4 Biologická léčba při ankylozující spondylitidě. MUDr. Sevda Augustinová; MUDr. Věra Vlasáková. MUDr. Martina Olejárová, CSc.

Transkript

1 v praxi 8/2014 revmatologie, osteologie a vnitřní lékařství 4 Biologická léčba při ankylozující spondylitidě MUDr. Sevda Augustinová; MUDr. Věra Vlasáková 6 Kazuistika pacienta s ankylozující spondylitidou léčeného golimumabem MUDr. David Suchý 9 Dlouhodobá léčba golimumabem u pacienta s ankylozující spondylitidou MUDr. Martina Olejárová, CSc. 12 Účinnost golimumabu na kloubní i kožní projevy psoriatické artritidy MUDr. Liliana Šedová; MUDr. Martina Kojanová 15 Léčba pacientky s revmatoidní artritidou golimumabem MUDr. Olga Šléglová 17 Okamžitý a dlouhodobý účinek golimumabu v terapii pokročilé ankylozující spondylitidy MUDr. Jan Tomš

2

3 v praxi 8/2014 vydavatel šéfredaktor F armakon Press, spol. s r.o. Václavská Praha 2 tel.: fax: MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. zástupkyně šéfredaktora Mgr. Kateřina Daňhová obchodní ředitelka Bc. Petra Hakavcová redakční rada MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník odborná redakce Mgr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakce Mgr. Eva Kolenčíková marketing Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz a inzerce mobil: Mgr. Eva Procházková, prochazkova@farmakoterapie.cz grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz Eva Jirková 2014 ročník 3 registrace MK ČR E ISSN copyright 2014 Farmakon Press, spol. s r.o. Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

4 Biologická léčba při ankylozující spondylitidě MUDr. Sevda Augustinová; MUDr. Věra Vlasáková Centrum biologické léčby Medipont Plus, České Budějovice Úvod Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění postihující axiální i periferní skelet. Typicky začíná zánětem úponů šlach (entezitidou), a to zejména v oblasti sakroiliakálního kloubu, a klidovými nočními bolestmi zad při spondylitidě. Rovněž se v jeho průběhu vyskytují mimokloubní projevy charakteristické je zasažení očí, plic, srdce, periferního nervového systému a ledvin. Prevalence spondyloartritidy jako celé skupiny se v Evropě udává mezi 0,32 % a 1,73 %, přičemž výskyt vlastní AS v rámci této skupiny kolísá podle použitých kritérií a zeměpisné polohy. AS je třikrát častější u mužů než u žen frekvencí se tedy blíží výskytu revmatoidní artritidy, přičemž má rovněž podobný vliv na disabilitu a zhoršení kvality života pacientů. Terapie AS musí být komplexní a spočívá v léčbě nefarmakologické, farmakologické a popřípadě chirurgické. Klíčovým opatřením je pohybová léčba a fyzioterapie. Základním farmakologickým prostředkem jsou nesteroidní antirevmatika (NSA). Chorobu modifikující léky (DMARD) v léčbě axiální formy AS neprokázaly účinnost, k léčbě periferních forem AS se standardně používají sulfasalazin a methotrexát. Systémové podávání glukokortikoidů se nedoporučuje. Největší průlom v terapii AS znamenalo zavedení biologické léčby tzv. antagonistů TNF-α. Jejich účinek nastupuje poměrně rychle, je dlouhodobý a působí na celé spektrum projevů AS. Příznivě ovlivňují jak příznaky axiální (sakroiliitidu a spondylitidu), tak příznaky periferní (artritidy a entezopatie). Po vynechání nebo delším přerušení léčby může dojít k exacerbaci zánětu a návratu obtíží, kterým léčený pacient odvykl a s jejichž návratem se nechce smířit. V kazuistice uvádíme své zkušenosti s biologickým lékem golimumabem. Golimumab Golimumab je plně humánní monoklonální protilátka, která je od listopadu 2009 registrována pro léčbu pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a ankylozující spondylitidou. 2 5 Patří mezi inhibitory TNF-α, to znamená, že svou vazbou na molekulu TNF-α blokuje její biologické funkce, kterými jsou zejména indukce zánětu a zabránění migraci leukocytů do místa zánětu. Ovlivňuje i sekreci dalších prozánětlivých faktorů. Blokuje jak rozpustnou, tak membránovou formu TNF-α. 3,4,6 Vyznačuje se vysokou afinitou a specificitou k TNF-α. Afinita golimumabu k TNF-α je srovnatelná jako u etanerceptu a přibližně sedmkrát vyšší než u adalimumabu. 6 Farmakologické vlastnosti této protilátky umožňují její subkutánní podávání pouze jednou měsíčně. 2 Účinnost a bezpečnost golimumabu v indikaci ankylozující spondylitidy hodnotila studie GO-RAISE. 7 Do této studie bylo zahrnuto 356 pacientů s hodnotou BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 4 a skóre bolesti zad 4, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1,8 : 1,8 do tří skupin, v nichž dostávali placebo, golimumab 50 mg a golimumab 100 mg. Primárním cílem studie byla odpověď ASAS 20 (Assessment of Spondylo- Arthritis international Society) ve 14. týdnu. Po zhodnocení ve 14. týdnu bylo zjištěno, že odpovědi ASAS 20 dosáhlo 21,8 % pacientů užívajících placebo, 59,4 % pacientů léčených golimumabem v dávce 50 mg a 60,0 % pacientů léčených golimumabem v dávce 100 mg. Odpověď na léčbu byla tedy signifikantně větší u pacientů léčených golimumabem v obou dávkách (p > 0,001) než u pacientů na placebu. Obdobných výsledků bylo dosaženo i při hodnocení odpovědi ASAS 40 ve 14. týdnu, kdy podíl pacientů, kteří splnili toto hodnoticí kritérium, činil 43,5 % (dávka 50 mg), resp. 54,3 % (dávka 100 mg), kdežto u placeba jen 15,4 %. Hodnoceny byly také aktivita onemocnění (skóre BASDAI, noční bolest a bolest zad na VAS), fyzická funkce (skóre BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), kvalita života ve vztahu ke zdraví (dotazník SF-36), narušení spánku (skóre JSEQ Jenkins Sleep Evaluation Questionnaire) či koncentrace zánětlivých markerů. Ve všech výše uvedených kritériích bylo dosaženo statisticky významně lepší odpovědi u pacientů, jimž byl podáván golimumab, ve srovnání s placebem. Není bez zajímavosti, že zlepšení v klíčových parametrech aktivity onemocnění bylo pozorováno již při prvním hodnocení po zahájení aplikace golimumabu (4. týden). Výsledky dlouhodobého sledování prokázaly, že klinická účinnost léčby golimumabem je setrvalá až do 104. týdne a že jeho bezpečnostní profil je podobný jako u ostatních známých anti-tnf léků. 8 Popis případu Uvádíme případ muže narozeného v roce Rodinná anamnéza pacienta z hlediska revmatických onemocnění je němá. Do 25 let nebyl nemocný, kromě dvou zlomenin. V roce 1990 se poprvé objevily bolesti zad, hlavně v bederním úseku, se známkami zánětu a vysokými teplo- 4 v praxi

