GCP Training Agenda a cíle. Vítejte

Transkript

1 GCP Training Agenda a cíle Vítejte

2 Agenda Úterý 6. srpna 2013 Úvod 13:00 13:10 Povinnosti zadavatele 13:10 14:00 Úlohy a povinnosti zkoušejícího 14:00 15:00 Informovaný souhlas 15:00 15:45 Nežádoucí příhody 15:45 16:30 Studijní dokumenty 16: Otázky závěr 16:45 17:00

3 Co je to GCP? GCP = Správná klinická praxe je mezinárodní etický a vědecký kvalitativní standard pro přípravu provádění (vedení) záznam a hlášení (publikace) studií, kterých se účastní lidské subjekty

4 Správná klinická praxe základní princip GCP: práva, bezpečnost a zdraví zkoumaných subjektů - vždy rozhodující faktor a musí vždy převažovat nad zájmy vědy a společnosti klinická studie prováděna tak, aby získaná data mohla být přesně interpretována a verifikována Etické aspekty Kvalitativní aspekty Správná klinická praxe 4

5 GCP definuje vztahy a povinnosti G C P Regulační orgány Zkoušející Zadavatelé Etické komise 5

6 Vývoj nového léku (roky) Základní výzkum Syntéza nové molekuly Pre - klinický výzkum Fáze I Fáze II Fáze IIIa+IIIb Klinický výzkum Exploratory Confirmatory Fáze IV Postmarketingové sledování 6

7 Správná klinická praxe základním dokumentem GCP je Helsinská deklarace normy GCP vznikly po dohodě států EU, Japonska a USA s přispěním dalších zemí (Kanady, Austrálie, Skandinávie, WHO) dodržování zásad GCP je závazné pro všechny členské státy tripartity data získaná ve výzkumu prováděného v souladu se zásadami GCP jsou akceptována regulačními orgány všech členských států tripartity

8 Základní principy - Declaration of Helsinki upřednostňovat zájem a blaho pacienta Že jejich účast je dobrovolná (souhlas nebyl získán pod nátlakem) Že mohou odmítnout/vystoupit ze studie kdykoliv a bez udání důvodu Že musí být informováni o jakýchkoliv nových zjištěních, které mohou ovlivnit jejich ochotu účastnit se či setrvat ve studii 8

9 ICH GCP The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 9

10 Proč je důležité dodržovat GCP Pokud dodržujeme Pacientovo zdraví, bezpečí a práva jsou chráněna Studijní protokol je správně navržen Studijní procedury správně provedeny a dokumentovány Studijní data jsou správně analyzována a reportována 10

11 Proč je důležité dodržovat GCP Pokud nedodržujeme Riziko pro pacienta Data nemusí být správná, důvěryhodná Riziko předčasného uzavření centra Podání závěrů studie regulačním orgánům se zpožďuje nebo závěry jsou jimi odmítnuty Opožděné uvedení léku na trh 11

12 WWW stránky/odkazy ICH Website FDA website EMEA website Declaration of Helsinki website SUKL website 12

13 Klinický výzkum 4 fáze klinického výzkumu s rozdílnými cíly Co znamená pojem klinický výzkum? Klinický výzkum je testování nového léku a/nebo v nové indikaci, prováděné na subjektech klinického hodnocení s cílem zjistit bezpečnost a účinnost Založeno na: - Declaration of Helsinki - ICH GCP - Sponsor Medical Quality System

14 Etapy klinického hodnocení (1) Plánování Protokol/CRF design Výběr centra/zkoušejícího (pre-study visit) Schvalovací proces- EK (LEKxMEK)/SUKL (RA) Organizace dodávek studijního materiálu/léků

15 Etapy klinického hodnocení (2) Iniciační návštěva (školení centra/start-up meeting) Monitoring (kontrola dat k zajištění bezpečnosti pacienta) Vstupování dat/validace dat (Roční zprávy bezpečnosti/roční zpráva o průběhu KH) Závěrečná návštěva/uzavření centra Statistická analýza Finální report

16 Hlavní aktéři

17 Zajištění a kontrola kvality QA a QC (ICH-GCP 5.1) (1) Co je kvalita v klinických studiích: Splnění požadavků popsaných mimo jiné v: ICH GCP a národních předpisech Protokolu studie Schválení etické komise CRF Instrukcích Smlouvách Které se týkají finálního produktu = DATA

18 Zajištění a kontrola kvality QA a QC (ICH-GCP 5.1) (2) Zadavatel je povinen zajistit: Provedení klinické studie v souladu s platnou legislativou, zejména se zákonem o léčivech 378/2007 Sb., zákonem o zdravotnických prostředcích 123/2000 a s vyhláškou 226/2008 o správné klinické praxi. Zavedení a udržování systému QA a QC vytvořením a dodržováním Standardních Operačních Procedur (SOP) Uzavřít písemnou dohodu se všemi zúčastněnými stranami zajišťující přímý přístup pro monitorování, audit, IEC/ERB kontrolu, inspekce regulačních autorit Dohoda může být součástí protokolu studie a nebo samostatnou smlouvou

