STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS246765/2016 Vyřizuje/linka MVDr. Kateřina Kohoutová Datum Č. j. sukl299673/2016 Vyvěšeno dne: Samsung Bioepis UK Limited IČ: Hillswood Drive, Hillswood Business Park, KT16 0RS Chertsey, Surrey Spojené království Velké Británie a Severního Irska Biogen (Czech Republic) s.r.o. IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 1 (celkem 27)

2 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Vinohradská 2577/178, Praha 3 - Vinohrady Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39i odst. 1 písm. b), 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: kód SÚKL: název: doplněk názvu: BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML podané dne společností Samsung Bioepis UK Limited IČ: Hillswood Drive, Hillswood Business Park, KT16 0RS Chertsey, Surrey Spojené království Velké Británie a Severního Irska F-CAU N/ Strana 2 (celkem 27)

3 Biogen (Czech Republic) s.r.o. IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. zařazuje léčivý přípravek kód SÚKL: název: doplněk názvu: BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, a mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že nově činí ,17 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovením 39 odst. 1 a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mění mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba psoriázy u dospělých: F-CAU N/ Strana 3 (celkem 27)

4 - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10, kde nelze použít dva z následujících způsobů konvenční systémové léčby: acitretin, methotrexát, cyklosporin nebo fototerapii (PUVA či NBUVB) z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 se současnou aktivní psoriatickou artropatií, kde nelze použít methotrexát z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace. Ukončení léčby daným biologikem nebo přímé převedení na další biologikum je indikováno v případě: - nedosažení hodnoty PASI 50 po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby, - poklesu účinnosti zavedené biologické léčby pod PASI 50 nebo v intervalu PASI 50-75, ale se současnou hodnotou DLQI 5. 5) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0-10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. U všech indikací je možné při nedostatečné účinnosti či intoleranci této léčivé látky pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou z referenční skupiny č. 70/2. 2. zařazuje léčivý přípravek kód SÚKL: název: doplněk názvu: BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, a mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že nově činí ,17 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovením 39 odst. 1 a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mění mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo F-CAU N/ Strana 4 (celkem 27)

5 sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba psoriázy u dospělých: - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10, kde nelze použít dva z následujících způsobů konvenční systémové léčby: acitretin, methotrexát, cyklosporin nebo fototerapii (PUVA či NBUVB) z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 se současnou aktivní psoriatickou artropatií, kde nelze použít methotrexát z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace. Ukončení léčby daným biologikem nebo přímé převedení na další biologikum je indikováno v případě: - nedosažení hodnoty PASI 50 po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby, - poklesu účinnosti zavedené biologické léčby pod PASI 50 nebo v intervalu PASI 50-75, ale se současnou hodnotou DLQI 5. 5) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0-10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. U všech indikací je možné při nedostatečné účinnosti či intoleranci této léčivé látky pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou z referenční skupiny č. 70/2. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 27)

6 Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS246765/2016, s těmito účastníky řízení: Samsung Bioepis UK Limited IČ: Hillswood Drive, Hillswood Business Park, KT16 0RS Chertsey, Surrey Spojené království Velké Británie a Severního Irska Biogen (Czech Republic) s.r.o. IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 F-CAU N/ Strana 6 (celkem 27)

7 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Vinohradská 2577/178, Praha 3 - Vinohrady Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Samsung Bioepis UK Limited IČ: Hillswood Drive, Hillswood Business Park, KT16 0RS Chertsey, Surrey Spojené království Velké Británie a Severního Irska Biogen (Czech Republic) s.r.o. IČ: Na Pankráci 1683/127, Praha 4 o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: kód SÚKL: název: doplněk názvu: BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS246765/2016. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne založil Ústav do spisu hodnotící zprávu. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 27)