5 tami. Byl léčen antibiotiky, avšak bez dostatečného účinku. Po dvou měsících se objevily otoky kotníků a drobných kloubů nohou a záněty Achillových šlach. V témže roce byl pacient hospitalizován v Revmatologickém ústavu, kde bylo vysloveno podezření na yersiniovou reaktivní artritidu, pro kterou byl léčen sulfasalazinem. HLA-B27 byl prokázán. Opakovaly se ataky artritid, zejména na kloubech dolních končetin. Kromě kortikosteroidů byl léčen i kombinací sulfasalazinu s methotrexátem. V roce 1993 se u něj poprvé objevil lupénkoidní exantém v obličeji a od roku 2004 má opakované iritidy. Diagnóza AS byla stanovena až během druhé hospitalizace v Revmatologickém ústavu, v roce Onemocnění vykazovalo trvale vysoké známky zánětlivé aktivity i přes kombinovanou terapii sulfasalazinem 2 g/den, methotrexátem 25 mg/týden a kortikosteroidy methylprednisolonem 4 mg/den. S doporučením biologické léčby a při splněných vstupních kritériích byl pacient odeslán na naše pracoviště. Biologická léčba infliximabem v dávce 5 mg/kg hmotnosti byla zahájena v květnu Vstupní hodnota C-reaktivního proteinu činila 19,06 mg/l. Od 12. týdne léčby jsou hodnoty CRP v normě. Pacient neměl větší subjektivní obtíže, dávku infliximabu se podařilo snížit na 3,5 mg/kg, methylprednisolonu na 2 mg/den a byla redukována i dávka methotrexátu a sulfasalazinu. 19. října 2011, při podání infliximabu, se objevila alergická reakce se svědivým exantémem po těle, pocitem dušnosti, tísně na hrudníku, nucením na zvracení a zvracením. Stav se podařilo zvládnout kortikosteroidy a antihistaminiky. Terapie infliximabem byla pro alergickou reakci definitivně ukončena. Vzhledem k dobrému účinku biologické léčby bylo zahájeno řízení s pojišťovnou o finančním hrazení nového přípravku. Zdravotní stav nemocného se v tomto poměrně krátkém období bez biologické léčby začal rychle horšit jak subjektivně, tak i objektivně. Muž znovu udával klidové noční bolesti a výraznou ranní ztuhlost, C-reaktivní protein se zvýšil na 21,0 mg/l. 23. listopadu 2011 byla aplikována první injekce golimumabu. Kontrola po měsíci ukázala radikální zlepšení zdravotního stavu: C-reaktivní protein poklesl na 3,4 mg/l, ranní ztuhlost byla zanedbatelná a prakticky vymizely noční klidové bolestí. V terapii golimumabem pacient pokračuje dosud, jeho stav je po celou dobu stabilizovaný. Laboratorní ukazatele zánětu jsou zcela v normě. Závěr Prezentovaná kazuistika poskytuje informaci o velmi rychle nastupujícím a účinném biologickém léku golimumabu. Podávání jednou měsíčně nemocný velmi dobře snáší, nebyly pozorovány žádné lokální vedlejší účinky. Nemocný je spokojený, pracuje na plný úvazek. Literatura 1 Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu ankylozující spondylitidy. Čes Revmatol 2012;20: SPC přípravku SIMPONI, březen Kay J, Rahman MU. Golimumab: A novel human anti-tnf-α monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Core Evidence 2009;4: Šenolt L. Golimumab. Remedia 2010;20: Němec P. Golimumab. Farmakoterapie 2010;6(Suppl): Shealy D, Cai A, Nesspor T, et al. Characterization of golimumab (CNTO 148), a novel monoclonal antibody specific for human TNFα [abstract]. Ann Rheum Dis 2007;66: Inman RD, Davis JC Jr, Heijde D, et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58: Braun J, Deodhar A, Inman RD, et al. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104-week results of the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2012;71: v praxi 5

6 Kazuistika pacienta s ankylozující spondylitidou léčeného golimumabem MUDr. David Suchý Oddělení klinické farmakologie FN, Plzeň Úvod Ankylozující spondylitida (AS) je definována jako systémové zánětlivé revmatické onemocnění vysoce asociované s antigenem HLA B27, které postihuje především axiální skelet a vede k osifikaci periferních částí obratlové ploténky a okolních vazů. 1 Charakteristickým rysem onemocnění a současně jedním z jeho prvních projevů je přítomnost zánětlivé bolesti zad u mladšího jedince: klidová, někdy noční, spojená s ranní ztuhlostí a mizející po rozcvičení. 2 Typickým příznakem je i bolest v oblasti sakroiliakálních kloubů (SIK) při sakroiliitidě. Podle klinického obrazu rozlišujeme formu čistě axiální, rhizomelickou s postižením velkých kořenových kloubů (kyčlí a ramen) a periferní. Z mimokloubních projevů AS jsou časté entezitidy, tendinitidy, oční postižení (recidivující a chronické iridocyklitidy), méně časté je plicní postižení. Kardiální komplikace AS má charakter aortitidy, klinickým projevem je aortální insuficience. Podle rtg změn rozlišujeme čtyři stadia sakroiliitidy a podle rozsahu postižení SIK a jednotlivých částí páteře pět stadií AS (I V). 2 V terapii se uplatňuje jako základní opatření pohybová léčba, cvičení samo o sobě přináší symptomatickou úlevu. Základem farmakoterapie AS jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), specifickou indikaci má například meloxicam nebo celecoxib. Chorobu modifikující léky (DMARD) mají u axiální formy AS minimální účinek, nebyl prokázán významnější vliv žádného DMARD na axiální příznaky, k léčbě forem s periferní artritidou lze použít sulfasalazin. Rovněž systémové podávání glukokortikoidů není průkazně účinné. U vysoce aktivních forem rezistentních na běžnou léčbu je jediným efektivním postupem zajistit pacientovi biologickou terapii léky blokujícími TNF-α. Účinnost blokády TNF-α u AS byla prokázána v řadě randomizovaných klinických studií u čtyř léků infliximabu, etanerceptu, adalimumabu a golimumabu. Klinická účinnost blokátorů TNF-α nastupuje u AS zřejmě rychleji než při léčbě revmatoidní artritidy (RA) (někdy i během týdne), anti-tnf-α léky u AS ovlivňují nejen axiální postižení, ale i periferní artritidu a entezitidu. Některé z nich mají prokázaný účinek na regresi chronické přední uveitidy nebo při vzplanutí akutní přední uveitidy, je dokumentováno také zmírnění příznaků idiopatických střevních zánětů a psoriázy. Výsledky z registrů biologické léčby ukazují i na možné snížení kardiovaskulární mortality. Golimumab je novější, plně humánní monoklonální protilátka anti-tnf-α, určená k s. c. aplikaci. Jeho mechanismus účinku je obdobný jako u jiných blokátorů TNF-α. Jedná se o imunoglobulin IgG1, který vytváří stabilní komplexy se solubilní i transmembránovou formou lidského TNF-α, čímž neutralizuje jeho biologické účinky. 3 Účinnost golimumabu u AS byla potvrzena v randomizované klinické studii GO-RAISE. U pacientů léčených golimumabem bylo oproti placebu ve 14. týdnu dvakrát více responderů podle kritérií ASAS 20 (ASsessment in Ankylosing Spondylitis) a ve 24. týdnu dle kritérií ASAS 40. Signifikantně byly obrázek 1 Pořadí nasazení golimumabu u pacientů s ankylozující spondylitidou (registr ATTRA) n = 56 registrovaných pacientů Pořadí Počet pacientů 1. lék 36 (64,3 %) 2. lék 15 (26,7 %) 3. lék 3 (5,4 %) 4. lék 2 (3,6 %) Golimumab byl nasazen jako první v řadě ve 36 případech, jako druhý v 15 případech, jako třetí ve 3 případech a jako čtvrtý ve 2 případech. 6 v praxi