19 Zajištění a kontrola kvality QA a QC (ICH-GCP 5.1) (3) Potvrzení, že každý budoucí účastník studie písemně souhlasí se zpřístupněním své zdravotní dokumentace pro účely: Kontroly kvality na všech úrovních toku dat klinické studie Ověření hodnověrnosti a pravdivosti dat

20 Definice, úlohy a funkce (ICH-GCP 5.7, 5.2) Zadavatelem je fyzická nebo právnická osoba, která přebírá odpovědnost za zahájení, řízení, popřípadě financování klinického hodnocení. Může delegovat některé své povinnosti na Contract Research Organizations (CRO). Na zadavateli vždy zůstává odpovědnost za kvalitu a integritu získaných dat. Případný převod povinností musí byt vždy písemnou formou CRO musí dodržovat kvalitu a zajistit její průběžnou kontrolu Zadavatel ještě před začátkem studie definuje, určí a rozdělí všechny se studií související povinnosti a odpovědnosti

21 Kvalifikované osoby (ICH-GCP ) Zadavatel je povinen zajistit: Lékařsky kvalifikovanou osobu: Poskytuje rady na všechny, se studií související, lékařské otázky či nejasnosti Kvalifikované osoby pro všechna stadia klinického hodnocení: Design studie, protokolu, CRF Vedení, řízení a organizaci studie Nakládání, přenos a zpracování všech dat Uložení a archivaci dokumentů

22 Tok dat (ICH-GCP 5.5) Y Y Y Y Zdrojové dokumenty CRF Data Management Zadavatele Clinical St. Report Porovnávání původních a obdržených dat Zajišťuje přidělení jedinečných kódů pro identifikaci pacientů Nejrůznější technické požadavky v případě el. přenosu studijních dat

23 Přímý přístup ke zdrojovým datům Zadavatel musí zajistit umožnění Prohlížet, analyzovat, ověřovat a reprodukovat všechny záznamy důležité k posouzení klinického hodnocení Kým? Monitorem Auditory Inspektory Pokud není možný přímý přístup, údaje nemohou být použity pro analýzu.

24 Zadavatel: Uchovávání dokumentů (ICH-GCP 5.5) Uchovává všechny zadavatel specifické dokumenty. Písemně informuje jak instituce tak zkoušející o nutnosti uchovávání studijních dokumentů. Písemně oznámí od kdy už dále není dokumenty uchovávat. třeba

25 Odměny a financování (ICH GCP ) Zadavatel zajišťuje: Pojištění zkoušejících pro případ jakékoli škody vzniklé v souvislosti s klinickou studií (mimo nedbalosti, lajdáctví a/nebo zanedbání péče). Pojištění a náhradu škody pacientům, vzniklé v přímé souvislosti s účastí ve studii. Kompenzaci pacientům podle požadavků národních autorit. Uzavření písemné smlouvy o finančních aspektech klinické studie a to mezi všemi zúčastěnými stranami: zadavatelem zkoušejícím a institucí (zdravotnickým zařízením).

26 Regulační autorita (SUKL), EK (ICH-GCP ) Zadavatel zajišťuje: Podání žádosti o schválení studie na SUKL Žádost musí být datovaná, musí jednoznačně umožňovat identifikace podanou verzi protokolu, musí obsahovat všechny regulační autoritou požadované dokumenty Získání od zkoušejícího: Jméno a přesnou adresu místní EK Prohlášení, že tato EK pracuje v souladu s požadavky ICH GCP a národním právem Dokumentované souhlasné stanovisko EK Kopie všech EK vyžádaných změn a jejich odsouhlasení EK Kopie všech dodatečných schválení EK

27 Zkoumaný lék (study medication) (ICH GCP 1.33) Zadavatel zajišťuje: Kompletaci a předložení veškeré dostupné farmaceutické dokumentace o zkoušeném studijním léku, komparátorech a placebu. A to včetně již registrovaných léku pokud: Jsou používány ne v souladu s registračním rozhodnutím, nebo Jsou užívány v neschválené indikaci, nebo Jsou používány za účelem získávání dalších informací o již schváleném léku

28 Cyklus zkoumaného léku Plánování Příprava Zaslání/Lékárna Uskladnění v centru Reconciliation/ inventura Vydání pacientovi Návrat z centra zadavateli Návrat od pacienta Zpět do centra

29 Safety Informace (ICH-GCP 5.16) Zadavatel je povinen zajistit: Průběžné bezpečnostní hodnocení zkoušeného léku Neprodlené informování všech zkoušejících a regulačních autorit o všech zjištěních, které: Mohou nepříznivě ovlivnit bezpečí pacientů Mohou mít vliv na průběh studie, nebo Ovlivnit rozhodnutí EK schválit zahájení, nebo další pokračování klinické studie

30 Reportování Adverse Drug Reaction (ICH-GCP 5.17) Neprodlené reportování všech závažných, neočekávaných vedlejších nežádoucích účinků Zkoušejícím EK a RA (v ČR: SÚKL) Dále zajišťuje Safety update a periodické hlášení na regulační autority

31 Monitoring (ICH-GCP ) Zadavatel určuje odpovědného monitora, který: Je patřičně vytrénovaný v klinické oblasti a jsou mu poskytnuty potřebné klinické znalosti. