RIZIKA A PREVENCE NE ÁDOUCÍCH ÚÈINKÙ NSA NA TRÁVICÍ TRAKT U STARŠÍCH OSOB

Transkript

1 RIZIKA A PREVENCE NE ÁDOUCÍCH ÚÈINKÙ NSA NA TRÁVICÍ TRAKT U STARŠÍCH OSOB B. SEIFERT KLÍÈOVÁ SLOVA nesteroidní antiflogistika gastropatie senioři inhibitory protonové pumpy KEY WORDS non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) NSAID gastropathy elderly proton pump inhibitors SOUHRN Nesteroidní antiflogistika (NSA) patří mezi nejčastěji předepisovaná a ve volném prodeji kupovaná léčiva. Léky ze skupiny NSA užívají zejména lidé vyššího věku s častějším výskytem bolestivých stavů vyvolaných degenerativními změnami pohybového aparátu. NSA samostatně nebo v kombinaci s jinými léky mohou mít nežádoucí účinky, které zasahují do různých systémů, z nichž nejvýznamnější je působení na gastrointestinální trakt. Míra rizika nežádoucích účinků NSA stoupá s věkem. Věk nad 65 let představuje jeden z klíčových rizikových faktorů. Rizikovým faktorem je nejen věk a jeho biologické souvislosti, ale také polymorbidita a polypragmazie, které ho provázejí. U seniorů je účinnost protektivních mechanizmů snížena v důsledku změn podmíněných věkem, a to zejména změn ve splanchnické oblasti; uplatňují se však i další změny ve farmakokinetice léčiv, například změna distribuce, metabolizmu a vylučování léčiv. Problém je umocněn i tím, že ve věkové skupině nad 65 let se zvyšuje procento pacientů podstupujících antiagregační léčbu kyselinou acetylsalicylovou, zvyšuje se podíl pacientů na antikoagulační léčbě a vyšší je i procento pacientů, kteří dlouhodobě užívají antidepresiva. Žaludeční komplikace léčby NSA jsou relativně časté, ale lze jim do značné míry předejít. U každého pacienta, a zvláště pak u pacientů v seniorském věku, je třeba individuálně zvažovat klinickou indikaci NSA a vyhodnocovat riziko komplikací léčby, zvážit přínos a rizika užívání ASA, případně jejich kombinací, a zvažovat profylaxi inhibitory protonové pumpy. ABSTRACT Risk and prevention of NSAID-related gastrointestinal adverse events in elderly. Nonsteroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) are the most commonly prescribed and OTC available drugs. NSAIDs are widely used in elderly, suffering frequently from degenerative diseases such as osteoarthrosis. NSAIDs alone or in combination with other drugs can cause adverse events, from which gastrointestinal events are the most significant. The risk of GI complications increases with the age. The age over 65 represents one of the key risk factors. It is not only the age as a single risk factor and its biological consequences, but also polymorbidity and polypragmasia which are typical for this period of life. There are also changes in functioning of protective mechanisms in stomach due to aging and changes in pharmacokinetics; distribution, metabolism and excretion of drugs. Consequently there are many patients in this age group on low dose aspirin therapy, on anticoagulation therapy and/or using antidepressants. Gastric complications of NSAID treatment are relatively frequent but there are to high extent preventable. Physician should consider in each individual patient a clinical need for NSAIDs, should assess the risk of NSAID-related gastrointestinal complications, risk and benefit of low dose aspirin and NSAID-aspirin combinations, and consider prophylaxis with proton pump inhibitors. NSA přednosti a zápory ÚVOD Nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou skupina léků, která v indikaci při bolesti již překonala svůj vrchol, nicméně stále patří mezi nejčastěji předepisovaná a ve volném prodeji kupovaná léčiva. Léky ze skupiny NSA užívají zejména lidé vyššího věku, u kterých se častěji vyskytují bolestivé stavy vyvolané degenerativními změnami pohybového aparátu. NSA samostatně nebo v kombinaci s jinými léky mohou působit nežádoucí účinky, které zasahují do různých systémů, z nichž nejvýznamnější je 72 ÈES GER REV 2007; 5(2): 72 77