7 obrázek 2 Časový průběh skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) u pacientů léčených golimumabem v registru ATTRA týden 24. týden 36. týden 52. týden n Průměr (SD) 5,83 (1,76) 3,25 (1,86) 3,28 (2,27) 3,66 (2,47) 1,46 Medián 6,20 3,50 3,43 4,43 1,46 Min. max. 0,00 8,56 0,00 6,50 0,00 7,36 0,00 7,10 Průběh skóre BASDAI byl hodnocen do 36. týdne, v 52. týdnu byl záznam jen u jednoho pacienta. Během léčby došlo ke statisticky významnému poklesu hodnot skóre BASDAI (p = 0,007). ovlivněny i ostatní parametry (BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index], BASFI [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index], SF-36). Zejména z léčby RA pocházejí důkazy o účinnosti golimumabu při selhání ostatních monoklonálních protilátek. 3 Dle registru České revmatologické společnosti ATTRA bylo k léčeno v ČR 56 pacientů, přičemž u 64 % pacientů se jedná o první anti-tnf-α léčbu, zbytek představuje switch z jiných léků (obrázek 1). Změny skóre BASDAI při léčbě golimumabem shrnuje obrázek 2. Popis případu Pacient ve věku 43 let s anamnézou bolesti zad od roku 1988 a diagnózou AS II. stupně s periferním postižením od roku 2002 byl odeslán do naší revmatologické ambulance spádovým revmatologem ke zvážení biologické léčby v srpnu Vzhledem k přítomnému perifernímu postižení bylo u pacienta onemocnění v počátcích klasifikováno jako séronegativní RA, později při stále výraznější axiální symptomatologii a pozitivitě HLA B27 byla stanovena diagnóza AS. V anamnéze nebyla zjištěna psoriáza, nespecifické střevní onemocnění ani infekce močových cest. Nemocný netrpěl očními záněty, výrazným problémem však byly entezitidy pat. Provedené rtg vyšetření SIK ukázalo pouze oboustrannou sklerotizaci kloubní štěrbiny SIK, bez usurací či přemostění těchto kloubů. Bylo doplněno vyšetření SIK a LS páteře magnetickou rezonancí (MR) s nálezem edému kostní dřeně v oblasti SIK charakteristickým pro spondyloartritidu. Rentgenové vyšetření LS páteře nepotvrdilo výraznější změny v tomto segmentu, na drobných kloubech ruky byla zjištěna periartikulární osteoporóza bez usurací a deformit. V průběhu onemocnění užíval nemocný rok sulfasalazin v dávce až 3 g/den a NSA v maximálních doporučených dávkách, kortikosteroidy (methylprednisolon) užíval asi 8 měsíců v dávkách v rozmezí 4 až 16 mg/den. Během návštěvy naší ambulance pacient udával charakteristickou zánětlivou bolest zad vysoké intenzity s dlouhou ranní ztuhlostí, cervikalgie, bolesti drobných kloubů ruky a oboustrannou bolest v úponu Achillovy šlachy. Při objektivním vyšetření byly zjištěny: artritida metakarpofalangeálních (MCP) kloubů bilaterálně, omezená hybnost krční páteře, zvýšená rigidita hrudníku s omezením dýchacích exkursí, paravertebrální kontraktury. Dále byla přítomna porucha dynamiky bederní páteře s mírně omezenou Schoberovou distancí a bolestí SIK vpravo. Byla také nápadná oboustranná entezitida úponu Achillovy šlachy. Postižení kořenových kloubů ani daktylitida nebyly zachyceny. Pro vysokou aktivitu onemocnění svědčily i hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP) (31 mg/l), čtyři oteklé a bolestivé MCP klouby, dlouhotrvající ranní ztuhlost, bolest dle vizuální analogové škály (VAS) 80 mm na stupnici mm a hodnota BASDAI 86. Nemocný byl indikován k zahájení biologické léčby adalimumabem v dávce 40 mg s. c. 2x měsíčně. Po 3 měsících léčby byla hodnota VAS poloviční a BASDAI 45,3. Stále však přetrvávala axiální symptomatologie, noční bolesti páteře, objevily se i bolesti kyčlí a ramen, hodnota CRP byla stále zvýšená na dvojnásobek v praxi 7