8 Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS246765/2016, č. j. sukl282332/2016 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne obdržel Ústav vyjádření České revmatologické společnosti ČLS JEP, ve kterém vyslovuje nesouhlas s hodnocením žádosti o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku BENEPALI 50 MG. Důvodem je fakt, že ani u jedné z diagnóz (ankylozující spondylitida, psoriatická artritida a revmatoidní artritida) nejsou respektována Doporučení České revmatologické společnosti. K tomu Ústav uvádí, že odborná společnost dostatečně nespecifikovala požadované změny podmínek úhrady u diagnóz - ankylozující spondylitida, psoriatická artritida a revmatoidní artritida. Ústav v předmětném správním řízení stanovuje podmínky úhrady v souladu s podmínkami úhrady stanovenými v hloubkové revizi, jež Ústav vedl pod sp. zn. SUKLS157691/2013 [3], přičemž Ústavu nejsou známy žádné nové skutečnosti pro změnu podmínek úhrady. Pro úplnost Ústav uvádí, že správní řízení o žádosti je vedeno dispoziční zásadou. Ústav je vázán návrhem žadatele ohledně znění podmínek úhrady. Žadatel podáním žádosti stanoví předmět správního řízení, a proto v případě, že nepožaduje změnu podmínek úhrady předmětných léčivých přípravků nad rámec podmínek úhrady stanovených v revizním správním řízení pro skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, nemůže Ústav rozhodnout nad rámec žádosti tak, že rozšíří podmínky úhrady pro další indikace či skupiny pacientů bez předložené farmakoekonomické analýzy.. Ústav na základě výše uvedeného vyjádření odborné společnosti nezohlednil. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1) SPC léčivého přípravku BENEPALI, ENBREL. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2016 [cit ]. Dostupné z: 2) DDD_DLE_WHO_ETANERCEPT, dostupné z: 3) Rozhodnutí ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. a léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití, vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS157691/2013, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci dne ) Sdělení o nabytí právní moci ve správním řízení stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku BENEPALI 50 MG, jež Ústav vedl pod sp. zn. SUKLS80714/2016, které nabylo právní moci dne ) Pavelka K., Vencovský J., Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy, čas. Čes. Revmatol., 18, 2010, No 4, p , dostupné z: 6) Forejtová Š. Ankylozující spondylitida a současné možnosti farmakoterapie. Remedia 2013; 23: ) Ciferská H., Horváth R., Současnost a budoucnost biologické terapie u revmatoidní artritidy dilema volby. Remedia 2014;24: F-CAU N/ Strana 8 (celkem 27)

9 8) Štolfa J. Současný stav a novinky v léčbě psoriatické artritidy. Remedia 2013; 23: ) Pavelka K., Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu ankylozující spondylitidy, dostupné z: ) Štolfa J, Vencovský J, Pavelka K., Doporučené postupy České revmatologické společnosti pro léčbu psoriatické artritidy, dostupné z: 11) Arenberger P, Cetkovská P, Kojanová M. Psoriasis vulgaris. Kniha: Pavelka K et. al, Grada Publishing, a.s., str ) Cetkovská P, Kojanová M. Česká doporučení k biologické léčbě závažné chronické ložiskové psoriázy, Čes-slov Derm, 87, 2012, No. 1, p. I-XXII 13) EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update, dostupné z: 14) Lukáš M., Biologická terapie idiopatických střevních zánětů, Gastroent Hepatol 2013; XX XX (Guidelines), dostupné z: 15) Pavelka K., Forejtová S, Chroust K.; Biologická léčba axiálních spondylartritid; čas. Remedia; 4/2009; dostupné z: ) European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris, Update 2015 (v textu jako Evropské guidelines 2015 ) 17) Arenberger P. Adalimumab jako volba v léčbě psoriázy a jejích možných projevů. Remedia 2015; 25: ) Chýlková A., Tumor necrosis factor: jeho význam v patogenezi a terapii nespecifických střevních zánětů, revmatoidní artritidy a dalších onemocnění souvisejících s poruchami imunitního systému, čas. Klin, Farmakol. Farm. 2010; 24(2): 89-92, dostupné z: 19) Van der Heijde, 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-tnf agents in patients with axial spondyloarthritis, Ann Rheum Dis 2011;70: doi: /ard ) Greenberg J. D. et al., A comparative effectiveness study of adalimumab, etanercept and nfliximab in biologically naive and switched rheumatoid arthritis patients: results from the US CORRONA registry; J. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71: Doi: /annrheumdis ) Šenolt L., Axiální spondyloartritida, Practicus 4/2015, dostupné z: Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Revmatoidní artritida Psoriatická artritida Ankylozující spondylitida Radiograficky neprokazatelná axiální spondylartritida F-CAU N/ Strana 9 (celkem 27)

