDMF. AP musí obsahovat takové informace, které postačí k tomu, aby žadatel o registraci mohl převzít plnou odpovědnost za kontrolu jakosti léčivé látky při výrobě daného léčivého přípravku. RP pak obsahuje zbývající informace, jako jsou podrobné údaje o jednotlivých krocích výrobního postupu (reakční podmínky, teplota, validace, vyhodnocení kritických kroků apod.) a informace o kontrole jakosti v průběhu výroby léčivé látky. [29] Kromě AP a RP má EDMF obsahovat také obsah a samostatné souhrny AP a RP. (Quality Overall Summary 2.3.S) Postup EDMF lze uplatnit pro všechny léčivé látky, tj.: Nové léčivé látky 44

45 Známé léčivé látky neobsažené v Evropském lékopisu (Ph.Eur.) ani v lékopisech členských států EU Lékopisné léčivé látky obsažené v Ph.Eur. či v lékopisech členských států EU Držitel EDMF ústavu poskytne souhlas k posouzení údajů v EDMF v souvislosti s konkrétní žádostí o registraci nebo o změnu v registraci, a to ve formě Letter of Access. [24] 45

46 Tabulka 1 Obsah registrační dokumentace při použití postupu EDMF CTD format Otevřená část Uzavřená část 3.2.S.1 General information x 3.2.S.1.1 Nomenclature 3.2.S.1.2 Structure 3.2.S.1.3 General properties x x x 3.2.S.2 Manufacturer(s) x 3.2.S.2.2 Description of manufacturing process and process controls 1) 2) 3.2.S.2.3 Control of material X 3.2.S.2.4 Control of critical steps and intermediates 3) 4) 3.2.S.2.5 Process validation and/or evaluation 3.2.S.2.6 Manufacturing process development x x 3.2.S.3 Characterisation x 3.2.S.3.1 Elucidation of structure and other characteristics x 3.2.S.3.2 Impurities x 5) 3.2.S.4 Control of drug substance x 3.2.S.4.1 Specifications 3.2.S.4.2 Analytical procedures 3.2.S.4.3 Validation of analytical procedures 3.2.S.4.4 Batch analysis x x x x 46

47 3.2.S.4.5 Justification of specification x 6) 3.2.S.5 Reference standards or material x 3.2.S.6 Container closure system x 3.2.S.7 Stability x 3.2.S.7.1 Stability summary and conclusion x 3.2.S.7.2 Post-approval stability protocol and stability commitment x 3.2.S.7.3 Stability data x 1) Výrobní schéma a stručný popis výroby je dostatečný, pokud detailní popis výroby je součástí uzavřené části (RP) 2) Detailní informace 3) Informace pokud jsou potřebné i pro žadatele o registrace 4) Detailní informace týkající se výroby a pokud nejsou potřebné pro žadatele o registraci. 5) Informace týkající se detailů výrobního procesu a které nejsou potřebné pro žadatele o registraci a pokud výrobce účinné látky zdůvodní, že není nutné sledovat nečistoty v konečném produktu. 6) Informace týkající se detailů výrobního procesu a které nejsou potřebné pro žadatele o registraci. 47

48 2.7 BIOEKVIVALENCE Dva přípravky jsou bioekvivalentní, jestliže jsou farmaceuticky ekvivalentní, nebo farmaceuticky alternativní a jestliže jejich biologická dostupnost (rychlost i množství) je po podání stejné molární dávky natolik podobná, že lze předpokládat stejnou účinnost i bezpečnost přípravků. Pro registraci léčiv i jejich používání je důležitý termín přípravky v zásadě podobné. Jsou to takové přípravky, které mají kvalitativně i kvantitativně shodný obsah léčivých látek, stejný způsob použití a jejichž léková forma je totožná, popřípadě má obdobné vlastnosti. Přípravky, které splňují tuto definici umožňují využít odkaz na údaje jiného, již v registraci schváleného léčiva. Průkaz bioekvivalence se provádí formou standardně prováděných studií relativní biologické dostupnosti u zdravých dobrovolníků. Nová léková forma se srovnává s referenčním přípravkem. Průkaz bioekvivalence je proto nutný z hlediska zaměnitelnosti nejčastěji u různých perorálních lékových forem, které se uvolňují do systémové cirkulace. Uspořádání a provádění bioekvivalenčních studií musí vycházet ze znalosti farmakodynamiky a farmakokinetiky účinných látek. Základním předpokladem je křížové uspořádání a randomizace subjektů dle předem určených kritérií. Počet potřebných subjektů je určen velikostí rozptylu zjišťovaných primárních charakteristik. Studie musí splňovat požadavky správné klinické praxe, včetně souhlasu místní etické komise. Ve studiích po jednorázovém podání léku je primární charakteristikou pro míru absorpce plocha pod křivkou (AUC) plazmatických koncentrací léčiva. Rychlost absorpce lze odhadnout podle charakteristik C max a t max. Cílem bioekvivaleční studie je průkaz ekvivalence v akceptovatelném rozmezí. [30] 48