8 tabulka 1 Vývoj sledovaných parametrů při léčbě adalimumabem a golimumabem Anti-TNF-α Adalimumab Golimumab Týden CRP 31 mg/l 17 mg/l 21 mg/l 29 mg/l 2 mg/l 1 mg/l VAS 80 mm 40 mm 50 mm 54 mm 20 mm 20 mm BASDAI 86 45, ,5 18,6 Entezitida Ano Ano Ano Ano Ne Ne Artritida MCP Ano Ne Ano Ano Ne Ne Vysvětlivky MCP metakarpofalangeální klouby normy. V průběhu následujícího měsíce došlo k dalšímu zhoršení uvedených axiálních i kloubních obtíží a vzestupu CRP na 21 mg/l a na VAS 50 mm. Proto bylo rozhodnuto o převedení pacienta na anti-tnf-α léčbu golimumabem 50 mg 1x měsíčně. Při kontrole ve 12. týdnu byl pacient prakticky bez axiálních obtíží, nočních bolestí, periferní artritidy i entezitid. Hodnota VAS byla 20 mm, BASDAI 24,5, CRP 2 mg/l. V průběhu dalších 12 týdnů přetrvávalo výrazné subjektivní zlepšení s dalším mírným poklesem sledovaných parametrů (tabulka 1). Léčba byla velmi dobře snášena, bez celkových nebo lokálních nežádoucích účinků. Diskuse a závěr V této kazuistice je prezentován případ pacienta s postižením pohybového aparátu při AS s axiálním i periferním postižením a entezitidou. Bylo dokumentováno selhání léčby konvenčním DMARD a NSA. Stav nemocného a průběh onemocnění jsme se pokusili ovlivnit biologickou léčbou anti-tnf-α (adalimumabem). Po přechodném zlepšení byla tato terapie vzhledem k postupnému opětovnému nárůstu aktivity AS v 18. týdnu ukončena a byl proveden switch na léčbu novější monoklonální protilátkou golimumabem s velmi dobrým a setrvalým účinkem. Při rozhodování o změně biologické léčby u AS zůstává problémem poměrně malé množství dat, která by podporovala účinnost změny anti-tnf-α terapie. K dnešnímu dni neexistují žádné randomizované kontrolované studie zaměřené na změny anti-tnf-α léčby v této indikaci. Je známo, že část pacientů musí ukončit léčbu blokující TNF-α v důsledku primární nebo sekundární neúčinnosti nebo nežádoucích účinků. Nicméně neexistují žádné intervenční studie, jež by poskytly údaje o optimální léčbě po tomto selhání prvního anti-tnf-α. K dispozici jsou tři starší práce, které sledovaly switch na druhý nebo třetí anti-tnf-α lék v kohortách pacientů s AS. Počty pacientů se změnou anti-tnf-α léčby byly malé vzhledem k poměrně vysokému setrvání na léčbě prvním anti-tnf-α lékem. Všechny tři práce potvrdily signifikantní odpověď na léčbu druhým a dokonce i třetím anti- -TNF-α lékem, přičemž lepších výsledků bylo dosaženo tam, kde byla provedena změna biologického léku pro nežádoucí účinky. 4 6 Rakouští autoři v novější práci z roku 2010 po ukazují na základě vlastních pozorování na menší počet switchů pro selhání anti-tnf-α léčby u pacientů léčených v indikaci AS a psoriatické artritidy (PsA) v porovnání s pacienty s RA. Práce prokázala i smysluplnost změny anti- -TNF-α léčby v případě jejího selhání nebo vzniku nežádoucích účinků nejen u pacientů s RA, ale i AS a PsA. 7 Nově byly publikovány výsledky norské observační studie, která opět potvrdila účinnost switchů na druhý a dokonce i třetí anti-tnf-α lék, ačkoliv účinek terapie je u těchto pacientů zpravidla menší než u těch, u kterých nebylo nutno anti-tnf-α léčbu měnit. 8 Literatura 1 Caffrey MF, James DC. Human lymphocyte antigen association in ankylosing spondylitis. Nature 1973;242: van der Linden S, van der Heijde D. Ankylosing spondylitis. Clinical features. Rheum Dis Clin North Am 1998;24: Olejárová M. Biologická léčba v revmatologii. Praha: Mladá fronta, Coates, LC, Cawkwell LS, Ng NWF, et al. Real life experience confirms sustained response to long-term biologics and switching in ankylosing spondylitis. Rheumatology 2008;47: Conti F, Ceccarelli F, Marocchi E, et al. Switching tumour necrosis factor alpha antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: an observational study over a 5-year period. Ann Rheum Dis 2007;66: Pradeep DJ, Keat AC, Gaffney K, et al. Switching anti-tnf therapy in ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2008;47: Haberhauer G, Strehblow C, Fasching P. Observational study of switching anti-tnf agents in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis versus rheumatoid arthritis. Wien Med Wochenschr 2010;160: Lie E, van der Heijde D, Uhlig T, et al. Effectiveness of switching between TNF inhibitors in ankylosing spondylitis: data from the NOR-DMARD register. Ann Rheum Dis 2011;70: v praxi

9 Dlouhodobá léčba golimumabem u pacienta s ankylozující spondylitidou MUDr. Martina Olejárová, CSc. Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK, Praha Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění, které se projevuje chronickým zánětem kloubů páteře, v jehož důsledku pak dochází k ankylózám postižených skloubení. Choroba zpravidla začíná na sakroiliakálních kloubech (sakroiliitida), postupně se rozšiřuje proximálně a nakonec může vést až k úplné ztuhlosti celé páteře. U části nemocných mohou být postiženy i klouby rhizomelické (ramena, kyčle) nebo periferní (kolena, kotníky, drobné nožní či ruční klouby). Nemoc může provázet též řada mimokloubních projevů uveitidy, kožní změny (psoriáza a psoriazi formní exantémy), idiopatické střevní záněty aj. Nemoc častěji postihuje muže, manifestuje se zpravidla mezi 20. a 30. rokem věku. Nápadná je silná vazba na antigen HLA-B27, který nalézáme až u 97 % nemocných s AS. Terapie AS spočívá v nefarmakologické léčbě nutné je pravidelné, každodenní cílené cvičení. Jako farmakoterapii podáváme pacientům nesteroidní antirevmatika (NSA) v plné protizánětlivé dávce, která účinně působí na zánětlivou bolest, a usnadňují tak i cvičení. Dlouhodobá sledování ukazují, že NSA mají u AS i chorobu modifikující účinek a zpomalují rentgenovou progresi onemocnění. Chorobu modifikující léky (sulfasalazin, methotrexát) mají omezený význam, působí pouze na periferní artritidu, neovlivňují však axiální syndrom. Při periferní artritidě lze užít i intraartikulární injekce depotních glukokortikoidů. U části pacientů však přetrvává aktivita onemocnění i přes výše uvedené možnosti terapie, a u těchto nemocných je jako další terapeutický krok indikována biologická léčba inhibitory TNF-α. K léčbě AS jsou registrovány všechny anti-tnf léky (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, etanercept), některé z nich lze v indikovaných případech použít i u aktivní neradiografické axiální spondyloartritidy. Golimumab je humánní monoklonální protilátka proti TNF-α s vysokou stabilitou a dlouhým biologickým poločasem eliminace (7 20 dní), jenž umožňuje podávání jednou měsíčně. Osvědčil se v léčbě revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy i ankylozující spondylitidy. Účinnost golimumabu u aktivní AS byla zkoumána v prospektivní dvojitě zaslepené randomizované studii GO-RAISE, ve které prokázal golimumab klinickou účinnost vysoce signifikantně převyšující účinek placeba. Odpovědi podle ASAS 20 dosáhlo obrázek 1 Vývoj hladin C-reaktivního proteinu a aktivity BASDAI v praxi 9