2 antikoagulancia všeobecná praxe, n = pacientů na dlouhodobé léčbě NSA antidepresiva 100 pacientů léčených antiagregancii ASA většina starší 65 let GROUPS OF PATIENTS FROM THE AUTHOR S GENERAL PRAC TICE RECORDS WHO HAVE BEEN TAKING NSAIDS, ASA, ANTIDEPRESSIVE DRUGS ON A LONG TERM BASIS OR HAVE BEEN RECEIVING ANTI COAGULATION TREATMENT Legenda: skupiny pacientů, z registru všeobecné praxe autora, kteří užívají dlouhodobě NSA, ASA, antidepresiva nebo jsou léčeni abtikoagulancii Schéma. Skupiny pacientů, z registru všeobecné praxe autora, kteří užívají dlouhodobě NSA, ASA, antidepresiva nebo jsou léčeni antikoagulancii. působení na gastrointestinální trakt (GIT). NSA mohou způsobit retenci sodíku, a tím zhoršit kontrolu hypertenze a také ovlivnit funkci renálního systému. Dlouhodobá léčba selektivními inhibitory COX-2 (koxiby), které mají bezpečnější profil z hlediska nežádoucích účinků na horní část trávicího traktu (nikoliv na dolní část GIT a renální systém), zvyšuje riziko kardiovaskulární morbidity. Tvrzení pravděpodobně platí i pro celou skupinu NSA. Příčina souvisí s potlačením antiagregačního účinku, podmíněného inhibicí COX-1. Tato zjištění omezují slibnou perspektivu NSA v chemoprevenci nádorů. Míra rizika nežádoucích účinků NSA stoupá s věkem. Rizikovým faktorem není jen věk a jeho biologické souvislosti. Rizikový faktor představují také polymorbidita a polypragmazie, které ho provázejí. Obecně platí, že spotřeba léků s věkem stoupá. Ve věku nad 65 let užívá léky více než 89 % osob. Ačkoliv senioři tvoří 14 % populace, spotřebují 35 % léků [1]. Komplikace léčby NSA se projevují jak v horní části trávicího traktu (gastropatie), tak v tenkém a tlustém střevě (enterokolopatie). Komplikace v dolní části trávicího traktu jsou méně časté, tvoří méně než polovinu nežádoucích gastrointestinálních příhod, ale není k dispozici žádná účinná profylaxe. Přestože existují strategie hodnocení rizik a prevence nežádoucích účinků NSA na trávicí trakt a přesto, že se této problematice věnuje v osvětě i v odborné literatuře velká pozornost, klinické přístupy u individuálních pacientů v praxi se různí a systematická prevence se neuplatňuje. Je to dáno charakterem problému, nedostatkem přesvědčivých důkazů v některých oblastech a ekonomickými souvislostmi široké profylaxe. EPIDEMIOLOGIE NE ÁDOUCÍCH ÚÈINKÙ NSA NA TRÁVICÍ TRAKT U SENIORÙ Podíl starších osob ve společnosti roste. Zatímco v roce 1950 bylo 8,3 % osob nad 65 let a index stáří byl 51,7 (poměr počtu osob nad 65 let k počtu osob ve věku 0 14 let), v roce 2000 bylo 13,9 % osob nad 65 let a index 111,8. V roce 2025 se předpokládá 23,1 % osob nad 65 let a index stáří 243 [1]. Zvyšování počtu starších osob je znatelné i v registrech praktických lékařů. Městská praxe autora článku registruje pacientů (schéma). Podíl pacientů nad 60 let tvoří 23 %, nad 65 let 16 %. Ve stejné praxi je více než 200 pacientů s degenerativními nebo zánětlivými změnami pohybového aparátu starších 65 let. Polovina z nich užívá nesteroidní antirevmatika po dobu delší než 2 měsíce v roce. Podle zahraniční literatury 7 z 10 osob nad 65 let užije alespoň jednou týdně NSA. Problém je tím závažnější, že ve věkové skupině nad 65 let se zvyšuje podíl pacientů podstupujících antiagregační léčbu ky- nežádoucí vedlejší účinky NSA a koxibů rizikové faktory při léčbě NSA ÈES GER REV 2007; 5(2):

