STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS56171/2014 Vyřizuje/linka Datum Č. j. sukl211051/2014 Mgr. Tatiana Kožuchová Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku TECFIDERA: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N07XX TECFIDERA 120 MG POR CPS ETD 14X120MG N07XX TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG podané dne společností BIOGEN IDEC LIMITED IČ: Innovation House, Norden Road 70, SL6 4AY Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Biogen Idec (Czech Republic) s.r.o., IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4 po provedeném správním řízení v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivým přípravkům: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N07XX TECFIDERA 120 MG POR CPS ETD 14X120MG N07XX TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG držitele rozhodnutí o registraci společnosti F-CAU N/ Strana 1 (celkem 43)

2 BIOGEN IDEC LIMITED IČ: Innovation House, Norden Road 70, SL6 4AY Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Biogen Idec (Czech Republic) s.r.o., IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4 1. stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 7 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) léčivému přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu TECFIDERA 120 MG POR CPS ETD 14X120MG maximální cenu ve výši 8.424,74 Kč 2. stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG maximální cenu ve výši ,06 Kč 3. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu TECFIDERA 120 MG POR CPS ETD 14X120MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 4.039,11 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2, 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: F-CAU N/ Strana 2 (celkem 43)

3 S P: Dimethyl-fumarát je hrazen u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) - u pacientů s intolerancí injekční léčby léky modifikujícími onemocnění v druhé linii léčby - nebo se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých nedošlo navzdory léčbě léky první linie k poklesu počtu relapsů pod 2 ataky ročně - nebo u pacientů s rychle progredující závažnou formou RRRS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v jednom roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku nebo zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MRI. Pro léčbu dimethylfumarátem nejsou indikováni pacienti s absolutní hraniční hodnotou EDSS skóre 5,0, kdy tato terapie nebude hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, jelikož očekávaný klinický benefit je v tomto stadiu onemocnění malý. Léčba dimethylfumarátem je ukončena při výskytu závažných infekcí až do okamžiku vyřešení těchto infekcí. Pokud pacient neodpovídá na léčbu, například trvalou progresí v Expanded Disability Status Scale (zvýšení EDSS o 1 stupeň během 12 měsíců) nebo jestliže prodělal 2 těžké ataky za rok i při terapii dimethylfumarátem, není léčba nadále hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. 4. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,88 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2, 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: S P: Dimethyl-fumarát je hrazen u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) - u pacientů s intolerancí injekční léčby léky modifikujícími onemocnění v druhé linii léčby - nebo se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých nedošlo navzdory léčbě léky první linie k poklesu počtu relapsů pod 2 ataky ročně - nebo u pacientů s rychle progredující závažnou formou RRRS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v jednom roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku nebo zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MRI. Pro léčbu dimethylfumarátem nejsou indikováni pacienti s absolutní hraniční hodnotou EDSS skóre 5,0, kdy tato terapie nebude hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, jelikož očekávaný klinický benefit je v tomto stadiu onemocnění malý. Léčba dimethylfumarátem je ukončena při výskytu závažných infekcí až do okamžiku vyřešení těchto infekcí. Pokud pacient neodpovídá na léčbu, například trvalou progresí v Expanded Disability Status Scale (zvýšení EDSS o 1 stupeň během 12 měsíců) nebo jestliže prodělal 2 těžké ataky za rok i při terapii dimethylfumarátem, není léčba nadále hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 43)

4 Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS56171/2014, s těmito účastníky řízení: BIOGEN IDEC LIMITED IČ: Innovation House, Norden Road 70, SL6 4AY Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Biogen Idec (Czech Republic) s.r.o., IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: F-CAU N/ Strana 4 (celkem 43)

5 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: BIOGEN IDEC LIMITED IČ: Innovation House, Norden Road 70, SL6 4AY Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Biogen Idec (Czech Republic) s.r.o., IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4 (dále jen Biogen ) o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu N07XX TECFIDERA 120 MG POR CPS ETD 14X120MG N07XX TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS56171/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 43)

6 Dne obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené dne , bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od do Uvedené plné moci byly dne vloženy do spisu. Dne Ústav opět obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven výše uvedenému zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. Uvedené plné moci byly vloženy do spisu dne Dne Ústav vložil do spisové dokumentace předmětného správního řízení cenové reference pro účely stanovení maximální ceny a úhrady. Dne byly do spisové dokumentace předmětného správního řízení vloženy klinické podklady a analýza nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu v podmínkách ČR doručené účastníkem řízení Biogen. Dne došlo v tomto správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady přípravku, který obsahuje léčivou látku, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění, k uplynutí celých dvou kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno, proto Ústav provedl znovu zjišťování cen výrobce dle ustanovení 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. pro účely stanovení maximální ceny. Dne Ústav vložil cenové reference pro účely stanovení maximální ceny do spisové dokumentace předmětného správního řízení. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS56171/2014, č. j. sukl197891/2014 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne obdržel Ústav vyjádření účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven ČR (déle jen SZP ) k hodnotící zprávě Ústavu ze dne , s jejímž návrhem výše a podmínek úhrady souhlasí. Účastník řízení uvádí, že na základě informace zveřejněné dne na webových stránkách Ústavu by mělo dojít k přehodnocení informace uvedené na straně 32 hodnotící zprávy, že po vstupu dimethyfumarátu do systému veřejného zdravotního pojištění právě u pacientů se zjištěným zvýšeným rizikem vzniku oportunních reakcí, jak před začátkem léčby, tak během léčebného procesu, bude přednostně zvažována léčba dimethylfumarátem, který nevykazuje zvýšené riziko vzniku oportunních infekcí a ani není jeho podání kontraindikováno u předchozí léčby imunosupresivy. Text hodnotící zprávy není dle účastníka řízení v souladu se zveřejněnou informací. K tomu Ústav uvádí, že dne účastník řízení Biogen ve spolupráci s Ústavem a Evropskou lékovou agenturou zveřejnil informační dopis pro zdravotnické pracovníky k podávání dimethylfumarátu v přípravcích TECFIDERA, který byl vydán jako upozornění po výskytu úmrtí v důsledku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) v říjnu 2014 u pacienta s RR-RS zařazeného do otevřené studie se závažnou a dlouhodobou lymfopenií, léčeného přípravkem TECFIDERA po dobu 4,5 let. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 43)

7 Ke zveřejněnému informačnímu dopisu Ústav uvádí, že se jedná o první zdokumentovaný případ PML související s přípravkem TECFIDERA u pacienta s roztroušenou sklerózou. Lymfopenie je známým nežádoucím účinkem přípravků TECFIDERA a léčené pacienty je třeba pravidelně sledovat. Je nutné pravidelně a v častých intervalech sledovat celkový krevní obraz včetně lymfocytů dle klinické indikace a pečlivě a často sledovat výskyt příznaků neurologické dysfunkce. (1) Dále společnost Biogen v současné době vyhodnocuje dostupné důkazy a ve spolupráci s Evropskou lékovou agenturou zváží provedení odpovídajících změn v informacích o preskripci, včetně dalších doporučení ke zvládání závažné a dlouhodobé lymfopenie a rizika PML. K požadovanému přehodnocení informací uvedených v hodnotící zprávě Ústav dodává, že podávání dimethylfumarátu u pacientů se zjištěným zvýšeným rizikem vzniku oportunních reakcí je nutno zvlášť důkladně zvážit právě vzhledem k zachycenému výskytu PML a pacienti musí být podrobeni častějším kontrolám a zhodnocením možných rizik. V současnosti není tedy možné potvrdit upřednostňování některé terapie druhé linie léčby RR-RS. U pacientů, u kterých je vzhledem k aktivitě jejich onemocnění zvažováno zahájení léčby přípravky druhé linie tj. podávání natalizumabu, fingolimodu nebo dimethylfumarátu, bude nutné pečlivé zhodnocení klinického stavu včetně podrobné anamnézy. Výběr nejvhodnější terapie je vždy plně v kompetenci předepisujícího lékaře, který též bude následně zodpovědný za bedlivé vyhodnocování klinického stavu pacienta včetně známek výskytu vedlejších účinků. Ústavem navrhované znění podmínek úhrady pro předmětné přípravky TECFIDERA stále odpovídá postavení přípravků v reální klinické praxi a předpokládané skupině pacientů, kteří budou profitovat z léčby dimethylfumarátem, a proto Ústav nepřistoupil k vydání druhé hodnotící zprávy ani ke změně navrhovaných podmínek úhrady. Dne obdržel Ústav vyjádření účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR (dále jen VZP ), ve kterém požaduje, aby v textu znění indikačního omezení byla specifikována první linie konkrétním výčtem léčivých látek podávaných v rámci první linie léčby RR-RS (interferon beta, glatiramer acetát, teriflunomid). Dále účastník VZP upozorňuje, že Ústav oproti léčivému přípravku GILENYA vypustil z navrhovaných podmínek úhrady části: Pro léčbu fingolimodem nejsou indikováni pacienti: Se známým syndromem imunodeficience, se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, se sníženou imunitou, se závažnými aktivními chronickými infekcemi (hepatitida, tuberkulóza), pacienti s maligním onemocněním s výjimkou pacientů s bazocelulárním karcinomem. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) a pacienti s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Léčba fingolimodem je ukončena: Při těhotenství, dále při výskytu makulárního edému, závažných infekcí až do okamžiku vyřešení těchto infekcí. Při opakovaném průkazu hodnot jaterních transamináz nad 5násobek ULN by měla být přerušena terapie přípravkem Gilenya. Znovuzahájení terapie by mělo následovat až po normalizaci hladin jaterních transamináz. V souvislosti se zveřejněným informačním dopisem pro zdravotnické pracovníky ze dne VZP také žádá o přezkoumání vhodnosti implementování skutečností týkajících se bezpečnosti do hodnocení přípravků TECFIDERA (příp. úpravu navrženého indikačního omezení). Ke konkrétnímu výčtu léčivých látek podávaných v první linii v rámci indikačního omezení Ústav uvádí, že léčivé látky interferon beta a glatiramer acetát jsou uvedeny jako látky podávané v první linii léčby v českých i zahraničních doporučených postupech (5,10). Přípravky obsahující teriflunomid (AUBAGIO) Ústav ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady, vedeném pod sp. zn. SUKLS2459/2014, vyhodnotil jako srovnatelně účinné právě s látkami interferon beta a glatiramer acetát a stanovil jim podmínky úhrady odpovídající podání v první linii léčby. V současné době je tedy zcela zřejmé, jaké přípravky jsou v první linii léčby podávány. V rámci probíhajícího předmětného F-CAU N/ Strana 7 (celkem 43)