10 ve 14. týdnu 60 % pacientů léčených golimumabem a pouze 21,8 % na placebu (p = 0,001), přičemž snášenlivost ve smyslu výskytu nežádoucích účinků byla srovnatelná jako u placeba. V nedávno publikovaných výsledcích pětileté extenze studie bylo prokázáno přetrvávání terapeutického účinku i při dlouhodobé léčbě. V současné době je golimumab podle doporučení České revmatologické společnosti doporučován k léčbě pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou, definovanou jako BASDAI > 4, po dobu alespoň 4 týdnů při dvou vyšetřeních po sobě, se zvýšením CRP nad 10 mg/l a na základě pozitivního názoru ošetřujícího specialisty. Popis případu Prezentujeme případ mladého muže, narozeného v roce 1986, u kterého byla ve věku 19 let diagnostikována spondyloartritida, HLA-B27-pozitivní. Pacient byl léčen revmatologem v místě bydliště sulfasalazinem (Salazopyrin) v dávce 2 g denně a nesteroidními antirevmatiky. V roce 2010 byl z důvodu změny bydliště vyšetřen a převzat do péče v Revmatologickém ústavu. Při prvním vyšetření byla aktivita onemocnění nízká, pacient si stěžoval jen na občasné bolesti zad, pro které užíval diclofenac (Uno 1x 1) s velmi dobrým účinkem. Bolesti ani otoky kloubů neměl, hybnost páteře byla normální (Schoberova distance 4,5 cm, Stiborova distance 10,5 cm). Rovněž laboratorní vyšetření byla v normě. Rentgenové vyšetření prokázalo zúžení štěrbin sakroiliakálního skloubení s rozšířením kortikalis a mělkými usuracemi oboustranně, tedy obraz oboustranné sakroiliitidy. Rentgenové postižení vyšších etáží páteře prokázáno nebylo. Stav jsme uzavřeli jako axiální formu ankylozující spondylitidy II. stadia. K výraznému zhoršení stavu došlo náhle v říjnu 2011, kdy se objevily nejprve zvýšené teploty až 38 ºC, týden poté se přidaly bolesti kloubů a zad od sakroiliakálního skloubení (SI) až po lopatky, objevil se otok pravého hlezna a levého zápěstí. Pacient navštívil praktického lékaře, který ordinoval léčbu antibiotiky, nejprve amoxicilinem/kyselinou klavulanovou (Augmentin) a následně ofloxacinem (Ofloxin), avšak bez vlivu na stávající obtíže. Při revmatologické kontrole v listopadu 2011 byla zjištěna oligoartritida pravého hlezna s lehkým zarudnutím a levého zápěstí a palce pravé nohy bez zarudnutí. Sedimentace erytrocytů (FW) i hladina C-reaktivního proteinu (CRP) byly středně zvýšené (FW 42/h, CRP 35,5 mg/l). Pacient byl s podezřením na souběžnou infekci přijat k hospitalizaci v Revmatologickém ústavu. Hodnoty reaktantů akutní fáze se dále zvyšovaly, FW při přijetí byla 66 mm/h, koncentrace CRP dosahovala 73,09 mg/l a během pobytu vzrostla až na 95,48 mg/l. Podrobným vyšetřením byla interkurentní infekce vyloučena a stav byl nakonec hodnocen jako akutní exacerbace ankylozující spondylitidy. Denní dávka sulfasalazinu byla zvýšena na 3 g denně a byla zavedena terapie methylprednisolonem (Medrol) 8 mg denně. Současně byla podána žádost o biologickou léčbu. V lednu 2012 byl pacient znovu vyšetřen v ambulanci Revmatologického ústavu. Stávající terapie nevedla k žádnému zlepšení klinického stavu, trvala oligoartritida i silné klidové bolesti zad s výraznou ranní ztuhlostí. Došlo pouze k poklesu sedimentace (21 mm/h) i CRP (27 mg/l). Vysoká klinická aktivita přetrvávala dále, pacient byl v dlouhodobé pracovní neschopnosti, proto s ním zaměstnavatel neprodloužil pracovní smlouvu. Pacient byl dále bez zaměstnání a začala se u něj vlivem několikaměsíčních obtíží a nejisté situace manifestovat i reaktivní depresivní porucha. V březnu 2012 byla u pacienta zavedena biologická léčba golimumabem v dávce 50 mg s. c. 1x měsíčně, která byla podána ke stávající terapii sulfasalazinem 3 g denně, methylprednisolonem 4 mg denně a diclofenakem (Uno 1x denně). Aktivita AS byla stále vysoká (BASDAI 4,05), stejně jako funkční postižení (BASFI 2,02). Při kontrole o měsíc později pacient udával již citelné zlepšení stavu, objektivně ustoupila artritida levého zápěstí, přetrvával ještě otok a bolestivost pravého hlezna a palce pravé nohy. Stav se dále zlepšoval až do června 2012, kdy obrázek 2 Rentgenový snímek sakroiliakálních kloubů z r obraz oboustranné sakroiliitidy: nepravidelné štěrbiny a oboustranné eroze obrázek 3 Porovnávací snímek z r obdobné změny, ani v jednom ze sakroiliakálních skloubení nedošlo k progresi nálezu 10 v praxi

11 obrázek 4 Bederní a hrudní páteř zůstávají nadále bez projevů AS i přes dlouhodobé trvání nemoci byla konstatována plná klinická remise onemocnění, axiálního i periferního syndromu, a laboratorní parametry zánětu byly normální. Aktivita dle BASDAI se snížila na 0,82, zlepšilo se i funkční postižení (BASFI 1,0). Žádné nežádoucí účinky pozorovány nebyly. Pacient pokračoval s ohledem na velmi dobrý účinek i výbornou snášenlivost v terapii golimumabem 1x měsíčně s. c., kterou užívá dosud. Po dosažení remise byly postupně vysazeny methylprednisolon i sulfasalazin, od září 2012 je pacient léčen pouze golimumabem v dávce 50 mg s. c. měsíčně, bez nutnosti současného podávání nesteroidních antirevmatik. Vývoj hodnot C-reaktivního proteinu a aktivity BASDAI je znázorněn na obrázku 1. Při poslední kontrole pacienta v září 2014 (30 měsíců terapie) trvala remise onemocnění, klinický nález včetně hybnosti páteře a nálezu na periferních kloubech byl prakticky v normě. Během léčby golimumabem nedošlo k progresi postižení, včetně rentgenového nálezu (obrázek 2 4), ani k žádné exacerbaci a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Pacient je zaměstnán na plný úvazek a od zavedení bio logické léčby v pracovní neschopnosti nebyl. Závěr Prezentovaný případ ukazuje na velmi dobrou účinnost golimumabu u aktivní ankylozující spondylitidy s periferním postižením. Nástup účinku byl velmi rychlý, terapie umožnila snížení a postupné vysazení veškeré souběžné protizánětlivé medikace, tedy glukokortikoidů, sulfasalazinu i NSA. Během dlouhodobé léčby nedošlo ke ztrátě účinnosti, nebyl zaznamenán ani jeden případ exacerbace bolestí zad či artritidy, dosud nebyla shledána klinická ani rentgenová progrese onemocnění. Po celou dobu léčby nebyly pozorovány žádné komplikující nežádoucí účinky. Nutno zdůraznit i nezanedbatelné ovlivnění kvality života, díky němuž je pacientův život fyzicky i psychicky plnohodnotný a umožňuje soustavné zaměstnání na plný úvazek. Kazuistika též dokládá efektivitu i racionálnost doporučení ČRS pro léčbu AS, ve kterých jsou postiženy hlavní aspekty úspěšné léčby AS inhibitory TNF-α. Indikační kritéria biologické léčby dle terapeutických doporučení ČRS pacient splňoval beze zbytku, včetně zvýšené koncentrace CRP. V souladu s tím byla dle předpokladu účinnost terapie golimumabem maximálně účinná a vedla ke kompletní remisi onemocnění a prozatím i k zástavě rentgenové progrese. Lze rovněž předpokládat, že včasným nasazením biologické léčby (indikační kritéria pacient splnil již v prosinci 2010) mohla být výrazně zkrácena doba jeho pracovní neschopnosti a sníženy přímé i nepřímé náklady spojené s nemocí. Práce byla podpořena projektem MZ ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace Revmatologický ústav. v praxi 11