3 míra rizika u uživatelů NSA specifika nežádoucích účinků u seniorů symptomatologie intolerance nebo gastropatie selinou acetylsalicylovou (ASA), podíl pacientů léčených antikoagulancii a dále procento pacientů, kteří dlouhodobě užívají antidepresiva. Užívání těchto přípravků v kombinaci s NSA nebo ve vícečetných vzájemných kombinacích dále zvyšuje riziko nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt. Z údajů v odborné literatuře vyplývá, že 3 5 % z osob, užívajících NSA, má trávicí obtíže. Jiné prameny udávají, že až u 50 % pacientů se vyskytne během užívání intolerance k NSA [2]. U nemocných, pravidelně užívajících NSA, se najdou v endoskopickém obraze až v 50 % eroze, v % ulcerace [3]. Závažné komplikace (krvácení, komplikované vředy) postihnou 1 2 % pacientů. Riziko závažné gastrointestinální komplikace (perforace, vřed, krvácení) je u pacientů užívajících NSA více než 5krát vyšší než při užívání placeba [4]. Podle výsledku systematické analýzy 43 studií provedených na milionech pacientů [5] lze předpokládat, že v souboru pacientů všeobecné praxe, kteří déle než 2 měsíce užívají NSA, budou mít 1 2 symptomatický vřed, až u 25 pacientů bychom našli eroze nebo ulcerace při endoskopii a v 1 až 2 případech čeká naše pacienty krvácení, které si vyžádá hospitalizaci. Praktický lékař ztratí během 5 10 let v průměru jednoho pacienta na krvácivou komplikaci. Obecný trend zvyšování podílu žaludečních vředů v poměru k vředům duodenálním souvisí s poklesem prevalence infekce Helicobacter pylori (Hp) v populaci. Klesá podíl vředů podmíněných infekcí Hp a zvyšuje se výskyt na podkladě NSA-gastropatie. Nežádoucí účinky se projevují i distálně od duodena. Podíl projevů nežádoucích gastrointestinálních účinků NSAID a ASA na dolní část trávicího traktu byl 39 % u studie s naproxenem (0,89 případů na 100 pacientů a rok) a 43 % u studie s rofekoxibem (0,41 případů na 100 pacientů a rok) [6]. V zemích západní Evropy počet hospitalizací pro gastrointestinální komplikace podmíněné NSA v současné době klesá. Pravděpodobně jde o výsledek důsledné edukace lékařů v této oblasti, používání nových méně toxických NSA, o výsledek alternativní léčby analgetiky jiného typu a zavádění účinné profylaxe. POZNÁMKY K PATOGENEZI NSA GASTROPATIE U STARŠÍCH OSOB Nežádoucí účinky NSA na trávicí trakt zahrnují kromě hepatocelulárního poškození detegovatelného elevací aminotransferáz především gastro- a enterokolopatie. Vznikají systémovým působením přes inhibici prostaglandin cyklooxygenázy (COX), která v důsledku přináší inhibici syntézy prostaglandinů. Pro riziko nežádoucích účinků není tedy rozhodující způsob podání léku. NSA mohou v dolní části trávicího traktu způsobovat zánět a ovlivňovat permeabilitu stěny tenkého a tlustého střeva, způsobit strikturu, krvácení nebo perforaci. Za nežádoucí účinky je odpovědná především inhibice COX-1 izoformy, která stimuluje sekreci ochranných prostaglandinů, zatímco COX-2 izoforma zajišťuje protizánětlivý účinek NSA. Podle poměru inhibice obou forem se liší klasická NSA, preferenční COX-2 a specifické inhibitory COX-2. U seniorů dochází v důsledku změn podmíněných věkem, zejména změn ve splanchnické oblasti (snížené prokrvení splanchniku a periferie, snížení motility GIT, zmenšení absorpční plochy a vzestup ph