8 správního řízení nebyly zjištěny žádné podklady nebo důkazy, které by svědčily o tom, že volba přípravku podaného v první linii léčby by mohla ovlivnit očekávaný terapeutický účinek dimethylfumarátu, jak ve smyslu snížení terapeutického efektu, tak ve smyslu zvýraznění některých vedlejších účinků. Ústav nepovažuje za nezbytné doplnit navrhované podmínky úhrady konkrétním výčtem léčivých látek podávaných v rámci terapie první linie léčby RR-RS, neboť léčivé látky zařazené do první linie léčby jsou přesně odborně vymezeny a odborné veřejnosti dostatečně známy a ani nejsou žádné odborné důvody, které by vyčleňovaly podávání přípravku TECFIDERA v následné terapii po léčbě pouze některých léčivých látek první linie léčby. K navrhovaným podmínkám úhrady Ústav uvádí, že zdůvodněním navrhovaného znění podmínek úhrady přípravků TECFIDERA se již zabýval podrobně v odůvodnění podmínek úhrady ve vydané hodnotící zprávě. K upozornění, že Ústav z podmínek úhrady přípravku TECFIDERA vypustil část týkající se specifikace skupin pacientů, kteří nejsou indikováni k léčbě, tak jak jsou uvedeny ve znění podmínek úhrady srovnatelně účinné terapie přípravkem GILENYA, Ústav doplňuje, že ve znění podmínek přípravku GILENYA uvedené skupiny pacientů, kteří nejsou indikování k léčbě, odpovídají skupinám pacientů uvedeným v SPC přípravku GILENYA v části textu kontraindikace. Jedinou kontraindikací uvedenou v SPC přípravků TECFIDERA je hypersenzitivita na léčivou nebo kteroukoliv pomocnou látku. Toto omezení nebylo Ústavem shledáno natolik specifickým, aby ho bylo nutno zahrnout do znění podmínek úhrady, neboť tato kontraindikace je obecně platná pro všechny léčivé a pomocné látky. K upozornění, že Ústav z podmínek úhrady přípravku TECFIDERA vypustil část týkající se specifikace skupin pacientů, u kterých je léčba ukončena, Ústav doplňuje, že ve znění podmínek úhrady přípravku GILENYA uvedené skupiny pacientů, u kterých je léčba ukončena, odpovídají zdokumentovaným údajům uvedeným v SPC přípravku GILENYA v části zvláštní upozornění a opatření pro použití a v části fertilita, těhotenství a porod. Vzhledem k tomu, že v SPC přípravků TECFIDERA je uvedeno, že přípravek TECFIDERA lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potencionálními riziky pro plod, nechává Ústav případnou léčbu dimethylfumarátem u těhotných žen v kompetenci předepisujícího lékaře, neboť ten jako jediný může aktuálně zvážit potenciální přínosy a rizika. Riziko vzniku makulárního edému je vázáno na léčbu fingolimodem a ani není u přípravků TECFIDERA zdokumentováno, a proto ho Ústav nezahrnul do podmínek úhrady. V případě opakovaném průkazu hodnot jaterních transamináz nad 5násobek ULN je situace obdobná. Opět je ukončení léčby při průkazu hodnot jaterních transamináz nad 5násobek ULN řešeno v SPC přípravku GILENIA a není nijak zdokumentováno u přípravků TECFIDERA, a proto ho Ústav nezahrnul do podmínek úhrady. Ústav ve znění podmínek úhrady pouze ponechal omezení Léčba dimethylfumarátem je ukončena při výskytu závažných infekcí až do okamžiku vyřešení těchto infekcí., neboť tato skutečnost je uvedena v SPC přípravku TECFIDERA a vychází ze samotného mechanizmu účinku spočívajícím v ovlivnění imunitního systému. Obecně Ústav podotýká, že nejde znění podmínek úhrady léčivého přípravku s obsahem jedné léčivé látky převádět do znění podmínek úhrady léčivého přípravku s obsahem jiné léčivé látky s jiným mechanizmem účinku, jiným cílovým místem zásahu do patologie onemocnění nebo jinou formou podání atd., obzvláště pokud se to týká údajů, jako jsou kontraindikace nebo podmínek pro ukončení léčby, které jsou specifické pro konkrétní léčivou látku případně pro skupinu látek se shodným mechanizmem účinku. K obsahu zveřejněného informačního dopisu se Ústav již vyjádřil výše v rámci vypořádání námitky účastníka SZP ze dne Dne obdržel Ústav vyjádření účastníka Biogen, který uvádí, že finální hodnotící zprávu ze dne nerozporuje, přestože s ní nesouhlasí. Účastník Biogen se domnívá, že léčivý přípravek TECFIDERA je na trhu v ČR potřebný i v limitovaných podmínkách úhrady, které navrhuje Ústav. F-CAU N/ Strana 8 (celkem 43)

9 Účastník Biogen navrhuje, aby Ústav vydal rozhodnutí v předmětném správním řízení, a následně účastník předloží novou žádost o změnu výše a podmínek úhrady předmětných přípravků TECFIDERA. K vyjádření účastníka Biogen Ústav uvádí, že neshledal důvody k vydání druhé hodnotící zprávy a přistoupil k vydání rozhodnutí v předmětném řízení, jak je uvedeno výše. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Platná SPC k registrovaným přípravkům TECFIDERA, TYSABRI a GILENYA. SÚKL: Databáze registrovaných léčivých přípravků SLP a PZLU [online] Dostupný z WWW: < 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index [online]. Dostupný z WWW: < 3. HERON Evidence Development. Systematic review and mixed treatment comparison of MS therapies. Version 4.1Report. March Havrdová E. Fingolimod. Remedia 2011; 21: R Národní referenční centrum; Národní sada klinických standardů; Klinický standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica, verze 1.0; Přehled doporučení březen 2012; KKNEU Havrdová E. Léčba roztroušené sklerózy. Remedia 2007; 17: Horáková D. Roztroušená skleróza a úloha praktického lékaře. Medicína pro praxi; 2008, 5 (10) 8. Krasulová E, Havrdová E. Interferon beta a současná léčba relaps-remitentní roztroušené sklerózy mozkomíšní. Remedia 2007; 17: Taláb R. Dlouhodobá léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní a lékový switch. Acta Medicinae 1/2013, Multiple sclerosis, [databáze online]. London, The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), National Clinical Guideline for Diagnosis and Management in Primary and Second Care, Updated 07 June 2010 [cit ]. Dostupné z URL < Disease modifying therapies in multiple sclerosis: Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines Neurology January 22, 2002 vol. 58 no Reaffirmed October 17, 2003 and July 19, Dostupné z WWW: Vachová M. Éra nových léků v terapii roztroušené sklerózy. Neurol. pro praxi 2009; 10(5): Roll A, Reich K, Böer A. Use of fumaric acid esters in psoriasis.indian J Dermatol Venereol Leprol 2007;73: DEFINE: Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Swewtser MT, Yang M, Sheikh SI a Dawson KT. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine [online] , vol. 367, issue 12, s DOI: /NEJMoa CONFIRM: Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, Yang M, Raghupathii K, Novas M, Sweetser MT, Viglietta V a Dawson KT. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine [online] , vol. 367, issue 12, s DOI: /NEJMoa Bar-Or A, Gold R, Kappos L, Arnold DL, Giovannoni G, Selmaj K, O Gorman J, Stephan M a Dawson KT. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the DEFINE study. Journal of Neurology [online]. 2013, vol. 260, issue 9, s DOI: /s F-CAU N/ Strana 9 (celkem 43)

10 17. Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Kita M, Havrdová E, O Gorman J, Zhang R, Novas M, Viglietta V a Dawson KT. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. Journal of Neurology [online]. 2013, vol. 260, issue 9, s DOI: /s HUTCHINSON, Michael, Robert J. FOX, Eva HAVRDOVA, Nuwan C. KURUKULASURIYA, Sujata P. SARDA, Sonalee AGARWAL, Mohd Kashif SIDDIQUI, Ankush TANEJA a Baris DENIZ. Efficacy and safety of BG-12 (dimethyl fumarate) and other disease-modifying therapies for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review and mixed treatment comparison. Current Medical Research and Opinion. 2014, vol. 30, issue 4, s DOI: / Vachová M. Epidemie roztroušené sklerózy ve světě? Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(6): Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivých přípravků GILENYA vedené pod sp. zn. SUKLS80580/2011, které nabylo právní moci dne VOCELKA, M a DOLEŽAL T. Nákladová efektivita natalizumabu ve srovnání s fingolimodem v léčbě atakovité formy roztroušené sklerózy v podmínkách ČR. Farmakoekonomika. 2012, č. 1, s Value Outcomes s.r.o. Pravidelný výstup z registru ReMuS. Souhrnná zpráva str. Export dat ke dni WEINSHENKER, BG. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability.brain: a journal of neurology. 1989, s WEINSHENKER, BG. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course. Brain:a journal of neurology. 1989, s POLMAN, Chris H., Paul W. O'CONNOR, Eva HAVRDOVA, Michael HUTCHINSON, Ludwig KAPPOS, David H. MILLER, J. Theodore PHILLIPS, Fred D. LUBLIN, Gavin GIOVANNONI, Andrzej WAJGT, Martin TOAL, Frances LYNN, Michael A. PANZARA a Alfred W. SANDROCK. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine , vol. 354, issue 9, s KAPPOS, Ludwig, Ernst-Wilhelm RADUE, Paul O'CONNOR, Chris POLMAN, Reinhard HOHLFELD, Peter CALABRESI, Krzysztof SELMAJ, Catherine AGOROPOULOU, Malgorzata LEYK, Lixin ZHANG-AUBERSON a Pascale BURTIN. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine , vol. 362, issue 5, s COHEN, Jeffrey A., Frederik BARKHOF, Giancarlo COMI, Hans-Peter HARTUNG, Bhupendra O. KHATRI, Xavier MONTALBAN, Jean PELLETIER, Ruggero CAPRA, Paolo GALLO, Guillermo IZQUIERDO, Klaus TIEL-WILCK, Ana DE VERA, James JIN, Tracy STITES, Stacy WU, Shreeram ARADHYE a Ludwig KAPPOS. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine , vol. 362, issue 5, s Biogen Idec. Natalizumab (Tysabri) for the Treatment of Adults with Highly Active Relapsing Remitting Multiple Sclerosis. Biogen Idec Single Technology Appraisal. Submission to The National Institute for Health and Clinical Excelllence BLAHOVA DUSANKOVA, J., T. KALINCIK, T. DOLEZAL, G. KOBELT a E. HAVRDOVA. Cost of multiple sclerosis in the Czech Republic: The COMS study.multiple Sclerosis Journal , vol. 18, issue 5, s VAN HOEK, Albert Jan, Anthony UNDERWOOD, Mark JIT, Elizabeth MILLER, W. John EDMUNDS a Benjamin COWLING. The Impact of Pandemic Influenza H1N1 on Health-Related Quality of Life: A Prospective Population-Based Study. PLoS ONE , vol. 6, issue 3, e XU, Ruifeng, Ralph P. INSINGA, Wendy GOLDEN a X. Henry HU. EuroQol (EQ-5D) health utility scores for patients with migraine. Quality of Life Research. 2011, vol. 20, issue 4, s POKORSKI, Robert j. Long-Term Survival Experience Of Patients With Multiple Sclerosis. Journal ol Insurance Medicine Giannetti P, Niccolini F a Nicholas R. BG-12 and its potential for the prevention of relapse in multiple schlerosis. Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease 2012: F-CAU N/ Strana 10 (celkem 43)