12 Účinnost golimumabu na kloubní i kožní projevy psoriatické artritidy MUDr. Liliana Šedová; MUDr. Martina Kojanová* Revmatologický ústav Praha; *Dermatovenerologická klinika VFN, Univerzita Karlova, Praha Úvod Psoriáza (Ps) je chronické zánětlivé neinfekční onemocnění, charakterizované v typických případech erytematóznímí papulami pokrytými šupinami. Její nejčastější formou je chronická ložisková Ps (80 % případů obrázek 1), u které lze rozlišit dva základní typy: typ I časného vzniku se začátkem před 40. rokem věku, s charakteristickým familiárním výskytem, s těžším průběhem a sklonem ke generali- obrázek 1 C hronická ložisková psoriáza obrázek 3 P soriasis inversa 12 v praxi obrázek 4 Psoriasis pustulosa generalisata acuta von Zumbusch zaci, a typ II pozdního vzniku, který se objevuje po 40. roku věku, nevykazuje familiární kumulaci a má obvykle mírnější průběh. Dalšími, vzácnějšími formami, jsou Ps eruptivní exantemická (Ps punctata a guttata % obrázek 2), Ps inversa (6 % obrázek 3) a Ps pustulosa (3 %). Tato poslední forma se dělí na další subtypy: generalizovaný (Ps pustulosa generalisata acuta von Zumbusch [obrázek 4] a Ps pustulosa anularis [obrázek 5]) a lokalizovaný obrázek 2 P soriasis guttata obrázek 5 P soriasis pustulosa anularis

13 obrázek 6 P ustulózní psoriáza dlaní (pustulózní psoriáza dlaní a plosek [obrázek 6] a acrodermatitis continua, suppurativa [obrázek 7]). Psoriatická artritida (PsA) je chronické zánětlivé kloubní onemocnění charakterizované současnou přítomností artritidy a pso riázy (obrázek 8). Prevalence artritidy u psoriázy je udávána v rozmezí 5 42 %. U většiny pacientů s PsA převládá psoriasis vulgaris (96 %), psoriasis guttata se vyskytuje v necelých 2 % případů a oba typy kožní nemoci se vyskytují současně v přibližně 15 %. U ostatních forem psoriázy je artritida pozorována jen vzácně. Biologická léčba V roce 2002 byla poprvé registrována biologická léčba blokátorem TNF-α (infliximabem) u PsA a od té doby se počet biologických léků rozrostl až na současné čtyři. Léčba Ps blokátorem TNF-α je v ČR registrována od roku 2005 v indikaci chronické ložiskové lupénky. Účinnost a bezpečnost biologické léčby lze sledovat především pomocí národních registrů. Dozvídáme se tak o výskytu běžných, oportunních i specifických infekcí, ma- obrázek 8 P soriatická artritida obrázek 7 A crodermatitis continua, suppurativa lignit, neurologických i autoimunitních chorob spojených s touto léčbou, ale také o tzv. paradoxních reakcích, jako je zhoršení psoriázy u pacientů léčených pro její kožní či kloubní symptomy, nebo o jejím výskytu de novo u pacientů indikovaných k blokádě TNF-α pro revmatoidní artritidu, ankylozující spondylitidu i nespecifické střevní záněty. Dochází k výsevu klinických projevů psoriaziformního vzhledu, které však mohou vykazovat i histologický obraz odlišný od psoriázy. Nejčastěji se jedná o projevy charakteru palmoplantární pustulózní psoriá zy, postižení kštice, vzácněji o generalizovaný pustulózní exantém. Odhaduje se, že tato paradoxní reakce postihuje 1 z léčených pacientů. Etiopatogenetická podstata tohoto jevu nebyla dosud jednoznačně vysvětlena. Předpokládá se působení zvýšené produkce interferonu-α (regulován převážně TNF-α) den dritickými buňkami s následnou indukcí psoriázy. Další studie identifikovaly potenciální úlohu cytokinů a receptorových antagonistů z rodiny IL-1 při vzniku především pustulózní psoriázy a prokázaly, že blokátor receptoru pro IL-1 (anakinra) zmírňuje rozsev palmoplantární pustulózní Ps. Z toho vyplývá, že dalším vysvětlením této paradoxní reakce by mohla být alternativní cesta aktivace členů rodiny IL-1 při potlačení aktivity TNF-α. V roce 2008 byla publikována práce, v níž se zvažuje role infekce Chlamydia trachomatis při rozvoji palmoplantárních pustulózních lézí u pacientů léčených anti-tnf-α. V této práci jsou popsány tři případy psoriaziformních lézí, které odpovídají spíše keratoderma blennorrhagicum (histologicky neodlišitelné od palmoplantární pustulózní psoriázy) v rámci reaktivní artritidy. V dalších pracích se však podíl infekce na vzniku Ps při terapii anti-tnf-α nepodařilo prokázat. Kazuistika Popisujeme případ nemocné (rok narození 1941) s polyartikulárním typem PsA a palmoplantární pustulózní psoriázou léčené golimumabem. Anamnéza kožních projevů se datuje od roku 1998, kdy se objevil rozsev pustulózních lézí, histologicky charakterizovaných jako psoriasis pustulosa palmoplantaris, který v praxi 13

14 obrázek 9 Rtg rukou obrázek 10 Rtg nohou byl léčen lokálními přípravky bez výrazného účinku. V průběhu roku 2004 se postupně vyvinula polyartritida postihující drobné i středně velké klouby horních i dolních končetin (obrázek 9 a 10), pro kterou pacientka užívala methotrexát v dávce 7,5 mg za týden. Vyšší dávku nemocná s chronickou pankreatitidou v anamnéze nesnášela objevily se gastrointestinální obtíže. Žena byla poprvé vyšetřena v Revmatologickém ústavu v roce 2006, kdy vzhledem k nedostatečnému účinku methotrexátu především na kloubní symptomy byla léčba změněna na leflunomid 20 mg denně. Ten pacientka užívala s přechodným účinkem na kloubní i kožní syndrom až do roku Pro rozvoj špatně ovlivnitelné arteriální hypertenze a ztrátu účinnosti byla léčba leflunomidem ukončena a byl nasazen salazopyrin, který pacientka snášela vzhledem k následným gastrointestinálním obtížím jen do dávky 1 g denně. V průběhu roku 2010 došlo při této léčbě k těžké exacerbaci PsA, a proto byl lék vysazen a byla zahájena terapie golimumabem. Po první aplikaci léku jsme zaznamenali výrazný pokles klinické kožní i kloubní a také laboratorní aktivity, ale vzhledem k tomu, že ve 4. týdnu před aplikací další dávky golimumabu docházelo vždy k částečnému zhoršení stavu, jsme po 12 týdnech léčby přidali do kombinace 5 mg methotrexátu s. c. V současné době pacientka nemá projevy palmoplantární pustulózy a přetrvává jen reziduální artritida radiokarpálních skloubení. Závěr Mechanismus zhoršení či nového vzniku Ps u pacientů léčených anti-tnf-α zůstává nejasný. Předpokládá se dysregulace cytokinové kaskády při masivním potlačení aktivity TNF-α. Psoriatické léze ve většině případů mizí při vysazení biologické léčby a nemusí se vrátit při opětovném podání téhož léku nebo při změně na jiný lék ze stejné skupiny, což částečně zpochybňuje nejvíce zvažovanou cestu, a sice zvýšenou produkci interferonu-α (regulován převážně TNF-α) dendritickými buňkami. Blokátory TNF-α jsou v dermatologii indikovány pro chronickou ložiskovou lupénku, kdežto pro pustulózní formy indikaci nemají. Kazuistická sdělení však jejich účinnost u pustulózních forem prokazují. Tato kazuistika dokládá dobrou účinnost golimumabu jak na kloubní, tak i na kožní symptomatologii u nemocné s těžkou psoriatickou artritidou s palmoplantární pustulózní psoriázou. Zdroj obrázků: archiv Dermatovenerologické kliniky VFN UK a Revmatologického ústavu Praha 14 v praxi