žaludku), ke snížení účinnosti protektivních mechanizmů. Uplatňují se i další změny ve farmakokinetice léčiv, například změna distribuce, metabolizmu a vylučování léčiv. Riziko gastropatie u klasických NSA stoupá od ibuprofenu přes diklofenak, kyselinu acetylsalicylovou, indometacin až po ketoprofen. Kyselina acetylsalicylová je silným inhibitorem COX-1. Nežádoucí účinky mohou vzniknout po jakékoliv dávce ASA. U preferenčních COX-2-inhibitorů (nimesulid, meloxikam) je riziko sníženo o % [7]. U specifických COX-2-inhibitorů (celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib) je riziko gastropatie sníženo až na polovinu. Preference inhibice COX-2 ovšem neovlivňuje riziko nežádoucích účinků na dolní trávicí trakt. KLINICKÉ PROJEVY Onemocnění gastroduodenálním vředem má až u poloviny starších pacientů asymptomatický průběh. Asymptomatický průběh předchází i u 81 % hospitalizovaných s komplikacemi po užívání NSA. Komplikace ohrožující život může být první známkou NSA- nebo ASA-gastropatie. Symptomatologie, která často neodpovídá závažnosti organického nálezu, nebývá pro lékaře dobrým vodítkem. Klinické projevy intolerance nebo gastropatie z NSA mohou být pestré. Zahrnují diskomfort v epigastriu, pyrózu, nechutenství, říhání, nauzeu a zvracení i typickou bolest při peptickém vředu. Klinickým projevem může být sideropenická anemie podmíněná vleklými krevními ztrátami 74 ÈES GER REV 2007; 5(2): 72 77

4 THE AMOUNT OF RISK FOR THE DIFFERENT RISK FACTORS OF NSAIDS GASTROPATHY Graf. Míra rizika u jednotlivých rizikových faktorů NSA-gastropatie. Gabriel et al. Ann Interm Med 1991, 115, 78 Garcia Roudriguez et al. Lancet 1994, 343, 76 Silverstein et al Ann Interm Med 1995, 123, 24 z žaludečních lézí. U pacientů, kteří udávají při léčbě NSA dyspeptické obtíže, je pravděpodobnější výskyt vředu než u pacientů bez dyspepsie. U pacienta léčeného NSA nebo ASA, který udává dyspeptické potíže, je potřeba na možnost gastropatie myslet, pokud možno léky vysadit nebo nahradit bezpečnější alternativou, zvážit profylaxi a volit raději včasnou gastroskopii. Platí zde obecné doporučení, že nově vzniklá dyspepsie u osob staršího věku, ať už v souvislosti s uží-

5 způsob aplikace Mezioborových konsenzuálních doporučení míra rizika v závislosti na délce užívání profylaxe pomocí PPI váním NSA, nebo bez něj, je indikací ke včasné endoskopii. HODNOCENÍ RIZIK NSA GASTROPATIE Vzhledem k tomu, že možnost rozpoznat hrozící komplikace užívání NSA na základě symptomů je omezena, musí se přístup lékaře v praxi opírat o zhodnocení rizikových faktorů. Míra rizika vážné komplikace při užívání NSA představuje přibližně 2 % během 1 roku. Riziko je největší během prvních 3 měsíců, roste lineárně během 1. roku a dále zůstává stejné. Věk představuje jeden z klíčových rizikových faktorů. Již ve věku let je zaznamenán 3násobný vzestup žaludečního krvácení ve srovnání se souborem mladších osob. Věk nad 70 let pak představuje 5,6násobné zvýšení rizika komplikace [5]. Největší riziko představuje stav po prodělané krvácivé komplikaci. Mezi rizikové faktory dále patří peptický vřed v anamnéze, přítomnost nespecifického střevního zánětu, systémového onemocnění, alkoholizmus a silné kuřáctví. Zvýšení rizika provází užívání více druhů NSA nebo užívání NSA ve vysokých dávkách a společné podávání s ASA, antikoagulancii, antidepresivy nebo kortikoidy (graf). PREVENCE NE ÁDOUCÍCH ÚÈINKÙ NSA Prevenci nežádoucích účinků nesteroidních antiflogistik a kyseliny acetylsalicylové na trávicí trakt byla věnována v posledních letech v našem i zahraničním odborném tisku velká pozornost [8,9,10]. Na pomoc českým lékařům v praxích byl vytvořen v roce 2003 doporučený postup [9] a v roce 2005 bylo publikováno Mezioborové konsenzuální doporučení pro praktické lékaře [10]. Praktičtí lékaři nejčastěji NSA předepisují, nejčastěji řeší dilemata profylaxe gastropatie a jako první řeší následky, které užívání NSA u pacientů vyvolá. Problematika jde ale napříč celou klinickou medicínou a zasahuje také revmatology, gastroenterology, internisty, geriatry, ortopedy, neurology a další lékaře. V klinických situacích, v nichž je podávání NSA spojeno se zvýšeným rizikem gastropatie, je indikována profylaxe lékem ze skupiny inhibitorů protonové pumpy (PPI). V České republice je k dispozici omeprazol v dávce 20 mg 1krát denně nebo lanzoprazol 15 mg 1krát denně. Zvyšování dávky nezajišťuje vyšší ochranu. Pro posouzení bezpečnosti dlouhodobého užívání PPI u dospělých osob je dostatek podkladů z výzkumu. Recentní studie přinesly informaci o negativním působení PPI na vstřebávání vápníku při dlouhodobém podávání, což znamená vyšší riziko zlomeniny krčku kosti stehenní. Riziko těchto komplikací je však nižší než riziko komplikací, kterým PPI zamezuje [11]. Jak lze aplikovat Mezioborové konsenzuální doporučení k přístupu k prevenci NSA-gastropatie u osob, které vzhledem ke svému věku mají automaticky 1 rizikový faktor? l. Vždy je vhodné zvážit, zda symptomy nelze ovlivnit alternativním způsobem, tj. fyzikální léčbou, lokální aplikací léků nebo podáním paracetamolu s lepším bezpečnostním profilem. 2. Pokud je nutné podat NSA, pak v co nejmenší účinné dávce a po co nejkratší dobu, případně v kombinaci s paracetamolem. U osteoartrózy doporučujeme NSA podle potřeby, nikoliv pravidelně. Vysvětlíme pacientům, že je vhodné tolerovat bolest, která brání přetěžování kloubu. NSA s delším poločasem a retardované formy indikujeme jen u noční bolesti a ranní ztuhlosti. 3. Při každém podávání NSA u pacienta staršího 65 let, zvláště ve vyšších protizánětlivých dávkách, je vhodné zvážit profylaxi PPI nebo podání preferenčního NSA. PPI jsou indikovány vždy při přítomnosti dalšího rizikového faktoru, v dávce 20 mg omeprazolu nebo 15 mg lanzoprazolu v jedné ranní dávce. 4. Při projevech intolerance NSA jsou indikovaná preferenční NSA, stejně jako u pacienta s dyspeptickými příznaky po NSA s normálním gastroskopickým nálezem. 5. U pacienta s anamnézou peptického vředu nebo krvácení do trávicího traktu, jehož stav vyžaduje podávání NSA a léčbu nelze nahradit podáním paracetamolu nebo tramadolu, je indikována profylaxe PPI. U pacientů bez zvýšeného kardiovaskulárního rizika lze podat selektivní NSA (koxib), případně volit kombinaci koxibu a PPI. 6. Kombinace NSA s ASA je nevhodná jak z hlediska rizika gastropatie, tak z hlediska efektivity antiagregační léčby. Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, měla by být zajištěna profylaxí PPI. 7. Zvýšené riziko, provázející podávání NSA pacientům podstupujících antikoagulační léčbu, by mělo být pokryto profylaxí PPI. 8. Pacienti starší 65 let, kteří současně užívají antidepresiva ze skupiny SSRI a NSA, by měli mít profylaxi pomocí PPI. 9. U nemocných s plánovanou dlouhodobou léčbou NSA, u kterých byla prokázaná infekce Helicobacter pylori a kteří mají v osobní nebo 76 ÈES GER REV 2007; 5(2): 72 77

