Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů; porfyrie; poruchy ketogeneze a ketolýzy biochemie hladovění. Pavel Ješina ÚDMP 1.

Transkript

1 Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů; porfyrie; poruchy ketogeneze a ketolýzy biochemie hladovění Pavel Ješina ÚDMP 1.LF UK a VFN Praha

2 Otázky Poruchy metabolismu kyseliny močové. Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů. Porfyrie jaterní a kožní Patobiochemie hladovění, poruchy ketogeneze a ketolýzy

3 Nukleové báze imidazol

4 Nukleosidy

5 Nukleotidy

6 Inosin!!!!!

7 Uridin!!!!!!!

8 Význam nukleotidů Nositelé informace DNA/RNA Univerzální zdroj energie (ATP 30 kj/mol) Druhý posel: cgmp a camp Koenzymy a přenos zbytků (např.adomet)

9 Buněčný cyklus a syntéza P/P Recyklace ( salvage pathway ) De novo biosynthesa

10 PRPP = 5-fosforibosylpyrofosfát Puriny: první krok v IMP syntéze Pyrimidiny: poslední krok v syntéze UMP úloha v recyklaci

11 Syntéza a odbourání P/P Prekursory Nukleotidy (IMP, UMP) Jiné nukleotidy Volné báze Produkty odbourání

12 Metabolismus purinů a pyrimidinů puriny pyrimidiny PRPP 1.krok poslední krok produkt IMP UMP lokalizace cytoplazma cytoplazma + 1 enzym v mitochondrii produkty odbourávání kyselina močová, amoniak CO 2, amoniak, -AIanin -aminoizobutyrát

13 purinosom

14

15

16 Dna = athritis urica

17 Kys.močová Trioxopurin Keto/enol forma Fysiologické phurát sodný Omezená rozpustnost Vychytávač volných radikálů

18 Urátové konkrementy

19

20 Renální reabsorpce a sekrece KM Hyperurikémie Nízká exkreční frakce kys.močové Normální profil purinů a pyrimidinů v moči

21 Hyperurikémie Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN) dna a progresivní nefropatie začátek v dětství/adolescenti, renální selhání ( r.) hyperurikémie a snížená exkreční frakce kys.močové Hypourikémie Renální hypourikémie transportní porucha zvýšená clearence kys.močové izolovaný defekt/kombinovaný (Fanconiho sy, cystinóza, Wilsonův sy, hereditární intolernce fruktózy, ) získaná SIADH; léky, toxické postižení (těžké kovy), malignity

22 Dna Klinický syndrom s prim.hyperurikémií, arthritidou a nefropatií Primární dna; deficit HPRT, zvýšená ktivit PRPPS, FJHN, familiární dna

23 Dědičné metabolické poruchy purinů

24 Superaktivita PPRP synthasy William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

25 Superaktivita PPRP synthasy X-vázaná porucha Hyperaktivita enzymu (aktivující mutace) Hyperurikémie, dna Neurologické postižení Hluchota PMR, autizmus William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

26 Deficit adenylosukcinátlyázy

27 Deficit ADSL AR onemocnění SAICAR toxický pro neurony (porucha utilizace glukózy), S-Ado možná protektivní) Nejasná úloha deplece purinů (neprokázaná) Variabilní neurologické projevy (stereotypie, PMR, epilepsie, hypotonie, encefalopatie, ataxie) Kraniofaciální dysmorfie Autistické prvky v chování Léčba není známá

28 Faciální dysmorfie u deficitu ADSL Holder-Espinasse M et al. J Med Genet 2002;39: brachycefalie, prominujcíí suture metopica, malý nos s antevertovanými nostrilami, dlouhé a vyhlazené filtrum, úzký horní ret

29 O O hypoxanthin

30 Deficit HGPRT X-vázané onemocnění Různé formy: Lesch-Nyhanův syndrom, parciální deficit (Kelly-Seegmillerův syndrom) Hyperurikémie (jediný léčitelný důsledek nemoci) Neurologické obtíže: automutilace, agresivita, PMR, epilepsie, poruchy chůze Různé teorie pro neurologické postižení vč.deplece purinů, v.s.sekundárně defekt v syntéze dopaminu (snížená DOPA-dekarboxyláza)

31 Deficit HGPRT-pleny

32 Deficit HGPRT-urátový tofus William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

33 Deficit HGPRT

34 Deficit HGPRT William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

35 Deficit HGPRT William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

36 Aktivita HGPRT ve fibroblastech Lesch-Nyhanův syndrom < 1.5% Kelly-Seegmillerův syndrome 1.5 8% HPRT-related hyperurikémie > 8% William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

37 O O hypoxanthin

38 Deficit APRT Tvorba 2,8-dihydroxyadeninu Velmi nízká rozpustnost: 3 mg/l (vs. K.M. 150 mg/l) V běžném vyšetření nelze odlišit od kys.močové Krystalurie (skvrny na plenách; renální koliky; dyzurie; ak.renální selhání Léčba: allopurinol, dietní omezení; tekutiny William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005

39 ADA deficit adenosin deaminázy SCID severe combined immunodeficiency Neprospívání, progresivní neurologické postižení (spasticita) Lymfopenie, hypogammaglobulinémie Dg zvýšený adenosin v moči Léčba transplantace kostní dřeně Enzymová terapie Genová terapie

40

41 Arikyants N. et al. Pediatr Nephrol 2007 In type I, the isolated XO deficiency leads to a block in UA production and accumulation of xanthine and hypoxanthine whereas the conversion of allopurinol to oxypurinol is unaffected. In type II the combined deficiency of the XO and AO complex impairs the production of UA and oxypurinol. Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové

42 AU AU uric acid control hypoxanthine xanthine Minutes hypoxanthine xanthine patient uric acid Minutes HPLC chromatogram močových P/P Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové

43 Xanthinurie Izolovaný deficit xanthinoxidázy Urolithiasa a někdy myopatie způsobená krystalky xantinu ve svalech 50 % asymptomatičtí Hypourik émie i úrie Léčba: pitný režim Molybden je kofaktorem pro XO a sulfitoxidázu komb. deficit XO/SO (neonatální nástup neurol.projevů epilepsie, encefalopatie, hypertonie; úmrtí v kojen.věku)

44 Dědičné metabolické poruchy pyrimidinů

45

46

47 Orotová aciduire Deficit UMP synthasy Nadprodukce kys.orotovékrystalurie (málokdy lithiasa) Snížená produkce pyrimidinů porucha krvetvorby-megaloblastová anemie PMR, neprospívání Léčba: uridin (kinasa mění na UMP)

48

49 Deficit DPD dihydropyrimidin dehydrogenáza Kompletní deficit Nemoc dětského věku PMR, hypertonie, autismus Mikrocefalie a dysmorfické rysy Léčba není Neurotrofická keratitits Parciální deficit % běžné populace Toxicita 5-fluorouracilu (neutropenie,stomatitida, neurologické symptomy)

50 Deficit dihydropyriminidázy

51 Deficit UMPH pyrimidin 5 -nukleosidáza Anémie chron.hemolytická; dobrá prognóza

52 Deficit thymidin fosforylázy TP OMP

53 Mitoch.neurogastrointestinální encefalopatický syndrom (MNGIE) Začátek mezi 1.a 5.dekádou (60% pacientů před 20.rokem života) Progresivní GIT dysmotilita (časný pocit sytosti, nauzea/zvracení po jídle, dysfagie, reflux, průjmy/zácpy) Progresivní kachexie Neurologické obtíže-demylinizace periferních nervů, parestesie, poruchy sluchu

54 Porfyrie, vlkodlaci a upíři

55 Hemoproteiny-příklady Hemoglobin a myoglobin- vazba O 2 (Fe 2+ ) Katalasa-přeměna peroxidu vodíku na vodu a kyslík Cytochromy přenosy elektronů v dých.řetězci (Fe 2+ Fe 3+ ) NOS Cystathionin beta-synthasa-strukturní funkce

56 Hem-struktura

57

58 Porfyrie Často AD dědičnost, některé i AR dědičnost Obvykle nástup v dospělosti Manifestace často až po vyvolávajících momentech (hladovění, menses, léky, oslunění) Klasifikace dle sídla defektu: Jaterní Erythropoetické Klasifikace dle projevů Neuroviscerální kožní

59

60

61 Jak poznat porfyrii zrakem?

62 Absorpční spektrum porfyrinů

63 Jaterní akutní porfyrie Akutní intermitentní porfyrie Porfphyria variegata Hereditární koproporfyrie Dooseho porfýrie (AR) Dědičnost- AD Indukovaná léky, alkoholem, hormóny, stresem, hladověním,... akutní krize (zvracení, obraz NPB, neurologická a psychiatrická symptomatika, )

64 Neurologické příznaky u porfyrií Periferní nerv.systém Zvýšená aktivita sympatiku: tachykardie, hypertenze Bolesti břicha-nelokalizované i kolikovité Parestesie Periferní neuropathie- svalová slabost Centrální nerv.systém Neklid Až psychotické stavy Mechanismus: interference se synaptickými funkcemi (strukturní podobnost GABA a delta-ala), nedostatek hemu (NOS, Trp pyrrolasa)

65 Marie Stuartovna-AIP? en.wikipedia.org/wiki/porphyria

66 AIP akutní intermitentní porfyrie AD rok, > 2:1 Akutní krize spuštěny léky, lačněním strsem, menstruací, hormony, Obraz NPB Polyneuropatie Psychiatrické příznaky agitace, deprese Mezi krizemi asymptomatický průběh Dg porfyriny, porfobilinogen, ALA v moči