10 Ložisková psoriáza Žadatel spolu se svou žádostí předložil také dokument shrnující účinnost a bezpečnost léčivého přípravku Benepali, jehož obsah koreluje s aktuálně platným SPC [1]. Součástí je také krátké shrnutí farmakokinetické bioekvivalenční studie srovnávající SB 4 (biosimilární etanercept) s referenčním přípravkem s obsahem léčivé látky etanercept (ENBREL). Stanovisko Ústavu: Léčivý přípravek BENEPALI 50 MG je dle aktuálně platného SPC [1] indikován k léčbě následujících onemocnění: Revmatoidní artritida Benepali v kombinaci s methotrexátem je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých v případech, kdy po podání jiných chorobu modifikujících léků, včetně methotrexátu (pokud není kontraindikován), nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. Benepali může být podáván jako monoterapie v případě intolerance methotrexátu nebo pokud je pokračující léčba methotrexátem nevhodná. Benepali je také indikován k léčbě závažné aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých, kteří nebyli předtím léčeni methotrexátem. Benepali použitý samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem prokázal rentgenologicky měřitelné snížení míry progrese poškození kloubů a fyzické funkční zlepšení. Psoriatická artritida Léčení aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání jiných chorobu modifikujících léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. Etanercept prokázal fyzické funkční zlepšení u pacientů s psoriatickou artritidou a rentgenologicky měřitelné snížení míry progrese poškození periferních kloubů u pacientů se symetrickými polyartikulárními podtypy choroby. Axiální spondylartritidy Ankylozující spondylitida Léčení dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou, jestliže nebylo dosaženo adekvátní odpovědi konvenční léčbou. Radiograficky neprokazatelná axiální spondylartritida Léčba dospělých se závažnou radiograficky neprokazatelnou axiální spondylartritidou s objektivními známkami zánětu indikovanými zvýšenou hladinou C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo prokázanými při zobrazení magnetickou rezonancí (MR), kteří měli nedostatečnou odpověď na nesteroidní antirevmatika (NSAID-nonsteroidal anti-inflammatory drugs). Ložisková psoriáza Léčení dospělých se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří neodpovídají na jinou celkovou terapii zahrnující cyklosporin, methotrexát nebo psoralen a ultrafialové světlo A (PUVA), nebo tato terapie je pro ně kontraindikována, nebo ji netolerují. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 27)

11 Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Předmětný léčivý přípravek BENEPALI 50 MG obsahuje léčivou látku etanercept (ATC L04AB01). Etanercept je kompetitivním inhibitorem vazby TNF na jeho buněčné povrchové receptory, čímž inhibuje biologickou aktivitu TNF. TNF a lymfotoxin jsou pro-zánětlivé cytokiny, které se vážou ke dvěma odlišným povrchovým buněčným receptorům: TNF receptor p55 (55 kilodaltonů) a p75 (75 kilodaltonů). Oba TNF receptory se přirozeně vyskytují buď jako membránově vázané, nebo ve volné formě. Rozpustné TNF receptory jsou považovány za regulátory biologické aktivity TNF. TNF a lymfotoxin existují převážně jako homotrimery, jejichž biologická aktivita je závislá na zkříženém navázání (cross-linking) na TNF receptory vázané na povrchu buněk. Dimery volných receptorů jako je etanercept mají vyšší afinitu k TNF než monomerní receptory a jsou zjevně silnějšími kompetitivními inhibitory vazby TNF na jeho buněčné receptory. Navíc použití Fc regionu imunoglobulinu jako spojujícího elementu v konstrukci dimerického receptoru mu dodává delší poločas v séru.[1] Blokádu TNFα je v současné době možné terapeuticky navodit dvěma způsoby: pomocí monoklonální protilátky proti TNFα nebo pomocí solubilního receptoru pro TNFα (stnfr). Monoklonální protilátka anti-tnfα může být myší, chimérická (obsahuje myší variabilní oblasti imunoglobulinové molekuly, přičemž zbytek je lidský), humanizovaná (obsahuje jen hypervariabilní myší oblasti, zbytek molekuly je rovněž lidský) nebo plně humánní. [3,8] Bylo prokázáno, že mnoho parametrů charakterizujících zánět je po podání anti-tnf-α protilátek potlačeno. Jedná se například o rekrutaci leukocytů, infiltraci tkáně, proliferaci buněk a produkci cytokinů. Produkce C-reaktivního proteinu (CRP) a sérového amyloidového proteinu A, které jsou považovány za markery systémové zánětlivé reakce, klesá po podání infliximabu či adalimumabu u pacientů s diagnózou RA. Podobný efekt byl popsán i u pacientů s CD léčených infliximabem, adalimumabem či cetrolizumabem. Anti-TNF-α protilátky prokazatelně snižují i koncentraci jiných cytokinů.[18] Cytotoxicita je anti-tnf-α protilátkami vyvolána dvěma mechanizmy: Jedná se jednak o vazbu na tmtnf-α a aktivaci apoptózy. Druhým mechanizmem je spuštění na komplementu závislé cytotoxicity prostřednictvím Fc fragmentu protilátky. Fc fragment protilátky má efektorovou funkci zprostředkovanou Fc receptorem na imunokompetentních buňkách (monocytů, makrofágů, NK buněk a některých typů T lymfocytů). Aktivace iniciuje kaskádu intracelulárních pochodů vedoucích k fagocytóze, degranulaci, aktivaci komplementu a uvolnění cytokinů. Schopnost interagovat s těmito receptory mají monoklonální látky s Fc fragmentem ve své struktuře (infliximab, adalimumab, a etanercept). K vazbě na receptor může vstupovat samotná protilátka i komplex anti-tnf-α Ig-TNF-α.[18] Blokádu TNFα způsobují léčivé látky zařazené do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, do které jsou kromě předmětné léčivé látky etanercept zařazeny tyto léčivé látky: Adalimumab je rekombinantní humánní monoklonální protilátka IgG1 specifická proti TNFα. Váže se na TNFα s vysokou afinitou a specifitou a tím neutralizuje biologickou funkci solubilního i membránově vázaného TNFα blokádou interakce s oběma buněčnými receptory p55 a p75.[8] F-CAU N/ Strana 11 (celkem 27)