11 34. Dokument označený FMC_TECFIDERA 120,240 MG_SUKLS56171_2014.pdf založený do spisu dne pod sp. zn. SUKLS56171/2014 č. j. sukl165585/2014 (Cenové reference, podklady pro ZÚ, metodiky) 35. Dokument označený FU_TECFIDERA_SUKLS56171_2014.pdf založený do spisu dne pod sp. zn. SUKLS56171/2014 č. j. sukl65046/2014 (důkazy opatřené SÚKL) Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Tecfidera je indikována k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou. Stanovisko Ústavu: Navržená indikace odpovídá indikaci uvedené v textu SPC přípravku Tecdifera, část Terapeutické indikace Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek TECFIDERA 120 MG, POR CPS ETD 14X120 MG (kód SÚKL ) a léčivý přípravek TECFIDERA 240 MG, POR CPS ETD 56X240MG (kód SÚKL ) obsahují léčivou látku dimethylfumarát podávanou v indikaci léčba roztroušené sklerózy. Léčivá látka dimethylfumarát (ATC N07XX09) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb., a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Léčivá látka dimethylfumarát je také obsažena v léčivém přípravku FUMADERM pro léčbu psoriázy, který není dostupný v ČR. Jedná se o přípravek s odlišným dávkováním podávaný ve vyšším dávkovacím režimu.(13) Roztroušená skleróza je zánětlivým autoimunitním onemocněním postihujícím centrální nervový systém, mozek a míchu. Zánětlivou aktivitou imunitního systému dochází k poškození myelinového obalu nervových vláken (demyelinizaci), a také k poškození axonů (neurodegenerace). První příznaky roztroušené sklerózy se objevují typicky mezi rokem života. Klinická manifestace jednotlivých atak záleží na lokalizaci ložiska zánětu. Nejčastější příznaky jsou motorické - ochrnutí, zánět zrakového nervu (retrobulbární neuritis), senzitivní poruchy, mozečková symptomatika, poruchy okulomotorické a další. Onemocnění se vyvíjí v několika fázích. Počáteční fází je relaps-remitentní forma RS (RR-RS). Touto formou trpí 85% pacientů. Rezervy centrálního nervového systému se postupně vyčerpávají a nemoc během let přechází do sekundárně-progresivní formy (SP-RS). Zhruba u 15 % pacientů se vyskytuje forma primárně-progresivní, kdy od počátku choroby dochází k pozvolnému nárůstu neurologického deficitu. (6,7,8) V současné době není k dispozici kauzální léčba roztroušené sklerózy. Důraz je kladen na co nejčasnější stanovení diagnózy a rychlé zahájení léčby. Mezi léčivé přípravky první volby používané k léčbě relapsremitentní formy roztroušené sklerózy patří, interferon beta a glatiramer acetát (látky náležející do referenční skupiny 69/3) a teriflunomid. Jsou označovány jako léky modifikující průběh choroby (disease modifying drugs, DMDs). Léčivy další volby jsou natalizumab, fingolimod a intravenózní imunoglobuliny (léky 2. volby pro pacienty s agresivním průběhem nemoci, tj. při vysoké frekvenci atak, progresivní aktivitě zobrazené na magnetické rezonanci a nedostatečném efektu léků první volby) následované F-CAU N/ Strana 11 (celkem 43)

12 podáváním cytostatické a imunosupresivní léčby mitoxantron (v současnosti není žádný LP registrovaný). U velmi rychlého a agresivního průběhu choroby lze podat vysokodávkovanou imunoablaci s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk. (4,5,6,8,9) Mezi léčivé přípravky první volby používané k léčbě relaps-remitentní formy roztroušené sklerózy patří interferon beta a glatiramer acetát (látky náležející do referenční skupiny 69/3) a snižují počet relapsů nemoci asi o % oproti placebu, závažnost atak i progresi onemocnění RS. Interferony a glatiramer acetát jsou aplikovány injekčně a četnost aplikace se pohybuje od jedné aplikace za den u glatiramer acetátu po jednu aplikaci týdně u IFN beta 1a i.m. Při léčbě IFN beta může časem dojít k tvorbě neutralizačních protilátek proti IFN beta a tak ke snížení jeho účinku. Tyto neutralizační protilátky se objevují zhruba po 12 měsících léčby a dají se zjistit z odběru krve (tzv. NABs, ev. MxA). Při léčbě glatiramer acetátem neutralizační protilátky nevznikají. Zvýšené hodnoty titru NABs jsou ekvivalentem snížení léčebného účinku IFN beta a naopak zvýšené hodnoty MxA jsou důkazem dostatečné účinnosti. V korelaci ke klinickému stavu a MR zobrazení, pokud jsou opakovaně prokázány vysoké titry NABs s nedostatečná syntéze MxA, lze akceptovat jako argumenty pro switch-in na glatiramer acetát nebo switch-out k eskalaci léčby natalizumabem ev. fingolimodem. Do terapie první linie nově vstupující léčivou látkou je teriflunomid jako první lék v perorální lékové formě pro pacienty s RR-RS, který vykazuje srovnatelnou účinnost s interferonem beta a glatiramer acetátem. (5,9,33) Pokud nemocný s RR-RS již léčený DMD na léčbu neodpovídá a/nebo trpí velmi rychle progredující formou, je nutné léčbu eskalovat. Léčivy další volby jsou natalizumab a fingolimod. Natalizumab významně snižuje počet relapsů až o 68 % oproti placebu, ale podávání natalizumabu je spojováno se zvýšeným rizikem výskytu progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobené oportunním patogenem JC virem, kdy toto onemocnění může vést během několika měsíců k fatálnímu konci nebo těžké invaliditě. U pacientů, kteří mají všechny tři rizikové faktory pro vznik PML (tj. déle než 2 roky jim byla podávána léčba natalizumabem a dříve jim byla podávána imunosupresivní léčba a mají pozitivní anti-jcv protilátky), je nejvyšší riziko vzniku PML u přibližně 9 z 1000 léčených pacientů. Toto zvýšené riziko výskytu PML bylo jedním z důvodů, proč je doporučován natalizumab jako rezervní lék pro užití v monoterapii u té skupiny pacientů, u kterých selhala jiná léčba nebo kteří na jinou medikaci nereagují, popř. pro nemocné s agresivním průběhem onemocnění.(1,5,9) Fingolimod je prvním perorálním lékem v terapii RS registrovaným v ČR. Má schopnost snížit počet relapsů až o 54% oproti placebu. Zahájení léčby léčivou látkou fingolimod vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu. Všichni pacienti vyžadují monitorování šest hodin po užití tablety s ohledem na subjektivní a objektivní příznaky bradykardie. U 0,4 % nemocných se objevuje bradyarytmie nebo atrioventrikulární blok (AV-blok), jež jsou indikací pro switch-in nebo switch-aut. (1,5,9) Mechanismus terapeutického účinku dimethylfumarátu, který bývá někdy také označován zkratkou BG12, u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně objasněn. Dimethylfumarát ovlivňuje fenotypy T lymfocytů pomocí down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů (Th1, Th17) a modulaci směrem k antiinflamatorním cytokinům (Th2). Farmakodynamické působení dimethylfumarátu je zřejmě primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2. Dimethylfumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních antioxidačních genů (např. NAD(P)H-dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]). Mechanismus účinku dimethylfumarátu zahrnuje jak imunomodulační a protizánětlivou, tak neuroprotektivní složku účinku přes aktivaci Nrf2 cestu buněčné obrany, která je obranným mechanismem proti oxidačnímu stresu buněk při zánětlivém poškození tkáně. (1,12) F-CAU N/ Strana 12 (celkem 43)

13 Léčba přípravky Tecfidera má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou tohoto onemocnění. Přípravky Tecfidera jsou vyráběny ve formě enterosolventní tobolky, které zabraňují iritačnímu kontaktu se sliznicí úst, jícnu a žaludku, přesto není přípravek vhodný u nemocných s žaludečními vředy. Lék má velmi rychlý metabolizmus a krátký biologický poločas. První týden je nutná titrace. Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Při horší toleranci se titrační období prodlužuje na 1 měsíc. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou dávku 240 mg dvakrát denně. Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít k zvýšení dávky na doporučených 240 mg dvakrát denně. Tecfidera se doporučuje podávat s jídlem. U pacientů, u kterých dochází ke gastrointestinálním nežádoucím účinkům či zrudnutí (návalům horka), může podávání přípravku Tecfidera s jídlem zlepšit snášenlivost.(1,12) U cca 10 % nemocných léčených dimethylfumarátem dojde ke vzestupu jaterních enzymů. Zvýšení bývá maximálně 2 3 násobek horního limitu normy a postupně se k ní vrací. Při kumulaci dávky může dojít k poškození ledvin. Doporučuje se provést kontrolu funkce ledvin (kreatinin, dusík krevní močoviny a urinalýza) a funkce jater (ALT a AST) před zahájením léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace. Nevhodný je i u kardiaků. Byly popsány arytmie, palpitace a dokonce akutní infarkt myokardu. Proto by mělo být pravidelně kontrolováno EKG a vzhledem k možné hyperlipidemii i lipidogram. Mezi nejčastější vedlejší účinky patří zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příhody (tzn. průjem, nauzea, bolest břicha, bolest v horní části břicha). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příznaky se většinou objevují na počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální příznaky pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby přípravkem Tecfidera. Dále je uváděna leukocytóza a nachlazení. Po ukončení užívání léku se doporučuje ještě minimálně 30 dnů antikoncepce, pak je možné plánovat graviditu. (1,12) Účinnost a bezpečnost přípravku Tecfidera (dimethylfumarát) byla ověřována především v randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III (DEFINE, CONFIRM). Ve III. fázi randomizované kontrolované studii DEFINE (14), která u pacientů s definitivně stanovenou diagnózou RS dle McDonalda sledovala oddálení výskytu dalších atak a progresi RS, byly srovnávány dva dávkovací režimy dimethylfumarátu (240 mg 2x denně a 240 mg 3x denně) oproti placebu. Studie byla designována za účelem hodnocení bezpečnosti a účinnosti terapie dimethylfumarátu u pacientů s prokázanou aktivitou onemocnění a se skórem v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) menší nebo rovno 5,0. Primárním cílem studie byl podíl pacientů s relapsem do 2 let. Sekundárními cíli po 2 letech podávání byly počet ročních atak (annualized relaps rate, ARR), progrese disability, která trvala minimálně 12 týdnů a nálezy na MRI (počet gadolinium enhancovaných lézí a nových nebo zvětšených hyperintenzních T2-vážených lézí). Pacienti ze 128 center ve 28 zemích ve věkovém rozmezí let s průměrným věkem 38,5 let byli zařazení do studie, pokud splnili požadovaná kritéria: EDSS skóre 0 5,0 a alespoň jeden relaps za rok předcházející studii nebo nejméně jednu gadolinium enhancující lézi prokázanou MRI provedenou v průběhu 6 týdnů před randomizací pacientů bylo randomizováno do tří skupin s intervencí: dimethylfumarát 240 mg 2x denně (410), dimethylfumarát240 mg 3x denně mg (416) a placebo (408). Ze studie byli vyloučeni pacienti s progresivní formou RS. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,3, průměrný počet gadolinium enhancovaných lézí 1,3 a průměrný počet hyperintenzních T2-vážených lézí 50,9. 41% pacientů podstoupila před vstupem do studie léčbu schválenými léky na RS. F-CAU N/ Strana 13 (celkem 43)