67 zvýšená potřeba syntézy hemu zvýšené odbourávání xenobiotik zvýšené odbourávání hemu HO-1 chybí zpětná inhibice syntézy hemu

68 Léčba AIP Increased need of heme synthesis Increased 1 turnover of xenobiotics Increased heme degradation by HO Lack of feedback decrease in heme synthesis 1. Vyvarovat se léků, hormonů, alkoholu, 2. Nehladovět glukóza i.v. 3. Heme, heminarginate

69 Jaterní porfyrie Hereditární koproporfyrie a porphyria variegata Velmi vzácné AD Obraz NPB, neuropsychiatrické příznaky fotosensitivita Dooseho porfyrie AR

70 Kožní porfyrie Porphyria cutanea tarda Kongenitální erytropoietická porfyrie (Guntherova ch.) Erytropoietická protoporfyrie Dědičnost AD (Guntherova ch. AR) Dg specifické porfyriny v moči, krvi a stolici

71 Fotosensitivita u porfyrií Absorpce v UV oblasti tvorba volných radikálů rozvoj zánětu, začíná erytémem

72 PCT (porphyria cutanea tarda) Zvýšená zranitelnost, eroze, sek.infekce, krusty, puchýře, alopecie, hyperpigmentace,

73 PCT (porphyria cutanea tarda) AD; nejčastějí 1:5000 Bez neurologických symptomů al symptoms Rizikové faktory alkohol, estrogeny, hepatatida C, hemochromatóza Th flebotomie, chlorochine (vyplavení porfyrinů z jater)

74 CEP(kongenitální erythropetická porfyrie)

75 Erytropoietická protoporfyrie AD dědičnost Deficit ferrochelatázy akumulace in kost.dřeni, kůži a játrech Nástup v kojeneckém/dětském věku Fotosensitivita a erytrodoncie Hemolýzy a postižení jater - karcinomy Neurologickém příznaky - vzácně Léčba: transfuze, beta-caroten, transplantace jater

76 Ketogeneze játra Ketolátky CNS, srdce,

77 Ketogeneze játra Ketolátky CNS, srdce, Deficit HMG-CoA syntázy Ak.hypoketotická hypoglykémie Metabolická acidóza Léčba nelačnit antihypoglykemický režim

78 Ketogeneze játra Ketolátky CNS, srdce, Deficit HMG-CoA lyázy Ak.hypoketotická hypoglykémie Metabolická acidóza Reye-like epizody Hepatopatie Léčba nehladovět antihypoglykemický režim nízkobílk.dieta nízkotuková dieta

79 Ketolýza extrahepálně Ketolátky CNS, srdce,

80 Ketolýza extrahepatálně Ketolátky, CNS, srdce, SCOT (succinyl-coa.3-oxoacid-coa transferase) Těžká ketoacidóza Hyperketotická hypoglykémie koma, hypotonie

81 Ketolýza extrahepatálně Ketolátky CNS, srdce, SCOT (succinyl-coa.3-oxoacid-coa transferase) Deficit 3-oxothiolázy Ketoacidóza Hyperketotická hypoglykémie Reye-like; koma, hypotonie Léčba nízkobílk. dieta (bílkoviny indukují ketogenezy; Ile) - vysoký přísun cukrů

82 Pathobiochemie lačnění/hladovění Lačnění po vstřebání živin do hladovění glukóza v krvi -> inzulin a glukagon -> glykolýza, lipogeneze, glykogeneze, proteosyntéza Hladovění - 3 fáze fáze časná, glukoneogentická adaptační fáze terminální fáze - katabolismus, kritická fáze

83 Pathobiochemie lačnění/hladovění Časná glukoneogenetická fáze normoglykémie Glykogenolýza v játrech glukoneogeneze v játrech Coriho cyklus; Alaninový cyklus (BCAA ve svalech a Gln v GIT, ledvinách) lipolýza hormosens.lipáza glukagon, adrenalin; inzulin glycerol v játrech beta oxidace MK ve svalu, srdci, játrech a ledvinách

84 Pathobiochemie lačnění/hladovění Adaptační fáze 3.den až týdny Omezený pool glykogenu zastavena glykogenolýza Snížená glukoneogeneza glukóza z glycerolu, omzený pool of laktátu, pyruvátu a alaninu Zvýšená beta oxidace MK - energie Ketogeneze (v játrech) a ketolýza (v CNS, svalu, srdci) Ochrana proteinů zamezit masivní proteolýze

85 Pathobiochemie lačnění/hladovění Terminální fáze po 7.-8.týdnech Žádné zásoby tuku a glykogenu Aktivace proteolýzy o Ztráta svalové hmoty o Snížení imunitní odpovědi o koagulapatie o Snížená schopnost reparace tkání o. o smrt

86 Děkuji za pozornost