15 Léčba pacientky s revmatoidní artritidou golimumabem MUDr. Olga Šléglová Revmatologický ústav, Praha Úvod Poslední desetiletí přineslo významný pokrok v léčbě revmatoidní artritidy (RA). Biologická léčba se v této dekádě stala neodmyslitelnou součástí komplexní péče o pacienty s RA. Jedním z novějších přípravků je golimumab, plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α. Mechanismus působení, klinický účinek a indikace jsou obdobné jako u ostatních inhibitorů TNF-α. Přesto je golimumab účinný u části pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými inhibitory TNF-α. Golimumab prokázal příznivý bezpečnostní profil a jeho dlouhý biologický poločas umožňuje jeho dávkování jednou za měsíc. Následující kazuistika popisuje případ pacientky s těžkým průběhem RA, která byla po selhání běžné terapie či pro její nesnášenlivost indikována k biologické léčbě golimumabem. Po přerušení léčby po jednom roce následovalo nové vzplanutí onemocnění, nicméně znovunasazení léčby vedlo k opětovnému a rychlému zlepšení. Popis případu Pacientka ve věku 52 let byla v Revmatologickém ústavu vyšetřena poprvé v roce První kloubní obtíže se objevily v roce 1980, ve věku 23 let. Revmatoidní artritida jí byla diagnostikována o dva roky později. Pacientka byla postupně léčena antimalariky, zlatem a leflunomidem. Od roku 2007 užívala methotrexát v dávce 25 mg. Pro přetrvávající elevaci jaterních testů jí byla dávka léku (od roku 2009) snížena na 15 mg. Takto snížená dávka však k potlačení aktivity onemocnění nepostačovala. Kortikosteroidy užívala pacientka intermitentně, nyní je na dávce 10 mg prednisonu. Nesteroidní antirevmatika užívala při zhoršení onemocnění, v posledních letech dlouhodobě. V posledních pěti měsících trpí pacientka asi tříhodinovou ranní ztuhlostí. Udává bolesti především zápěstí (RC), metakarpofalangeálních kloubů (MCP) a kolen. Při objektivním vyšetření byla zjištěna artritida obou RC kloubů, MCP II. a III. vpravo a II. a IV. vlevo, proximálně interfalangeálních kloubů (PIP) II. a III. vpravo, III. vlevo a artritida obou kolen. Laboratorní obraz vykazoval elevaci reaktantů akutní fáze: FW 47 mm/h a CRP 56,1 mg/l (normální hodnoty jsou do 5,0 mg/l). V krevním obraze byla zjištěna mírná hypochromní anemie. Hodnoty biochemického vyšetření byly s výjimkou ALT v normě. Močový nález byl negativní. Na rentgenu rukou byly patrné rozsáhlé destrukce a subluxace v obou zápěstích, luxace v MCP skloubení palce vpravo, rozsáhlé destrukce ve všech MCP kloubech a poróza (obrázek 1). Na nohou měla pacientka destrukce v oblasti palců a zúžené kloubní štěrbiny (obrázek 2), kolena obrázek 1 Subluxace v oblasti zápěstí, luxace v MCP skloubení palce vpravo, rozsáhlé destrukce a subluxace ve všech MCP obrázek 2 Destrukce v oblasti palců, kde jsou i maximálně zúžené štěrbiny v praxi 15

16 tabulka 1 Změny základních ukazatelů při léčbě golimumabem Týden FW 47 mm/h 18 mm/h 10 mm/h 8 mm/h 38 mm/h 34 mm/h 12 mm/h CRP 56,1 mg/l 5,2 mg/l 2,3 mg/l 3,4 mg/l 42,3 mg/l 43,1 mg/l 4,5 mg/l DAS28 6,9 3,2 2,1 1,7 5,7 5,8 2,1 HAQ 2,4 1,5 1,3 1,1 2,1 2,2 1,4 Týden 0 zahájení léčby golimumabem Týden 48 ukončení léčby golimumabem Týden 60 znovuzahájení léčby golimumabem obrázek 3 Změny reaktantů akutní fáze obrázek 4 Změny základních ukazatelů aktivity RA byla remodelována drobnými návalky a na levém koleni byl patrný hydrops. Stav byl uzavřen jako séropozitivní revmatoidní artritida III. stadia na rukou a II. stadia na nohou s přetrvávající klinickou i laboratorní aktivitou při stávající léčbě. Ke zvládnutí aktivity onemocnění byla doporučena biologická léčba a pacientka souhlasila s účastí v klinické studii s golimumabem. Po zahájení léčby golimumabem byl zaznamenán pokles klinické i laboratorní aktivity RA (tabulka 1, obrázek 3, 4). Zároveň nedošlo k další elevaci jaterních testů, přetrvávala lehce zvýšená hodnota ALT. Vzhledem k výbornému účinku léčby byla postupně snížena dávka kortikosteroidů a pacientka nemusela užívat NSA. Po roce léčby byla ukončena klinická studie a golimumab byl pa cientce vysazen. Již 6 týdnů po ukončení léčby golimumabem si pacientka stěžovala na zhoršení bolestí a následná kontrola potvrdila vzestup laboratorní i klinické aktivity onemocnění (tabulka 1, obrázek 3, 4). U pacientky byla poté zahájena standardní léčba golimumabem, hrazená pojišťovnou. Po aplikaci injekcí golimumabu došlo k opětovnému ústupu aktivity RA (tabulka 1, obrázek 3, 4). Závěr V této kazuistice byla prezentována pacientka s přetrvávající klinickou i laboratorní aktivitou RA i přes léčbu standardními DMARD. Po zahájení léčby golimumabem došlo k normalizaci reak tantů akutní fáze i k vymizení aktivity onemocnění a tento stav přetrvával po celý rok léčby. Po vysazení léčby po roce se aktivita RA rychle zvýšila. Z uvedeného vyplývá, že biologická léčba musí být ve většině případů dlouhodobá. Znovunasazení golimumabu mělo opětovný příznivý účinek. Pacientka pokračuje v léčbě i nadále. 16 v praxi