12 Infliximab je chimérická monoklonální protilátka proti TNFα. Molekula infliximabu je tvořena ze 75 % humánní a z 25 % myší komponentou (variabilní část imunoglobulinové molekuly Fab, antigen binding fragment). Vytváří vazbu jak na solubilní, tak na transmembránovou formu TNFα v pikomolárních koncentracích. Tento komplex váže komplement a vede k lýze buňky. [8] Golimumab je plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα. Váže se jak na solubilní, tak na transmembránovou formu TNFα, váže komplement a vede k lýze buňky. [8] Certolizumab je PEGylovaný Fab fragment monoklonální protilátky proti TNFα. Váže se na TNFα a zabraňuje tak jeho vazbě na membránový receptor. Protože neobsahuje Fc oblast protilátky, neváže komplement ani nenavozuje protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu in vitro.[8] Dysregulace tvorby a aktivity TNFα ve smyslu nadprodukce je spojována s řadou autoimunitních onemocnění, mezi které patří například nespecifické střevní záněty, revmatoidní artritida či systémový lupus erythematodes. Předpokládá se, že predispozice k těmto onemocněním má do značné míry genetický základ, a jednou z oblastí genomu, která je v této souvislosti sledována, je oblast genu pro TNF-α.[3] Všechny látky blokující účinek TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab) jsou indikovány k léčbě aktivní revmatoidní artritidy, nereagující na předchozí podání jiných chorobu modifikujících léků včetně methotrexátu (MTX). Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy [5] uvádí následující: Cílem farmakoterapie revmatoidní artritidy (dále jen "RA") je dosažení remise nebo alespoň stavu nízké aktivity. Základním lékem léčby RA jsou tzv. chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) DMARD, které se dále dělí na syntetické či chemické DMARD a na biologické léky. Glukokortikoidy používané systémově mají rychlý a výrazný protizánětlivý účinek, ale při dlouhodobé aplikaci i významnou toxicitu, takže jejich podávání by mělo být časově omezené. Nesteroidní antirevmatika (NSA) mají u RA účinek zcela symptomatický, přičemž jejich toxicita (především gastrointestinální a kardiovaskulární) není zanedbatelná. Proto by doba podávání a dávky NSA měly být co nejnižší.[5] Protože nebyly provedeny přímé srovnávací studie anti TNF preparátů, je dle doporučení České revmatologické společnosti (ČRS) nutné považovat je za stejně účinné a bezpečné. Pro všechny biologické léky v ČR pak platí, co se týče definice aktivity, stejná indikační pravidla: Zahájení biologické léčby je indikováno u pacientů, u kterých selhala léčba alespoň jedním syntetickým DMARD. Tímto by měl být MTX, v případě jeho kontraindikací leflunomid či sulfasalazin. MTX by měl být podáván v dostatečné dávce (pokud tolerován), kterou myslíme dávku mg týdně, které by mělo být dosaženo v intervalu do tří měsíců. Otázkou zůstává, v jakém intervalu má být již terapeutický efekt DMARD označen za nedostatečný. V předcházejících Doporučeních ČRS byla minimální doba léčby MTX stanovena na 6 měsíců. V současné době se však začíná prosazovat v léčbě RA koncept léčba k cíli (Treat to target), která si klade za cíl docílit stavu remise (DAS 28 méně než 2,6) či alespoň stavu nízké aktivity (DAS 28 méně než 3,2) v intervalu 3 6 měsíců. V rámci tohoto konceptu lze tedy doporučit vyhodnotit eventuální nedostatečnou účinnost MTX již v intervalu 3 6 měsíců a v indikovaných případech pacientů zahájit anti TNF léčbu již v tomto intervalu. Anti TNF léčba by měla být kombinována s MTX nebo jinými DMARD, protože tyto kombinace se ukázaly být více účinnými než monoterapie anti TNF. [5] F-CAU N/ Strana 12 (celkem 27)

13 Otázkou zůstává prahová aktivita pro zahájení biologické léčby. V dosavadních kritériích ČRS byla udávána hodnota DAS 28 více než 5,1. Tato hodnota je příliš vysoká, protože pacienti, kteří nejsou ve stavu nízké aktivity, nadále rentgenově progredují a funkčně se zhoršují, a proto ČRS nově navrhuje hranici pro zahájení biologické léčby hodnotu DAS 28 více než 3,9. [5] V současné době jsou v České republice registrovány jednak biologické léky blokující TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab), dále pak blokátor receptoru pro IL-6 tocilizumab, depleční terapie proti B buňkám (rituximab) a blokátor kostimulace aktivace T buněk abatacept. Blokátory TNF a tocilizumab mají status 1. linie, zatímco abatacept a rituximab pak status 2. linie, tzn. že by měly být používány až jako druhý biologický lék v případě selhání prvního preparátu. V případě kontraindikací anti TNF léčby a tocilizumabu pak mohou být použity jako biologický lék linie první.[5] Doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) doporučují u pacientů nereagujících dostatečně na MTX a/nebo jiný syntetický DMARD (a to jak při použití glukokortikoidů, tak i bez jejich použití) zahájit podávání biologického léku, přičemž současná praxe volí jako první anti TNF preparáty. Doporučení EULAR staví tocilizumab až do další linie léčby po selhání prvního inhibitoru TNF, spolu s abataceptem, rituximabem či převedením na jiný inhibitor TNF. [13] Inhibitory TNF mají tedy podle národních i evropských doporučení společné postavení v léčbě RA jako biologické léky první linie (po selhání syntetického DMARD), na rozdíl od tocilizumabu, abataceptu a rituximabu, které jsou určeny až pro následující linie biologické léčby. Ústav tedy považuje léčivé přípravky s obsahem léčivých látek etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab určené pro dospělé pacienty za v zásadě terapeuticky zaměnitelné, s obdobnou účinností, bezpečností a postavením v běžné klinické praxi. Shodně byly vyhodnoceny i v hloubkové revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013 [3]. Ankylozující spondylitida (AS) je chronické, zánětlivé onemocnění postihující jednak páteřní struktury (sakroileitida, spondylitida), jednak periferní klouby a šlachové úpony. Ankylozující spondylitida však může mít i řadu mimokloubních manifestací (oči, kůže, gastrointestinální trakt, srdce) a jde tedy o jasně systémové onemocnění.[9] Terapie ankylozující spondylitidy anti TNF preparáty je nejúčinnější formou léčby. Při anti TNF léčbě jsou příznivě ovlivněny jak příznaky axiální (sakroiliitida a spondylitida), příznaky periferní artritidy, tak entezopatie. Protizánětlivý efekt anti TNF léčby se projeví i poklesem reaktantů akutní fáze, tak i snížením intenzity zánětu na páteři při hodnocení pomocí magnetické resonance.[9] Spondylartritidy (SpA) je možné dle dnes akceptovaných nových klasifikačních kritérií [15,19] rozdělit na dvě skupiny: skupinu axiálních spondylartritid, kde je přítomno klinické postižení ve smyslu chronické bolesti zad, a skupinu periferních spondylartritid, kde tento klinický projev není přítomen. Ani skupina axiálních spondylartritid není jednotnou skupinou zahrnuje jak postižení s již prokazatelnou radiografickou sakroileitidou, tedy ty pacienty, kteří splňují původní modifikovaná Newyorská kritéria pro ankylozující spondylitidu, tak skupinu označovanou jako neradiografická axiální spondylartritida (non radiographic SpA nr-axspa), tedy pacienty, kteří nesplňují modifikovaná Newyorská kritéria v plném rozsahu, ale u kterých byly zjištěny objektivní známky zánětu (buď pomocí CRP nebo zobrazením na MRI). Pro diagnózu AS se stále v klinické praxi používají tzv. modifikovaná New Yorská kritéria, která vyžadují pro diagnózu přítomnost definitivní sakroileitidy na rentgenovém snímku. Vývoj rentgenově průkazné sakroileitidy je však chronický proces, který může trvat i několik let. Rovněž F-CAU N/ Strana 13 (celkem 27)

14 detekce především časných známek sakroileitidy může přinášet četné chyby. Ke zpoždění diagnózy od prvních příznaků ke stanovení diagnózy dochází často a v průměru toto zpoždění činí 6-9 let. Proto byla navržena nová diagnostická kritéria ASAS [15,19], která umožňují diagnózu i před vznikem rentgenové sakroileitidy. Do těchto kritérií je zařazena magnetická rezonance (MRI) sakroiliakálních (SI) kloubů, průkaz antigenu HLA B 27 a nová definice zánětlivé bolesti v zádech. V této definici jsou obsaženy následující příznaky: věk při začátku méně než 40 let, plíživý začátek, zlepšení s rozcvičením, žádné zlepšení v klidu, bolest v noci (se zlepšením při vstání) kritéria jsou splněna, pokud jsou přítomny alespoň 4 z 5 parametrů. Pro tyto pacienty je nově zaveden termín axiální spondylartritida. Protože bylo prokázáno, že klinická závažnost těchto časných (preradiologických forem) AS je stejně vysoká jako u nemocných s již rentgenově vyvinutou AS, pracovní skupina pro výzkum AS (ASAS) doporučuje používat při diagnóze (a např. indikaci biologické léčby) paralelně jako modifikovaná New Yorská kritéria, tak nová kritéria ASAS.[9,19,21] Anti TNF léčba Terapie ankylozující spondylitidy anti TNF preparáty je nejúčinnější formou léčby. Při anti TNF léčbě jsou příznivě ovlivněny jak příznaky axiální (sakroileitida a spondylitida), příznaky periferní artritidy, tak entezopatie. Protizánětlivý efekt anti TNF léčby se projeví i poklesem reaktantů akutní fáze, tak i snížením intenzity zánětu na páteři při hodnocení pomocí magnetické resonance. Jednoznačný důkaz o zpomalení strukturální progrese po anti TNF u AS však podán nebyl.[9] Ložisková psoriáza V současné době jsou k biologické léčbě chronické ložiskové psoriázy schváleny čtyři preparáty, které ovlivňují cytokiny účastnící se v patogenezi psoriázy. Jde o tři přípravky působící proti faktoru nekrotizujícího tumory (TNF). TNF-α α je prozánětlivý cytokin produkovaný mnoha buňkami včetně keratinocytů. Hraje hlavní roli v patogenezi psoriázy, psoriatické artritidy a řady jiných nemocí. TNF je uvolňován z buněk jako solubilní cytokin (stnf) po odštěpení ze svého prekurzoru vázaného na povrch buňky (transmembránový TNF). Oba TNF jsou biologicky aktivní a váží se na dva odlišné receptory: TNF receptor 1 (TNFR1, p55) a TNF receptor 2 (TNFR2, p75). V současné době existují dvě schválené skupiny biologických přípravků zacílených na TNF: anti-tnf monoklonální protilátky (adalimumab a infliximab) a solubilní TNF receptory (etanercept). Infliximab představuje chimérickou humánní-myší monoklonální protilátku, adalimumab je plně humánní. Etanercept je fúzní protein skládající se z dimeru extracelulárních částí lidského TNF receptoru 2 (p75) fúzovaného s Fc doménou lidského IgG1.[12,17] K hodnocení závažnosti psoriázy a k efektu léčby se využívá několik různých stupnic. Nejrozšířenější je PASI (Psoriasis Area and Severity Index) jedná se o index, který kombinuje závažnost onemocnění (erytém, zatvrdlost a deskvamace pokožky) a procento postižené plochy hlavy, rukou, trupu a nohou. Rozsah škály je od 0 (bez postižení) do 72 (maximální postižení). Jako klinicky relevantní je v Evropských guidelines 2015 uváděno dosažení PASI 75, tedy zlepšení o 75 % oproti počátečnímu stavu. Tohoto cíle lze při současných možnostech léčby dosáhnout u většiny pacientů se středně závažnou až závažnou psoriázou a do budoucna se uvažuje dokonce o PASI 90 jakožto cíli léčby.[3,16] Psoriáza rovněž ve velké míře ovlivňuje kvalitu života pacientů, a proto se při hodnocení závažnosti onemocnění a efektu léčby používají různé dotazníky hodnotící kvalitu života. Běžně je využíván dotazník DLQI (Dermatology Life Quality Index) jedná se o 10 otázek cílených na symptomy onemocnění, pocity pacienta, denní aktivitu, mezilidské vztahy a obtížnost léčby onemocnění. DLQI dosahuje hodnot mezi 0 a 30 a vliv psoriázy na kvalitu života je uváděn v pásech F-CAU N/ Strana 14 (celkem 27)

15 s následujícím významem: 0-1 = bez efektu ; 2-5 = malý efekt ; 6-10 = střední efekt ; = velmi velký efekt ; = obzvláště velký efekt. Změna skóre DLQI o 5 bodů koreluje s minimální klinicky významnou změnou. Pro děti je využívána upravená verze dotazníku (Children s Dermatology Life Quality Index CDLQI). [3,16,17] Referenční indikací je léčba revmatoidní artritidy se střední a vysokou aktivitou choroby u dospělých pacientů. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaných léčivých přípravků, zohledňuje jejich terapeutické vlastnosti a je indikací společnou všem posuzovaným léčivým přípravkům. V této indikaci považuje Ústav i odborná společnost posuzované léčivé přípravky za obdobně účinné, bezpečné a s obdobným postavením v klinické praxi.[3] Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, tak, jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravky BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML, kód SÚKL a BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML, SÚKL do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální zařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel neuvádí. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení F-CAU N/ Strana 15 (celkem 27)

16 předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek nelze považovat za vysoce inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 7,1429 mg Stanovisko Ústavu: ODTD v referenční skupině č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., byly pravomocně stanoveny v revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [3] ODTD jsou stanoveny v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Referenční skupina Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO [2] Doporučené dávkování dle SPC [1] etanercept L04AB01 (L04AA11) 7,1429 mg intervalově 7 mg 25 mg 2 x týdně nebo 50 mg 1 x týdně Úvodní dávka 3 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu, udržovací dávka 70/2 infliximab L04AB02 (L04AA12) 7,3661 mg intervalově 3,75 mg F-CAU N/ Strana 16 (celkem 27)