14 Během necelého dvouletého sledování (studie trvala 96 týdnů) byl podíl pacientů, kteří zrelabovali, signifikantně nižší pro skupinu dimethylfumarátu 240 mg 2x denně 27 % (HR 0,51; 95% CI [0,40-0,66] p<0,001), dimethylfumarát 240 mg 3x denně 26 % (HR 0,50; 95% CI [0,39-0,65] p<0,001)oproti placebu 46%. Dimethylfumarát signifikantně redukoval ARR (0,36 [95% CI 0,30 0,44]) pro placebo vs. (0,17 [95% CI 0,14 0,21]) pro dimethylfumarát 240 mg 2x denně a vs. (0,19 [95% CI 0,15 0,23]) pro dimethylfumarát 240 mg 3x denně, což znamená redukci relativního rizika oproti placebu 53% pro dimethylfumarát 240 mg 2x denně a 48% pro dimethylfumarát 240 mg 3x denně (p 0,001 pro obě síly proti placebu). Proporce pacientů se zhoršením disability, které trvalo aspoň 12 týdnů, byla 27% pro placebo, 16% (p=0,005) proti placebu (HR 0,62; 95% CI [0,44-0,87]) pro dimethylfumarát 240 mg 2x denně a 18% (p=0,013) proti placebu (HR 0,66; 95% CI [0,48-0,92]) pro dimethylfumarát 240 mg 3x denně. Oproti placebu dimethylfumarát signifikantně redukoval počet nových nebo zvětšených hyperintenzních T2-vážených lézí o 85% při podávání 2x denně a o 74% při podávání 3x denně (p 0,001 pro obě síly proti placebu). Dimethylfumarát rovněž signifikantně snížil počet gadolinium enhancovaných lézí o 90% pro dávkování 2x denně a o 73% pro dávkování 3x denně (p 0,001 pro obě síly proti placebu). Proporčně stejné byly počty nežádoucích reakcí i počty závažných nežádoucích reakcí ve všech třech skupinách, stejně jako počet nežádoucích reakcí, které vedly k vysazení podávané medikace. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi (flushing, průjem, nauzea, proteinurie a pruritus) byly častější v dimethylfumarátových skupinách a nebyly dávkově závislé. Flushing a gastrointestinální vedlejší účinky se vyskytovaly nejčastěji v prvním měsíci studie a následně se snížily. Nežádoucí reakce vedly k vysazení medikace u 13% pacientů v placebové větvi a u 16% pacientů v obou větvích s dimetylfumarátem. Výskyt závažných infekcí (respiračního traktu, močového traktu, nasofaryngitis a chřipky) byl podobný ve všech skupinách (65% u placeba, 64% u dimethylfumarátu 240 mg 2x denně a 68% u dimethylfumarátu 240 mg 3x denně). Žádné závažné oportunní infekce se neobjevily. Skupinová analýza pacientů ve studii DEFINE (16) zkoumala účinnost dimethylfumarátu 240 mg 2x denně a dimethylfumarátu 3x denně v podskupinách pacientů rozdělených podle základních demografických ukazatelů a charakteristiky onemocnění (pohlaví, věk, historie relapsů, kritéria dle McDonalda, historie léčby, EDSS skóre, objem T2 lézí a počet gadolinium enhancujících lézí). Klinická účinnost dimethylfumarátu 240 mg podávaného 2x denně i 3x denně byla patrná ve všech podskupinách pacientů. Další randomizovaná kontrolovaná studie ve III. fázi CONFIRM (15), která u pacientů s definitivně stanovenou diagnózou relaps-remitentní RS dle McDonalda sledovala oddálení výskytu dalších atak a progresi RS, byly srovnávány dva dávkovací režimy dimethylfumarátu (240 mg 2x denně a 240 mg 3x denně) se skupinou pacientů užívající glatiramer acetát jako aktivní referenční komparátor a s placebovou skupinou pacientů. Studie byla designována za účelem hodnocení bezpečnosti a účinnosti terapie dimethylfumarátu u pacientů s alespoň jedním relapsem za rok předcházející studii nebo alespoň s jednou gadolinium enhancující lézí za 6 týdnů předcházející studii a se skórem v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) menší nebo rovno 5,0. Primárním cílem studie byl počet ročních atak (adjusted relapse rate, ARR) a sekundárními cíli pak počet nových nebo zvětšených hyperintenzních T2-vážených lézí, počet nových hypointenzních T1-vážených lézí, podíl pacientů s relapsem a čas do progrese disability (nárůst nejméně o 1 EDSS bodu u pacientů se vstupním EDSS větším nebo rovno 1,0 nebo nejméně o 1,5 EDSS bodu u pacientů se vstupním EDSS 0 po dobu minimálně 12 týdnů). Pacienti z 200 center ve 28 zemích ve věkovém rozmezí let s průměrným věkem 37,3 let byli zařazení do studie, pokud splnili požadovaná kritéria: EDSS skóre 0 5,0, alespoň jeden relaps za rok předcházející studii nebo alespoň s jednou gadolinium enhancující lézí za 6 týdnů předcházející studii pacientů bylo randomizováno do čtyř skupin s intervencí: dimethylfumarát 240 mg 2x denně (359), dimethylfumarát 240 mg 3x denně mg (345), glatiramer acetát 20 mg denně (350) a placebo (363). F-CAU N/ Strana 14 (celkem 43)

15 Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4. Asi 30% pacientů nepodstoupila před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Během dvouletého sledování (studie trvala 96 týdnů) dimethylfumarát a glatiramer acetát signifikantně redukovali ARR (0,40 [95% CI 0,33 0,49]) pro placebo vs. (0,22 [95% CI 0,18 0,25]; p 0,001) pro dimethylfumarát 240 mg 2x denně, (0,20 [95% CI 0,16 0,25]; (0,29 [95% CI 0,23 0,35]; p 0,001) pro dimethylfumarát 240 mg 3x denně, (0,29 [95% CI 0,23 0,35]; p=0,01) pro glatiramer acetát s relativní redukcí rizika 44% (dimethylfumarát 240 mg 2x denně), 51% (dimethylfumarát 240 mg 3x denně) a 29% (glatiramer acetát 20 mg denně) oproti placebu. Dimethylfumarát i glatiramer acetát ve srovnání s placebem signifikantně snížily počet nových a nově se zvětšujících hyperintenzních T2-vážených lézí o 71 % (dimethylfumarát 240 mg 2x denně), 73 % (dimethylfumarát 240 mg 3x denně), resp. 54 % (glatiramer acetát 20 mg denně) (vše p<0,001) a nových hypointenzních T1-vážených lézí o 57 % (dimethylfumarát 240 mg 2x denně, p<0,001), 65 % (dimethylfumarát 240 mg 3x denně, p<0,001), resp. 41 % (glatiramer acetát 20 mg denně, p=0,002). Riziko relapsu ve srovnání s placebem snižuje dimethylfumarát 240 mg 2x denně o 34% (p=0,002), dimethylfumarát 240 mg 3x denně o 45% (p<0,001) a glatiramer acetát o 29% (p=0,01). Dle Kaplan- Meierova odhadu bylo po 2 letech od zahájení léčby s relapsem 41 % pacientů s placebem, 29% léčených dimethylfumarátem 240 mg 2x denně, 24% léčených dimethlyfumarátem 240 mg 3x denně a 32% pacientů léčených glatiramer acetátem 20mg denně. Snížení progrese disability pro dimethylfumarát i glatiramer-acetát nebylo oproti placebu statisticky signifikantní s relativním snížením rizika o 21 % pro dimethylfumarát 240 mg 2x denně (hazard ratio [HR] 0,79 [95% CI 0,52 1,19]; p=0,25), o 24% pro dimethylfumarát 240 mg 3x denně (HR 0,76 [95% CI 0,50 1,16]; p=0,20), o 7% pro glatiramer acetát (HR 0,93 [95% CI 0,63 1,37]; p=0,70). Celková incidence nežádoucích účinků byla podobná skrze všechny skupiny (87-94 %) stejně jako počet nežádoucích reakcí, které vedly k vysazení podávané medikace. Po aplikaci dimethylfumarátu se vyskytly nejčastěji návaly horka (35 % pro 2x denně, 28 % pro 3x denně, 3 % glatiramer-acetát a 6 % placebo), gastrointestinální obtíže (36% pro 2x denně, 41% pro 3x denně, 15% glatiramer-acetát a 26% placebo), infekce horního respiračního traktu a erytém. Návaly horka a gastrointestinální příhody měly mírnou či středně těžkou závažnost pro většinu pacientů. Ve skupině užívající glatiramer-acetát se objevovaly potíže spojené s injekční aplikací léčiva (bolest, zarudnutí). Infekce byly hlášeny v 56 % v obou skupinách pacientů užívajících dimethylfumarát oproti 50 % ve skupinách pacientů s placebem a s glatiramer acetátem. Nevyskytla se žádná maligní ložiska ani oportunní infekce při podávání dimethylfumarátu. Skupinová analýza pacientů ve studii CONFIRM (17) zkoumala účinnost dimethylfumarátu 240 mg 2x denně a 3x denně v podskupinách pacientů rozdělených podle základních demografických ukazatelů a charakteristiky onemocnění (pohlaví, věk, historie relapsů, kritéria dle McDonalda, historie léčby, EDSS skóre, objem T2 lézí a počet gadolinium enhancujících lézí) a vedla ke stejným výsledkům jako provedená skupinová analýza pacientů ve studii DEFINE, že klinická účinnost dimethylfumarátu 240 mg podávaného 2x denně i 3x denně byla patrná ve všech podskupinách pacientů. Z těchto dvou studií vyplývá, že dimethylfumarát v dávce 240 mg podávaný 2x denně i 3x denně významně snižuje, jak počet roční počet atak, tak progresi disability a podíl pacientů s relapsem ve srovnání s placebem. Mezi pacienty, kteří dostávali dimethylfumarát v dávce 240 mg 3x denně a dimethylfumarát 240 mg 2x denně nebyl prokázán významný rozdíl ve sledovaných parametrech. Vyšší frekvence podávání neprokázala relevantně vyšší klinický účinek odpovídající vyšší podané denní dávce dimethylfumarátu. Studie CONFIRM (15) prokázala rozdíl v parametrech ARR, riziko relapsu, progrese disability a nálezech na MRI ve prospěch podávání obou dávkovacích schémat dimethylfumarátu oproti glatiramer acetátu. Na základě těchto výsledků není možno dimethylfumarát považovat za alternativní terapii pro pacienty s RR-RS, u kterých se zvažuje léčba glatiramer acetátem. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 43)