17 Okamžitý a dlouhodobý účinek golimumabu v terapii pokročilé ankylozující spondylitidy MUDr. Jan Tomš Oddělení revmatologie a klinické farmakologie 2. interní kliniky LF UK a FN, Hradec Králové Úvod Po několik desetiletí byla léčba ankylozující spondylitidy (AS) založena na kombinaci kineziterapie a farmakoterapie nesteroidními antirevmatiky (NSA). Důkazy pro účinnost chorobu modifikujících léků (DMARD) u AS existují pouze pro sulfasalazin, a to v případě periferního kloubního syndromu. 1 Zavedení biologické léčby do terapie AS a dalších zánětlivých revmatických onemocnění přineslo dramatické změny s příznivým vlivem na klinické, laboratorní, radiologické i funkční parametry u těchto nemocí. Popis případu Pacient ve věku 48 let byl sledován a léčen od svých 20 let pro ankylozující spondylitidu, HLA B-27 negativní. Při rentgenovém vyšetření byla patrná bilaterální sakroiliitida s oboustrannou ankylózou a syndesmofyty ve všech segmentech páteře (stadium V) (obrázek 1). V klinickém obraze dominovalo postižení axiálního skeletu (bez periferního kloubního syndromu a bez entezitid), ale také extraskeletální projevy (recidivující uveitidy). Při objektivním vyšetření pohybového aparátu byly zjevné zvýšený tonus paravertebrálních svalů, prepozice hlavy, hyperkyfóza hrudní, vyhlazení bederní lordózy a omezení hybnosti páteře (Thomayerova distance 32 cm, Schoberova distance 1,5 cm, Fleche 6 cm, dechové exkurse hrudníku 2,5 cm). Pacient byl dlouhodobě léčen NSA, snažil se dodržovat léčebný pohybový režim a pravidelně podstupoval balneoterapii. I přes dlouholeté trvání nemoci s pokročilými rentgenovými změnami byl pacient schopen vykonávat své zaměstnání učitele na střední odborné škole. V posledním roce se objevila pozvolna narůstající aktivita onemocnění, charakterizovaná významnou ranní ztuhlostí, intenzivními nočními bolestmi zad a bolestmi periferních kloubů (bez otoků). Po vyčerpání výše uvedené konvenční léčby splnil pacient indikační kritéria pro zahájení biologické terapie (klinický index aktivity [BASDAI] 57 mm, C-reaktivní protein 18 mg/l, sedimentace erytrocytů [FW] 38 mm/h). K léčbě byl zvolen nově zavedený anti-tnf (tumor nekrotizující faktor) přípravek golimumab v dávce 50 mg měsíčně s. c., jelikož pacient dával přednost podkožní aplikační formě s dlouhým dávkovacím intervalem. obrázek 1 Rentgenové nálezy u pacienta s pokročilou ankylozující spondylitidou: a) boční snímek krční páteře (ankylóza intervertebrálních skloubení, syndesmofyty); b) předozadní snímek bederní páteře (přemosťující syndesmofyty); c) předozadní snímek křížokyčelních kloubů (oboustranná pokročilá sakroiliitida ankylóza) a b c v praxi 17

18 obrázek 2 Vývoj hodnocených parametrů při léčbě ankylozující spondylitidy golimumabem Již dva dny po zahájení léčby došlo k vymizení nočních bolestí a periferních artralgií a k významnému zkrácení ranní ztuhlosti. Při objektivním hodnocení účinku léčby po 4 týdnech byl zjištěn klinicky významný pokles indexu BASDAI (5,3 mm) a laboratorních zánětlivých parametrů (CRP 1,5 mg/l, FW 7 mm/h). Tento stav přetrvává i po dokončení prvního roku léčby (obrázek 2), rentgenové nálezy neprokazují po tomto období žádnou progresi zánětlivých ani osteoproduktivních změn. Během terapie golimumabem pacient nezaznamenal žádné nežádoucí účinky a nedošlo k recidivě uveitidy. Diskuse Ankylozující spondylitida je chronické zánětlivé onemocnění postihující sakroiliakální klouby a axiální skelet, periferní klouby, svalové úpony, ale i extraskeletální struktury (oči, srdce aj.). Velmi často vede k invaliditě pacientů (např. v populační studii zahrnující pacientů s AS v České republice byl zjištěn invalidní důchod u 60 %). 2 Nástup biologické terapie blokující TNF-α přinesl do léčby tohoto onemocnění novou kvalitu významné zmírnění klinických příznaků, radikální zlepšení kvality života a částečné ovlivnění strukturální progrese nemoci. Mezi novější biologika se řadí golimumab (Simponi), plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α, indikovaná k léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy. Aplikuje se subkutánně v dávce 50 mg a dlouhý biologický poločas umožňuje podávání jen jednou měsíčně. V případě AS byl prokázán signifikantní účinek golimumabu na zmírnění klinických projevů a současně příznivý bezpečnostní profil v klinické studii III. fáze (GO-RAISE). 3 Primárním sledovaným parametrem této studie byla klinická odpověď ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group, zlepšení hodnocených parametrů o 20 %) ve 14. týdnu u pacientů s AS léčených golimumabem v dávce 50 mg a 100 mg ve srovnání s placebem. Podíl pacientů dosahujících ASAS 20 činil u pacientů léčených golimumabem v dávce 50 mg 59,4 %, v dávce 100 mg 60 % a při podávání placeba 21,3 %. Obdobné výsledky byly zjištěny i po 24 týdnech léčby. Klinický účinek golimumabu nastupoval již od 4. týdne a zůstal zachován po 104 týdnů trvání studie. Závěr Výše dokumentovaný případ pacienta z klinické praxe je v souladu se závěry studie GO-RAISE, a navíc ukazuje, že nástup účinku může být skutečně rychlý (po dvou dnech od zahájení léčby), přestože se jednalo o pacienta s téměř tři desetiletí progredujícím onemocněním a pokročilými strukturními změnami axiálního skeletu. Podrobnější vhled do patogeneze AS umožnil v minulém desetiletí zavedení biologické léčby blokující TNF-α, a tento terapeutický zásah do imunopatologického procesu na cytokinové úrovni je spjat ve většině případů s mohutným klinickým účinkem a příznivým vlivem na kvalitu života pacientů s AS. Golimumab, schválený pro léčbu v České republice v roce 2011, rozšiřuje spektrum inhibitorů TNF a díky svým příznivým vlastnostem (dlouhý dávkovací interval, nízká imunogenicita) představuje výhodnou formu léčby aktivní AS a dalších revmatických onemocnění. Literatura 1 Davis JC. Ankylosing spondylitis. Treatment and management. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ et al. Primer on the rheumatic diseases. New York: Springer, 2008: Pavelka K, Pavelková A. Biologická léčba ankylozující spondylitidy. Remedia 2006;16: Inman RD, Davis JC Jr, van der Heijde D et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of randomized, double-blind, placebo- -controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58(11): v praxi

19 FarmakonPress 2014

20