17 adalimumab certolizumab pegol L04AB04 (L04AA17) 2,8571 mg intervalově 2,9 mg L04AB05 14,2857 mg intervalově 14 mg 3 7,5 mg/kg každých 8 týdnů 40 mg 1 x za 2 týdny Úvodní dávka 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu, udržovací dávka 200 mg každé 2 týdny golimumab L04AB06 1,6438 mg intervalově 1,66 mg 50 mg 1 x měsíc *kódy ATC L04AA11, L04AA12, L04AA17 uvedené ve vyhlášce č.384/2007 Sb. odpovídají kódům ATC L04AB01, L04AB02 A L04AB04 dle WHO. Definovaná denní dávka etanerceptu dle WHO je 7 mg.[2] Dle platného SPC [1] je doporučená dávka etanerceptu u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou 25 mg přípravku Enbrel podaných 2x týdně. Alternativně 50 mg podaných jednou týdně bylo stanoveno jako bezpečné a účinné.[1] V klinické praxi u pacientů s revmatoidní artritidou v registru CORRONA byl etanercept podáván v dávce 25 mg 2 x týdně nebo 50 mg 1 x týdně, tedy stejně jako dle SPC.[20] ODTD etanerceptu na základě uvedeného dávkování je tedy 7,1429 mg. ODTD vychází z dávky 25 mg etanerceptu podaných 2 x týdně (resp. 50mg podaných 1x týdně): 25 mg * 2/7 dnů = 7,1429 mg (resp. 50/7 = 7,1429mg). Toto dávkování je v souladu s dávkováním etanerceptu dle doporučení ČRS pro léčbu RA, která uvádějí dávkování 1 x týdně 50 mg.[5] Ústav stanovil ODTD etanerceptu ve výši 7,1429 mg, s frekvencí dávkování intervalově. Podrobnější zdůvodnění je uvedeno v rozhodnutí v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS157691/2013 [3] o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci v části o stanovení základní úhrady referenční skupiny č. 70/2 dnem Referenční indikací je léčba revmatoidní artritidy se střední a vysokou aktivitou choroby u dospělých pacientů. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Léčivé látky etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab jsou zařazeny do skupiny č. 127 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Imunosupresivní léčiva, inhibitory TNF alfa). Všechny uvedené léčivé látky odpovídají svojí charakteristikou a mechanismem účinku skupině č imunosupresivní léčiva, inhibitory TNF alfa přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, a proto je Ústav do této skupiny zařazuje. Skupina přílohy č. 2 Název skupiny ATC kód Název léčivé látky 127 imunosupresivní etanercept L04AB01 léčiva, inhibitory TNF infliximab L04AB02 alfa adalimumab L04AB04 certolizumab - pegol L04AB05 F-CAU N/ Strana 17 (celkem 27)

18 golimumab L04AB06 Základní úhrada Návrh žadatele: SUKL kód Název přípravku Doplněk názvu Úhrada (Kč) / balení, návrh žadatele BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML , BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML ,17 Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci hloubkové revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci hloubkové revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [3] Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci v části o stanovení základní úhrady referenční skupiny č. 70/2 dne a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 644,7242 Kč za ODTD Základní úhrada za jednotku lékové formy etanercept (ODTD 7,1429 mg) Dávka výchozí pro ODTD je 50 mg resp. 25 mg Interval: od 25 (resp. 12,5) mg do 100 (resp. 50) mg 7,1429 mg (ODTD) 644,7242 Kč 25 mg 2 256,5212 Kč (644,7242 Kč/7,1429*25) 50 mg 4 513,0423 Kč (644,7242 Kč/7,1429*50) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisové dokumentace.[3] Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: F-CAU N/ Strana 18 (celkem 27)

19 Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL UHR1 v SCAU BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML ,48 BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML ,48 Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel v tomto správním řízení nežádá o úpravu úhrady oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje další zvýšenou úhradu. Stanovisko Ústavu: Další zvýšená úhrada nebyla předmětným přípravkům stanovena, protože žadatel o stanovení jedné další zvýšené úhrady nepožádal. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: Stanovisko Ústavu: Farmakoekonomické hodnocení léčivých přípravků BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML, kód SÚKL a BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML, SÚKL v souladu s ustanovením 39f odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění není Ústavem požadováno, protože Ústav nestanovuje předmětnému léčivému přípravku vyšší úhradu ani méně omezující podmínky úhrady než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné přípravky, kterým již byly výše a podmínky úhrady stanoveny. Jedná se například o léčivé přípravky ENBREL 25 MG, ENBREL 50 MG, kterým Ústav pravomocně stanovil výši a podmínky úhrady v rámci pravidelné revize vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013.[3] Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění Ústav stanovil základní úhradu léčivých přípravků BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML, kód SÚKL a BENEPALI 50 MG 50MG INJ SOL 4X1ML, SÚKL na základě správního řízení z moci úřední vedeného pod sp. zn. SUKLS157691/2013.[3] Dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění bude neutrální, neboť úhrada posuzovaného léčivého přípravku je ve shodné výši, jaká byla stanovena v řízení z moci úřední a nedochází ani k rozšíření jeho podmínek úhrady oproti současnému stavu, resp. oproti podmínkám úhrady v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 27)