16 Mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou dimethylfumarátem patří flushing a gastrointestinální obtíže, které jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem vycházející také z rozsáhlých klinických zkušeností s podáváním dimethylfumarátu u pacientů s psoriázou (13). České guidelines (Klinický standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica (5)) uvádějí terapii IFN beta nebo glatiramer acetátem v 1. linii léčby roztroušené sklerózy v remitentním stadiu. V českých ani v zahraničních doporučených postupech (5,10,11) údaje týkající se léčivé látky dimethylfumarát a jejího postavení v klinické praxi nejsou uvedeny. Výsledky studií hodnotících dimethylfumarát a ostatní léčivé látky určené k terapii roztroušené sklerózy (IFN beta-1a i.m. a s.c., IFN beta -1b, glatiramer acetát, teriflunomid, fingolimod a natalizumab) byly integrovány do jedné network meta-analýzy MTC (Systematic review and Mixed Treatment comparison of MS therapies).(3) Toto souhrnné srovnání umožnil mj. obdobný design studií. Do této network metaanalýzy bylo zahrnuto 27 randomizovaných klinických studií srovnávající ARR a tříměsíční trvalou kumulaci invalidity (sustained accumulation of disability, SAD). Z této network meta-analýzy vychází i publikace in-extenso (18). Předložená meta-analýza MTC shromažďuje data o publikovaných randomizovaných klinických studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost existujících DMD léčiv k léčbě RR-RS s dimethylfumarátem, neboť přímá srovnávací evidence či head-to-head komparace jsou v současné době omezené. Zahrnuje publikace z let 1960 až 2012, bylo vybráno 27 randomizovaných klinických studií (double-blind, singleblind, open-label) prováděné s léčivými látkami interferon beta 1a (30 mcg jednou týdně i.m., 44 mcg 3x týdně s.c., 22 mcg 3x týdně s.c.), interferon beta 1b (250 mcg ob den s.c.), glatiramer acetát (20 mg 1x denně), fingolimod (0,5 mg 1x denně), natalizumab (300 mg 1x měsíčně), teriflunomid (7 mg a 14 mg 1x denně) a dimethylfumarátem (240 mg 2x denně) zahrnující alespoň 80% pacientů s RR-RS. Všechny typy podávání IFN beta byly spojeny a vyjádřeny jako společný komparátor IFN beta. Srovnání byla provedena k odvození relativní velikosti účinku. Byly hodnoceny parametry ARR, progrese disability, která trvala minimálně 12 týdnů a bezpečnost terapie. Výsledkem je zjištění, že dimethylfumarát v dávce 240 mg 2x denně signifikantně redukuje ARR ve srovnání s placebem (ratio rate, RR 0,529 [95% CI: 0,451-0,620]), interferony (RR 0,760 [95% CI: 0,639-0,904]), glatiramer-acetát (RR 0,795 [95% CI: 0,668-0,947]) a teriflunomid 7 mg (RR 0,769 [95% CI: 0,610 až 0,970] a 14 mg (RR 0,775 [95% CI: 0,614-0,979]). Fingolimod redukoval ARR v porovnání s dimethylfumarátem více (RR 1,192 [95% CI: 0,974 1,460]), avšak tento rozdíl není statisticky významný. Pouze natalizumab byl signifikantně lepší než dimethylfumarát ve snížení ARR (RR 1,541 [95% CI: 1,234-1,924]). V parametru progrese disability vykazuje dimethlyfumarát signifikantně lepší výsledky oproti placebu (HR 0,592 [95% CI: 0,421 0,833]), ve srovnání s IFN beta, glatiramer acetátem, teriflunomidem a fingolimodem byly výsledky numericky lepší, avšak ne statisticky významně. Pouze natalizumab (HR 1,070 [95% CI: 0,630 1,818]) vykazoval lepších výsledků oproti dimethlyfumarátu, avšak bez statistické významnosti. Dimethylfumarát rovněž prokázal příznivé výsledky v bezpečnostních parametrech a výsledky naznačily, že dimethylfumarát má potenciál snížit některé často se vyskytující se vedlejší účinky, jako jsou únava, deprese, flu-like syndrom a vedlejší účinky spojené s injekční aplikací. Omezením uvedené meta-analýzy je velká heterogenita zahrnutých pacientů a klinických studií a variabilita v definici výstupů v jednotlivých parametrech. Ústav shrnuje, že v terapii relaps remitentní roztroušené sklerózy bylo podávání dimethylfumarátu jako účinnější terapií k podávání IFN beta-1a s.c., IFN beta-1a i.m., IFN beta-1b a glatiramer acetátu náležející do referenční skupiny č. 69/3 (interferony a ostatní léčiva k terapii roztroušené sklerózy) a k podávání teriflunomidu ve všech sledovaných parametrech. Dimethylfumarát byl v parametru počtu ročních atak a tříměsíční trvalé kumulaci invalidity srovnatelně účinný oproti fingolimodu, neboť ani v jednom F-CAU N/ Strana 16 (celkem 43)

17 parametru účinnosti rozdíly nedosahovaly statistické významnosti. Výhodou dimethylfumarátu a také fingolimodu je jejich perorální podání a absence nežádoucích účinků spojených s injekční aplikací. Naopak pouze natalizumab vykázal vyšší míru účinnosti oproti dimethylfumarátu, neboť prokázal signifikantní vyšší účinnost v parametru ARR a v parametru progrese disability vykázal také vyšší účinnost ale bez dosažení statistické významnosti. Žadatel dále předkládá článek Vachové (19) pojednávající o epidemiologii SM v Evropě. Původní práce Vocelky a Doležala (21) se zabývá nákladovou efektivitou natalizumabu ve srovnání s fingolimodem v podmínkách ČR. Dále byl předložen pravidelný výstup z registru ReMuS ke dni (registr pacientů s RS v ČR), uvádějící např. demografické údaje, dobu trvání nemoci a stupeň postižení českých pacientů s RS, údaje o relapsu a léčbě (22). Byla předložena studie prováděná z důvodu analýzy skupiny pacientů s RS zejména z Velké Británie ( ), publikována 1989 (23,24). Žadatel předložil klinickou studii AFFIRM (25) za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti natalizumabu vůči placebu, klinickou studii FREEDOMS (26), která hodnotila účinnost a bezpečnost perorálního fingolimodu vůči placebu a klinickou studii TRANSFORMS (27), která hodnotila účinnost a bezpečnost perorálního fingolimodu vůči parenterálně podávanému interferonu beta-1a. Všechny tyto uvedené studie byly zahrnuty a vyhodnoceny v rámci předložené network meta-analýzy MTC (3). Žadatel předložil posouzení (appraisal) výrobce Biogen léčivého přípravku Tysabri s obsahem natalizumabu (28), jehož účelem je prezentace klinické účinnosti a nákladové efektivity natalizumabu ve vysoce aktivní RR-RS institutu NICE. Publikace pochází z roku 2007, komparace natalizumabu je provedena pouze s léčivy první volby (interferon, glatiramer-acetát). Žadatel předložil dále prevalenční nákladovou studii COMS Bláhové-Dušánkové (29), která se zabývá náklady na léčbu SM v ČR. Údaje z prospektivní populační studie Hoeka (30), ze studie Xua (31) a článku Pokorskeho (32) byly využity v analýze nákladové efektivity. Výsledky odborného zhodnocení dimethylfumarátu Ústavem jako srovnatelně účinného s fingolimodem jsou podpořeny také dalším odborným podkladem (33) zabývající účinností, bezpečností a postavením v klinické praxi dimethylfumarátu s ohledem na ostatní používanou léčbu pacientů s RR-RS. Na základě výsledků ze studií CONFIRM a DEFFINE bylo provedeno srovnání relativní účinnosti (redukce ARR), bezpečnosti (hlavní vedlejší účinky) a podávání (cesta podání a četnost aplikací) existující terapie v USA/EU. Hlavní poznatky jsou shrnuty v následující tabulce: Terapie Účinnost Bezpečnost podání IFN beta 30% Bez dlouhodobých problémů Injekční a systémové příznaky glatiramer acetát 30% Bez dlouhodobých problémů Denní injekce natalizumab 68% progresivní multifokální Měsíční infuze leukoencefalopatie fingolimod 55% Kardiovaskulární, makulární edém Denní p.o. dávkování dimethylfumarát 55% Gastrointestinální, bez problémů z 2x denně p.o. předchozího podávání u psoriázy teriflunomid 30% Minimální, bez dlouhodobých dat Denní p.o. dávkování F-CAU N/ Strana 17 (celkem 43)

18 Z výsledků předložených studií (14,15) lze shrnout, že ve všech uvedených studiích byl prokázán vyšší účinek dimethylfumarátu v porovnání s placebem na snížení výskytu relapsů a progrese disability a ve studii CONFIRM byla prokázána vyšší účinnost dimethylfumarátu nad glatiramer acetátem ve všech sledovaných parametrech. Na základě výše uvedených výsledků z klinických studií DEFFINE a CONFIRM fáze 3 hodnotících dimethylfumarát (14,15,33) a předložené network meta-analýzy MTC (3), posoudil Ústav podávání dimethylfumarátu jako účinnější terapii k podávání IFN beta-1a s.c., IFN beta-1a i.m., IFN beta-1b a glatiramer acetátu náležející do referenční skupiny č. 69/3 (interferony a ostatní léčiva k terapii roztroušené sklerózy) a teriflunomidu. Spolu s natalizumabem a fingolimodem je dimethylfumarát zařazen do druhé linie léčby. Ústav tyto látky, z důvodu odlišné bezpečnosti nepovažuje za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Na základě výsledků vyplývající z předložené network meta-analýzy MTC a odborného přehledu posoudil Ústav podávání fingolimodu jako srovnatelně účinnou terapii k podávání dimethylfumarátu a naopak natalizumab byl vyhodnocen jako účinnější terapie k podávání dimethylfumarátu. Vzhledem k neexistenci přímé srovnávací studie s komparátorem fingolimod Ústav v současnosti pro nedostatek klinických podkladů neposuzoval vzájemnou terapeutickou zaměnitelnost dimethylfumarátu a fingolimodu. Předpokládané použití přípravků TECFIDERA s obsahem dimethylfumarátu bude obdobné jako u léčivé látky fingolimod. Dimethylfumarát v neurologické indikaci léčby roztroušené sklerózy je možné považovat za srovnatelně účinnou alternativu k léčivé látce fingolimod s předpokládaným obdobným klinickým využitím. Ústav dále souladu s údaji uvedenými v SPC léčivých přípravků TECFIDERA a na základě hodnocení podání přípravku v doložených klinických studiích DEFFINE a CONFIRM jako referenční indikaci stanovuje léčbu relaps remitentní formy roztroušené sklerózy. Referenční indikací je léčba relaps remitentní formy roztroušené sklerózy. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek není zařazen do žádné referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek TECFIDERA 120 MG, POR CPS ETD 14X120MG kód SUKL a přípravek TECFIDERA 240 MG, POR CPS ETD 56X240MG kód SUKL , do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: F-CAU N/ Strana 18 (celkem 43)

19 Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivé přípravky TECFIDERA nelze považovat za inovativní, neboť nesplňují žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Navrhuje stanovit ODTD ve výši 480 mg Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky dimethylfumarát (N07XX09) byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování uvedeného v SPC (1) předmětného léčivého přípravku v referenční indikaci léčba relaps remitentní formy roztroušené sklerózy Obvyklá denní Doporučené Frekvence Léčivá látka ATC terapeutická dávka DDD dle WHO (mg) (2) dávkování dle dávkování (mg/den) SPC (mg/den) (1) dimethylfumarát N07XX09 480,0000 2x denně nestanovena 240 mg 2x denně F-CAU N/ Strana 19 (celkem 43)