6 rodinné anamnéze peptický vřed, je doporučena eradikace. ZÁVÌR S ohledem na uvedené údaje z ordinace praktického lékaře je zřejmé, že profylaxe gastropatie z NSA v populaci osob nad 65 let má rozměr populační preventivní strategie. Lze odhadnout, že v každé ordinaci praktického lékaře je až 100 kandidátů profylaxe. Lékař ordinující NSA by měl u každého pacienta v seniorském věku zvažovat klinickou indikaci NSA a její případnou alternativu, vyhodnocovat riziko gastropatie, hodnotit přínos a rizika užívání ASA, případně jejich kombinací a zvažovat profylaxi inhibitory protonové pumpy. LITERATURA 1. Topinková E. Geriatrie pro praxi. Praha: Galén Singh G, Ramey D. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. J Rheumatol 1998; 51(suppl): Silverstein FE, Graham DY, Senior JR et al. Misoprostol Reduces Serious Gastrointestinal Complications in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med 1995; 123: Tramer MR, Moore RA, Reynolds JM. Quantitative estimation of rare adverse effects which follow a biological progression a new model applied to chronic NSAID use. Pain 2000; 85: Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 2002; 29: Laine L, Connors LG, Reicin A al. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxib use. Gastroenterology 2003; 124: Pavelka K. Známe dobře Movalis? Practicus 2007; 6(2): Dubois RW, Melmed GY, Henning JM, Laine L. Guidelines for the appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclo-oxygenase-2-specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy, Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: Dítě P, Seifert B, Lukáš K et al. Prevence a léčba gastropatie z nesteroidních antirevmatik (antiflogistik). Čes Slov Gastroent Hepatol 2004; 58(4): Seifert B, Pavelka K, Dítě P et al. Rizika a prevence nežádoucích účinků nesteroidních antiflogistik a kyseliny acetylsalicylové. Mezioborové konsensuální doporučení pro praktické lékaře. Prak Lék 2006; 86(1): Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Longterm proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. Jama 2006; 296: doručeno do redakce přijato k publikaci MUDR. BOHUMIL SEIFERT, PH.D. ÚSTAV VŠEOBECNÉHO LÉKAØSTVÍ 1. LF UK, PRAHA BOHUMIL.SEIFERT@LF1.CUNI.CZ MUDR. BOHUMIL SEIFERT, PH.D. (1955) Promoval na Fakultě dětského lékařství UK v Praze (1981). Složil atestaci 1. a 2. stupně v oboru všeobecné lékařství (1985 a 1990). Obhájil kandidátskou disertační práci na téma dyspepsie a získal titul Ph.D. (2006). Působí jako praktický lékař v Praze 8 Karlíně (od 1985), provozuje soukromou praxi (od 1997), působí jako učitel v oboru všeobecné praktické lékařství (od 1993). Je pověřen vedením Ústavu všeobecného lékařství 1. LF UK (od 2003). Ve své publikační činnosti se zaměřuje zejména na gastroenterologickou tématiku, je autorem publikací na téma metodiky pregraduální výuky v oboru praktického lékařství, výukových textů, monografie Všeobecné praktické lékařství (2005), spoluautorem Doporučených postupů pro praktické lékaře pro oblast gastroenterologie. Podílel se na řízení několika domácích i mezinárodních studií v ordinacích praktických lékařů. Je členem redakčních rad časopisů Farmakoterapeutické informace, Medicína po promoci, Folia Gastroenterologica et Hepatologica, Farmakoekonomika a Medical Tribune. Byl zvolen předsedou Akreditační komise pro obory Praktické lékařství pro dospělé a Rodinné lékařství (2005). Je členem Evropské pracovní skupiny pro zajišťování kvality v primární péči (EQuiP) a sekretářem Evropské společnosti pro gastroenterologii v primární péči (ESPCG). V druhém volebním období působí ve funkci vědeckého sekretáře Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP. ÈES GER REV 2007; 5(2):