20 Definovaná denní dávka (DDD) dle WHO pro léčivou látku dimethylfumarát nebyla doposud stanovena. Dle SPC přípravku Tecfidera (1) je doporučená počáteční dávka 120 mg DMF 2x denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou dávku 240 mg 2x denně. Dávku lze dočasně snížit na 120 mg 2x denně z důvodu omezení výskytu nežádoucích účinků, do jednoho měsíce má však dojít k navýšení dávky na doporučených 240 mg 2x denně. Dávkování uvedené v SPC přípravku vychází z klinických studií fáze III DEFINE a CONFIRM (14,15). Ústav na základě uvedených údajů stanovuje ODTD dimethylfumarátu ve výši 480,0000 mg s frekvencí podávání dvakrát denně v indikaci léčby relaps remitentní formy roztroušené sklerózy. Zařazení do přílohy 2 Léčivá látka dimethylfumarát není zařazena v žádné skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění ve znění účinném od Vzhledem k tomu, že uvedená léčivá látka svým mechanismem účinku, klinickým užitím a lékovou formou neodpovídají názvu žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (jedná se o aktivátor nukleárního faktoru Nrf2 pro použití v neurologii), Ústav ji navrhuje do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadit. Základní úhrada Návrh žadatele: Žadatelem navrhovaná výše jádrové úhrady je: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Výše JUHR za balení TECFIDERA 120 MG POR CPS ETD 14X120MG 9 105,50 Kč TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG ,26 Kč Stanovisko Ústavu: Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky číslo 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků s obsahem předmětné léčivé látky nebyl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části stanovení ODTD. Ceny výrobce léčivých přípravků o síle v rámci intervalu (tj. polovina až dvojnásobek síly výchozí pro ODTD) byly vyděleny počtem ODTD v balení. V případě sil určených výhradně k titraci, u přípravků dávkovaných podle tělesných parametrů, u PZLÚ, přípravků s flat price a u parenterálních lékových forem, u kterých se k aplikaci nespotřebuje celý obsah léčivé látky v balení nebo je k aplikaci využito F-CAU N/ Strana 20 (celkem 43)

21 vyššího počtu balení přípravku, byly počtem ODTD v balení vyděleny všechny zjištěné ceny. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG obchodovaný v Rakousku. Léčivá látka ODTD LP Síla Velikost balení Cena výrobce* Počet ODTD/balení dimethylfumarát 480 mg TECFIDERA 240 MG POR 240 mg 56 tobolek 36422, Kč 28, CPS ETD 56X240MG * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy dimethylfumarát (ODTD 480 mg) Frekvence dávkování: 2x denně Interval: od 120 mg do 480 mg 480 mg (ODTD) 1300,7950 Kč (36422, Kč/28, ) 240 mg (výchozí síla pro ODTD) 650,3975 Kč (1300,7950 Kč/2) 120 mg 325,1988 Kč (650,3975 Kč/240*120) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU nebude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Ústav posoudil možnost navýšení základní úhrady ve veřejném zájmu s ohledem především na zajištění kvality a dostupnosti poskytování přípravků a shledal, že zákonné podmínky pro navýšení úhrady s ohledem na veřejný zájem (ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.) nejsou splněny. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu na ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož léčivého přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná v Rakousku je o 3,54 % nižší od průměru druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna a Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. neupravil. Léčivá látka dimethylfumarát není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada: 1300,7950 Kč za ODTD F-CAU N/ Strana 21 (celkem 43)

22 Základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG (cena výrobce 36422, Kč) obchodovaného v Rakousku. V Rakousku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/ /2013). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Ústav dále nalezl jinou terapii, která je srovnatelně účinná a nákladově efektivní ve srovnání s posuzovanou léčivou látkou. Jedná se o terapii léčivou látkou fingolimod (viz hodnocení účinnosti v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti ). Základní úhrada pro léčivou látku fingolimod byla stanovena v individuálním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS80580/2011.(20) Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne a základní úhrada byla stanovena takto: Základní úhrada: 1397,0237 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Základní úhrada byla přepočítána na jádrovou základní úhradu podle vzorce JZÚ = [ZÚ/DPH-NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP /1) ] / sazba uvedeném ve stanovisku MZ č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne následovně: Referenční přípravek: TYSABRI 300 MG INF CNC SOL 1X15ML(20MG/ML) (KÓD ) Počet ODTD v balení: 30,0000 Datum vydání rozhodnutí: DPH v době vydání ROZ: 14 % Cena (přepočtená na cenu výrobce): ,9430 Kč Sazba obchodní přirážky v době vydání ROZ: 1,04 % Nápočet v době vydání ROZ: 758,00 Kč Základní úhrada jádrová: 1154,0315 Kč za ODTD Základní úhrada léčivé látky dimethylfumarát stanovená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění je ve výši 1300,7950 Kč za ODTD. Úhrada srovnatelně účinné terapie (léčivé látky fingolimod) je tedy nižší než úhrada léčivé látky dimethylfumarát stanovená postupem podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Proto Ústav při stanovení základní úhrady léčivé látky dimetylfumarát postupoval v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Při stanovení základní úhrady byla zohledněna potřebná doba terapie obou způsobů léčby. Oba přípravky se podávají denně, dlouhodobě. Udržovací dávka dimethylfumarátu je 240mg podaných 2x denně (celkem tedy 480mg, což odpovídá ODTD). Udržovací dávka fingolimodu je 0,5 mg podaná jednou F-CAU N/ Strana 22 (celkem 43)

23 denně tj. ve stejné výši jako ODTD. Tato výše udržovací dávky, jak pro dimethylfumarát, tak pro fingolimod odpovídá reálné klinické praxi, jak je dokladováno i v předložené meta-analýze MTC (3) shromažďující data o publikovaných randomizovaných klinických studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost existujících DMD léčiv k léčbě RR-RS s dimethylfumarátem zahrnující 27 randomizovaných klinických studií prováděné s léčivými látkami interferon beta 1a (30 mcg jednou týdně i.m., 44 mcg 3x týdně s.c., 22 mcg 3x týdně s.c.), interferon beta 1b (250 mcg ob den s.c.), glatiramer acetát (20 mg 1x denně), fingolimod (0,5 mg 1x denně), natalizumab (300 mg 1x měsíčně), teriflunomid (7 mg a 14 mg 1x denně) a dimethylfumarátem (240 mg 2x denně) zahrnující alespoň 80% pacientů s RR-RS a sloužící také jako podklad pro analýzu nákladové efektivity. Základní úhrada za jednotku lékové formy dimetylfumarát (ODTD 480,0000 mg) Frekvence dávkování: 2x denně Interval: od 120 mg do 480 mg 480 mg (ODTD) 1154,0315 Kč 240 mg (výchozí síla pro ODTD) 577,0158 Kč (1154,0315 Kč/2) 120 mg 288,5079 Kč (577,0158 Kč/240*120) Základní úhrada: 1154,0315 Kč za ODTD Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. a) téhož zákona, protože byla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků ve veřejném zájmu. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla uzavřena dohoda o úhradě. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu UHR1 v SCAU* TECFIDERA 120 MG POR CPS ETD 14X120MG 4 718,02 Kč TECFIDERA 240 MG POR CPS ETD 56X240MG ,15 Kč *Tento informativní přepočet již zohledňuje změnu DPH (z 15% na 10%) účinnou ke dni Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Není požadována. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou 376/2011 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: F-CAU N/ Strana 23 (celkem 43)

24 Není požadována. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Stanovení jedné další zvýšené úhrady není žadatelem v žádosti požadováno. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1) Hodnocení nákladové efektivity Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy a základní design analýzy Cílem předložené analýzy je zhodnocení nákladové efektivity přípravku Tecfidera v terapii tří populací dospělých pacientů s RRRS, a to u pacientů, kteří jsou 1) kontraindikováni (needle fobia) nebo zcela prokazatelně netolerují (např. závažní lipodystrofie, kožní nekrózy) injekční léčbu léky modifikujícími onemocnění, 2) u pacientů, u kterých nedošlo navzdory léčbě léky první linie k poklesu počtu relapsů pod 1 ataku ročně nebo u pacientů, kteří vykazují aktivitu na MRI v podobě nejméně jedné nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku nebo mají prokazatelné zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MRI, 3) u pacientů, kteří jsou léčeni eskalační imunomodulační terapií a mají zvýšené riziko oportunních infekcí a/nebo jsou po předchozí léčbě imunosupresivy. Analýza nákladové efektivity je provedena s využitím Markovova kohortového modelu, který simuluje pohyb pacientů mezi zdravotními stavy definovaných na základě EDSS (0-9) a formy RS (relapsremitentní, sekundárně progresivní), pacienti mohou také z každého zdravotního stavu zemřít. Samotná struktura modelu vychází z dříve publikovaného ScHARR (School of Health and Related Research) modelu. U pacientů může s určitou pravděpodobností dojít k progresi onemocnění, pacienti mohou setrvat v daném stavu s nezměněným stupněm postižení či mohou přejít do zdravotního stavu charakterizovaného nižším skórem EDSS, když se jejich stupeň postižení sníží. Pacienti mohou také přejít z RR-RS do SP-RS, kde mohou dále progredovat či setrvat v daném zdravotním stavu. Pacienti, kteří dosáhnou SP-RS ukončují aktivní léčbu. V rámci analýzy výše vytyčené první a druhé skupiny pacientů s RR-RS byla do modelu zahrnuta možnost převedení pacientů na další linii léčby v případě, že došlo k ukončení jejich léčby s přípravkem Tecfidera či s příslušným komparátorem. Přičemž bylo na základě vyjádření klinických expertů uvažováno, že pacienti z první skupiny přechází v případě eskalace na přípravek Tysabri, a to v 94% případů a 6% zůstávají bez jakékoli DMD léčby. A pacienti z druhé analyzované skupiny jsou v případě ukončení léčby nasazováni na přípravek Tysabri (58% pacientů) nebo Gilenya (36% pacientů) či zůstanou bez léčby DMD (6% pacientů). V rámci této linie se pacienti pohybují mezi zdravotními stavy dle stejného schématu popsaného výše. b) Komparátor Analýza nákladové efektivity i analýza dopadu do rozpočtu komparuje léčbu pomocí přípravku Tecfidera u příslušné cílové skupiny pacientů s přípravkem Copaxone (glatimer acetát), jakožto s přípravkem DMD 1. volby či s přípravkem Gilenya jakožto přípravkem DMD 2. volby. Léčivý přípravek Copaxone byl ze skupiny DMD 1. volby zvolen z toho důvodu, že se jedná o přípravek referenční ve skupině 69/3 (interferony a ostatní léčiva k terapii roztroušené sklerózy, parenterální). c) Perspektiva analýzy Byla zvolena perspektiva zdravotních pojišťoven (plátce). d) Cílová populace Cílová populace je definována v bodě a) hodnocení Cíl a základní design analýzy. F-CAU N/ Strana 24 (celkem 43)

25 e) Časový horizont 35 let f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Pro hodnocení byla použita analýza typu cost-utility (CUA), kde parametrem přínosu je rok života plného zdraví (QALY). g) Zdrojová data analýzy Kohorta pacientů vstupující do modelu je distribuována mezi jednotlivé zdravotní stavy dané stupněm EDSS dle klinické studie DEFINE a CONFIRM. Z těchto studií byly rovněž odvozeny pravděpodobnosti progrese invalidity a míra přirozeného výskytu relapsů a přechodové pravděpodobnosti pro progresi z RR-RS do SP-RS. Přechodové pravděpodobnosti pro progresi v rámci SP-RS byly odvozeny z registru RS London Ontario. Mortalita je odvozena z běžné mortality české populace stratifikované podle pohlaví a věku pro rok 2012, která je dále adjustována s využitím koeficientů publikovaných Pokorski a kol.(32). Vliv léčivého přípravku Tecfidera na průběh RS (tj. progresi postižení a výskyt relapsů) byl odvozen pomocí tzv. mixed-treatment comparison (MTC) 27 randomizovaných placebem či aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studií fáze III. Roční incidence nežádoucích účinků byla získána ze systematického literárního přehledu a MTC. Podíl závažných nežádoucích účinků spojených s léčbou přípravkem Tecfidera vychází ze studie CONFIRM a DEFINE. Ze studie CONFIRM byl čerpán také podíl závažných nežádoucích účinků spojených s léčbou přípravkem Copaxone. V případě léčby přípravkem Gilenya byl podíl závažných nežádoucích účinků odvozen ze studií TRANSFORMS a FREEDOMS. Studie AFFRIM poskytla údaje pro přípravek Tysabri. Roční pravděpodobnost, s jakou je léčba příslušných přípravkem ukončena, byla stanovena na základě systematického literárního přehledu a MTC a byla verifikována klinickými experty. Hodnoty utilit jednotlivých stupňů postižení u pacientů s RR-RS byly odvozeny přímo z klinických studií DEFINE a CONFIRM. Utility pro jednotlivé stupně EDSS u pacientů se SP-RS byly stanoveny na základě utilit změřených v klinických studií Tecfidery a relativní změny (resp. snížení) utilit mezi RR-RS a SP-RS pro jednotlivé stupně postižení zachycených v observační studii probíhající ve Velké Británii (UK MS Survey, Biogen Idec). h) Náklady Autor jako náklady na jednotlivé terapie uvažoval: o náklady vyvstávající v souvislosti s onemocněním a jeho léčbou (vyloučeny náklady na DMD) stratifikované dle EDSS, které vychází ze studie COMS z roku o náklady relaps, které vychází z publikace Vocelka o náklady na DMD (Tecfidera, dimethyl fumarate; Copaxone, glatiramer acetát; Gilenya, fingolimo; Tysabri, natalizumab), které vychází se Seznamu cen a úhrad LP/PZÚ (prosinec 2013) o náklady na podání přípravku Tecfidera, Copaxone, Gilenya, Tysabri a monitorační náklady související s léčbou těmito přípravky, které byly zmapovány pomocí panelu klinických expertů a oceněny na základě vyhlášky MZ ČR č. 134/1998 Sb. o seznamu zdravotních výkonů, ve znění pozdějších předpisů a vyhlášky MZ ČR č. 475/2012 Sb. o stanovení hodnot bodu. o náklady spojené s nežádoucími účinky vyvstávající během léčby i) Diskontování Bylo použito diskontování na úrovni 3 %. F-CAU N/ Strana 25 (celkem 43)

26 j) Výsledek I. skupina pacientů V případě léčby přípravkem Tecfidera jsou generovány vyšší celkové náklady o 242 tisíc Kč než v přípravě léčby přípravkem Gilenya. Současně je však léčba přípravkem Tecfidera v porovnání s přípravkem Gilenya spjata s vyšším ziskem QALY, a to o 0,394. V rámci modelací byl tak generován ICER ve výši Kč na rok života plného zdraví. II. skupina pacientů V případě léčby přípravkem Tecfidera byly v základním scénáři z perspektivy plátce generovány v třicetipětiletém časovém horizontu celkové náklady ve výši téměř 5,9 milionů Kč, což je o 1,3 milionů Kč více v porovnání s přípravkem Copaxone. Pacienti léčeni přípravkem Tecfidera přitom získají 7,337 QALYs, zatímco ti, kteří jsou léčeni přípravkem Copaxone získají pouze 6,875 QALYs. V rámci modelací byl generován ICER ve výši Kč/QALY. III. skupina pacientů Celkové náklady generované se spojitosti s léčbou přípravkem Tecfidera v základním scénáři dosahují 4,9 milionů Kč, zatímco celkové náklady generované ve spojitosti s léčbou přípravkem Gilenya dosahují 4,8 milionů Kč. Jsou-li pacienti léčeni Tecfiderou získají 7,030 QALYs, zatímco ti, kteří podstupují léčbu Gilenyí získají pouze 6,691 QALYs. Inkrementální poměr nákladů a přínosů dosahuje Kč/QALY. Autor dále vyčíslil ICER pro všechny skupiny pacientů s předpokladem, že by roční náklady na léčbu přípravkem Tecfidera byly sníženy ,34 Kč, což odpovídá úhradě ,26 Kč/balení 56x250mg. V takovém případě je Tecfidera pro skupinu pacientů I. a III. dominantní intervencí a v případě populace II. je výsledný ICER 1,1 mil. Kč/QALY. k) Nejistota a analýza senzitivity Byla provedena deterministická analýza senzitivity, jejíž výsledky byly v analýze nákladové efektivity shrnuty formou tabulky a doplněny tornádo diagramem. Z výsledků je zřejmá citlivost modelu na změnu hazard ratio pro progresi onemocnění (hodnocené i komparativní léčby), výší nákladů na léčbu přípravkem Tecfidera, časový horizont, diskontní sazbu, hodnotu utility a v případě populace I. a III. také na změnu pravděpodobnosti ukončení léčby. Dále byla provedena probabilistická analýza senzitivity, ze které vyplývá, že pro populaci I. je přípravek v porovnání s přípravkem Gilenya v základním scénáři nákladově efektivní s pravděpodobností 74,3 % při respektování hranice ochoty platit na úrovni 3 HDP na obyvatele ČR (tj. 1,1 milionu Kč/QALY), pro II. skupinu pacientů je tato pravděpodobnost v porovnání s přípravkem Copaxone s pravděpodobností 2,1 % a pro III. skupinu pacientů v porovnání s přípravkem Gilenya s pravděpodobností 81,5 %. Při snížení úhrady na výše uvedenou částku se tato pravděpodobnost zvyšuje na 99,8 %, 52,1 %, resp. 81,5 %. l) Závěr Závěrem autor uvádí, že léčba pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou, konkrétně pacientů, kteří jsou kontraindikováni (needle fobia) nebo zcela prokazatelně netolerují (např. závažní lipodystrofie, kožní nekrózy) injekční léčbu léky modifikujícími onemocnění a pacientů léčených eskalační imunomodulační terapií a mají zvýšené riziko oportunních infekcí a/nebo jsou po předchozí léčbě imunosupresivy Tecfiderou je v základním scénáři nákladově efektivní intervencí v porovnání s jejich léčbou pomocí Gilenye, kdy inkrementální poměr nákladů a přínosů je pod hranicí ochoty platit, která je v České republice na úrovni 3 HDP/obyvatele (tj. 1,1 milionu Kč/QALY). V případě, že je u skupiny pacientů (populace 1 a populace 3) vycházeno z druhého alternativního úhradového scénáře, je léčba pomocí Tecfidery dokonce dominantním přístupem tedy více účinná a zároveň méně nákladná terapie RR-RS. F-CAU N/ Strana 26 (celkem 43)

27 Léčba pacientů, u kterých nedošlo navzdory léčbě léky první linie k poklesu počtu relapsů pod 1 ataku ročně nebo u pacientů, kteří vykazují aktivitu na MRI v podobě nejméně jedné nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku nebo mají prokazatelné zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozím MRI, přípravkem Tecfidera v porovnání s referenčním přípravkem skupiny DMD první volby (referenční skupina 69/3), s přípravkem Copaxone v základním úhradovém scénáři převyšuje svým ICER hodnotu 1,1 milionu Kč/QALY. V případě, že je u této skupiny pacientů (populace 2) vycházeno z druhého alternativního úhradového scénáře (výše konečné úhrady na balení 56x240mg ,26 Kč), je léčba pomocí Tecfidery nákladově efektivní, v případě akceptace hranice ochoty platit ve výši 1,1 mil. Kč/ QALY. Stanovisko Ústavu: a) Cíl a základní design analýzy Cíl analýzy odpovídá navrhovaným podmínkám úhrady. Základní design analýzy považuje Ústav za vhodně zvolený. Zásadní limitací uvažovaného scénáře je předpoklad, že pacienti po ukončení léčby přípravkem Tecfidera mohou přejít na další linii léčby přípravkem Tysabri (v případě první skupiny pacientů v 94 % procentech případů, v případě druhé populace 58 % procent případů), tento předpoklad však neodpovídá současně platným podmínkám úhrady léčivého přípravku Tysabri, který je hrazen pouze pro pacienty s RR-RS, u kterých nedošlo navzdory léčbě INF beta a nebo glatiramer acetátem k poklesu počtu relapsů pod 2 ataky ročně a nebo 3 ataky za 2 roky, nebo pro pacienty s rychle se vyvíjející těžkou RR-RS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v jednom roce a současně vykazují jeden nebo více gadoliniem zkontrastnělé léze na MRI mozku nebo významné zvýšení zátěže T2 lézí ve srovnání s předchozí MRI (před 3-6 měsíci provedenou), jedná se tedy o jinou populaci pacientů, než která je uvažována v modelu, a to pro první i druhou populaci. b) Komparátor K volbě komparátoru pro první navrhovanou populaci Ústav uvádí, že tento komparátor má pro danou populaci pacientů stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění (vyjma pacientů se syndromem needle fobia ) a Ústav tak tento komparátor pro danou populaci považuje za relevantní. Co se týče druhé hodnocené populace, pak Ústav na základě výsledků meta-analýz zjistil, že léčivý přípravek Tecfidera je v parametru účinnosti a bezpečnosti srovnatelný s léčivým přípravkem Gilenya, který je v současné době v ČR hrazený v rámci druhé linie léčby (u pacientů, u kterých nedošlo navzdory léčbě interferonem beta nebo glatiramer acetátem k poklesu počtu relapsů pod 2 ataky ročně) z tohoto pohledu by proto linie léčby přípravkem Tecfidera měla odpovídat linii léčby přípravkem Gilenya. Žadatel nicméně v tomto případě požaduje předřazení léčivého přípravku Tecfidera před tohoto komparátora (tzn. že pacientům by po první atace při léčbě léky první linie byl nasazen léčivý přípravek Tecfidera a teprve po ukončení léčby tímto přípravkem by pacienti byli nasazeni na léčbu přípravkem současné druhé linie) a tento požadavek podkládá analýzou nákladové efektivity za použití komparátora z první linie léčby (žadatel tak léčivý přípravek Tecfidera de facto zařazuje do druhé linie léčby po léčby interferony a současné druholiniové přípravky posunuje do vyšší linie). Ústav tak volbu komparátora z první linie léčby považuje za akceptovatelnou. Ústav však dále zjistil, že z dané skupiny přípravků (referenční skupina 69/3) jsou pacienti nejčastěji léčeni přípravkem Avonex (dle výsledků registru REMUS je Avonex použit v 24,4 % případů, zatímco Copaxone v 18,2 % případů), Ústav by proto uvítal další scénář i s tímto komparátorem. V případě třetí populace Ústav nepovažuje volbu komparátora za vhodnou, a to vzhledem k tomu, že přípravek Gilenya není pro navrhovanou populaci pacientů hrazený z prostředků veřejného zdravotního pojištění (léčivý přípravek Gilenya má v podmínkách úhrada konkrétně uvedeno, že pro léčbu fingolimodem nejsou indikováni pacienti se známým syndromem imunodeficience, se zvýšeným rizikem F-CAU N/ Strana 27 (celkem 43)

28 oportunních infekcí, se sníženou imunitou, se závažnými aktivními chronickými infekcemi (hepatitida, tuberkulóza), pacienti s maligním onemocněním s výjimkou pacientů s bazocelulárním karcinomem. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) a pacienti s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Léčba fingolimodem je ukončena: Při těhotenství, dále při výskytu makulárního edému, závažných infekcí až do okamžiku vyřešení těchto infekcí) a dle SPC je pro pacienty se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou (včetně těch kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou oslabenou předchozími terapiemi) kontraindikován. Ústav proto tuto část analýzy nepovažuje za relevantní pro hodnocení nákladové efektivity. c) Perspektiva analýzy Perspektiva hodnocení je v souladu s metodikou Ústavu SP-CAU-028-W. d) Cílová populace Zahrnutá populace pacientů odpovídá zdrojovým studiím DEFINE a CONFIRM. Ústav však shledal jistý nesoulad mezi pacienty zahrnutými do těchto studií a populací pro které je navrhovaná úhrada v bodě I a III, jelikož pro tyto subpopulace pacientů nebyly uvedeny samostatné výsledky a Ústavu není zřejmé, na základě jakých odborný podkladů žadatel usuzuje, že by pro tyto konkrétní subpopulace měla být hodnocenému léčivému přípravku stanovena úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění. e) Časový horizont Ústav shledal zvolený časový horizont jako dostatečný. Z analýzy senzitivity je zřejmé, že při změně časového horizontu na 20 a 50 let nedojde k významné změně výsledného ICER. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Ústav shledal typ analýzy vzhledem k charakteru onemocnění jako vhodně zvolený. RS je onemocnění, které svým charakterem významně ovlivňuje kvalitu života pacientů. Parametr QALY je navíc v současné době obecně preferovaným parametrem farmakoekonomických analýz. g) Zdrojová data analýzy Klinické studie hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby byly hodnoceny v jiné části tohoto dokumentu Posouzení terapeutické zaměnitelnosti. Ústav je toho názoru, že z předložených podkladů není zcela zřejmé, jak byla odvozena účinnost pro subpopulace pacientů s netolerancí injekční léčby a pacientů se zvýšeným rizikem oportunních infekcí anebo po předchozí léčbě imunosupresivy. h) Náklady Ústav považuje vyčíslené náklady za relevantní pro farmakoekonomickou analýzu. Ústav je toho názoru, že nebyly opomenuty žádné další náklady, které by mohly mít významný vliv na výsledek analýzy nákladové efektivity. Dominantními náklady jsou náklady na onemocnění, a to především ve vyšších stupních postižení dle EDSS a dále náklady na farmakoterapii. Výše kalkulovaných nákladů na farmakoterapii odpovídá návrhu žadatele. Změna výše těchto nákladů byla uvažována v rámci analýzy senzitivity. Ústav nicméně doplňuje, že na základě klinického hodnocení navrhuje v tomto správním řízení stanovit léčivému přípravku Tecfidera výši úhrady ve stejné výši za ODTD jako je již pravomocná výše úhrady léčivého přípravku Gilenya a hodnocení nákladů proto není za těchto podmínek zcela relevantní. Úhrada za balení léčivého přípravku Tecfidera je cca o 15 % nižší než s jakou kalkuloval žadatel. i) Diskontování F-CAU N/ Strana 28 (celkem 43)

29 Zvolená hodnota diskontování ve výši 3 % odpovídá metodice Ústavu SP-CAU-028-W. V analýze senzitivity bylo použito diskontování ve výši 0 a 5%, ze které je zřejmé, výsledek analýzy není hodnotou diskontování zásadně ovlivněn. j) Výsledek Ústav vzhledem k výše popsaným nedostatkům nepovažuje Ústav výsledky analýzy nákladové efektivity za relevantní. k) Nejistota a analýza senzitivity Ústav je toho názoru, že autor v analýze nákladové efektivity identifikoval většinu parametrů, které mohou mít významný vliv na výsledek analýzy nákladové efektivity. l) Závěr Ústav vzhledem k výše popsaným nedostatkům nepovažuje Ústav výsledky analýzy nákladové efektivity za relevantní. Ústav především nesouhlasí s předpokladem, že pacienti po selhání léčby léčivým přípravkem Tecfidera přechází na další linii léčby přípravkem Tysabri, jelikož tento switch neumožňují podmínky úhrady tohoto přípravku. V modelu nákladové efektivity tak tato sekvence neodpovídá hrazené léčbě. Ústavu dále z předložených podkladů není zřejmé, jak byla stanovena účinnost předmětné léčby pro vybrané subpopulace. Co se týče dalších jednotlivých scénářů, pak Ústav doplňuje, že pro populaci III. byl použit nevhodný komparátor, který dle platných podmínek úhrady není pro danou subpopulaci pacientů hrazen a tento výsledek proto není relevantní. Ústav je dále toho názoru, že výsledný ICER scénář pro populaci II. přes výše popsané nedostatky navíc významně přesahuje hranici ochoty platit obecně doporučovanou WHO (3xHDP/obyvatele ČR) a nebylo prokázáno, že by byl přípravek nákladově efektivní podle 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav proto neshledává rozšíření podmínek oproti současnému stavu (srovnatelně účinné terapii léčivým přípravkem Gilenya) v tomto smyslu za důvodné. 2) Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele: a) Počty pacientů Autor odhaduje počet pacientů na základě údajů VZP ČR a Registru pacientů s roztroušenou sklerózou. Dle těchto dat bylo v roce 2012 léčeno DMD celkem 7036 pacientů, z toho pouze 15 % eskalačními přípravky Tysabri a Gilenya. I. Populace Autor na základě expertních odhadů předpokládá, že mezi pacienty nově léčenými DMD první volby se vyskytuje v průměru 10 % pacientů s needle phobia a 10 % pacientů se závažnými lipodystrofiemi/kožními nekrózami, které vedou k injekční intoleranci. Autor dále předpokládá roční přírůstek 10 % léčených pacientů a penetraci od 20 do 40 % během pěti let. Počet skutečně léčených pacientů je tak 22 až 266 v prvním až pátém roce. II. Populace Autor předpokládá, že v prvním roce u 20 % pacientů (1196), u kterých nedojde k definovanému poklesu relapsů a budou tedy převedeni na léčbu léčivým přípravkem Tecfidera. Autor dále uvažoval, že podíl takto relabujících v čase klesá. V případě, že pacienti zažijí během jednoho roku léčby 2 ataky jsou eskalováni na DMD 2. volby (5 % v rameni standardní léčby a 3 % v rameni Tecfidery). Penetraci na trh autor předpokládá ve výši 28 až 32% v prvním až pátém roce. Autor tedy předpokládá 335 až 883 pacientů léčených přípravkem Tecfidera v prvním až pátém roce. III. Populace F-CAU N/ Strana 29 (celkem 43)

30 Třetí populaci tvoří pacienti, u kterých v důsledku zvýšeného rizika oportunních infekcí dochází k přerušení léčby eskalačním přípravkem Tysabri (či k zahájení této léčby ani nedošlo). Tito pacienti mohou být, dle autora, v současné době léčeni pouze přípravkem Gilenya. Autor uvádí, že k eskalační terapii přípravkem Gilenya je vhodných 20 % pacientů (211), autor dále uvažuje 6% meziroční nárůst a penetraci 32 až 36 % v prvním až pátém roce. Počet skutečně léčených pacientů tak autor odhaduje na 68 až 96 v prvním až pátém roce. b) Komparátor (terapeutický mix) Autor pro BIA uvažuje shodné komparátory jako v analýze nákladové efektivity. I. Populace Schéma léčby I. populace pacientů: II. Populace Schéma léčby II. populace pacientů: III. Populace Schéma léčby II. populace pacientů: c) Náklady Byly uvažovány pouze na úrovni farmakoterapie. Kalkulované náklady odpovídají nákladům použitým v analýze nákladové efektivity. d) Výsledek I. Populace Autor na základě výše uvedeného předpokládá dopad do rozpočtu ve výši 1,4 až 17,2 mil. Kč v prvním až pátém roce. II. Populace Autor na základě výše uvedeného předpokládá dopad do rozpočtu ve výši 112,5 až 283,2 mil. Kč v prvním až pátém roce. III. Populace Autor na základě výše uvedeného předpokládá dopad do rozpočtu ve výši 4,4 až 6,2 mil. Kč v prvním až pátém roce. F-CAU N/ Strana 30 (celkem 43)

31 e) Analýza senzitivity V rámci analýzy senzitivity bylo uvažováno snížení úhrady léčivého přípravku Tecfidera na 28799,26 Kč/balení 56x240mg a dále změna rychlosti penetrace. Při nižší penetraci přípravku Tecfidera je předpokládaný dopad do rozpočtu v roce ve výši 114,0-275,0 milionů Kč a při vyšší penetraci by byl předpokládaný dopad do rozpočtu ve výši 123,5-339,1 milionů Kč. V případě snížení výše úhrady za Tecfideru by při stejném množství indikovaných pacientů k léčbě došlo ke snížení celkového dopadu do rozpočtu na 31,9 až 53,6 mil. Kč v prvním až pátém roce. Kumulativní celkový čistý dopad do rozpočtu za 5 let by poklesl v případě nižší úhrady přípravku Tecfidera z 1,2 miliardy Kč v základním scénáři na 288 milionů Kč. f) Závěr Závěrem autor uvádí, že očekávaný celkový počet pacientů s RR-RS vhodných k léčbě přípravkem Tecfidera v prvních pěti letech po jeho vstupu na trh představuje 425 pacientů léčených v prvním roce, 725 pacientů léčených ve druhém roce, 962 ve třetím, ve čtvrtém a pacientů léčených v pátém roce. Čistý dopad do rozpočtu plátců (v případě základního úhradového scénáře) s ohledem na celkový počet léčených pacientů přípravkem dosahuje v prvním roce 118,3 milionů Kč až 306,6 milionů Kč v pátém roce léčby. Z analýzy citlivosti vyplývá, že v případě snížení úhrady za Tecfideru (alternativní úhradový scénář) dochází ke snížení dopadu do rozpočtu, který v prvním roce dosahuje 31,9 milion Kč až 53,6 milionů Kč v pátém roce léčby. Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů Počet pacientů je v tomto případě s ohledem na nedostatečnou klinickou evidenci ČR velmi obtížné odhadnout. Ústav považuje autorem uvažovaný odhad za akceptovatelný. b) Komparátor (terapeutický mix) Jak již Ústav uvedl v hodnocení nákladové efektivity, pro subpopulaci pacientů III. (zvýšené riziko oportunních infekcí) nepovažuje Ústav léčivý přípravek Gilenya jako vhodný komparátor, a to z toho F-CAU N/ Strana 31 (celkem 43)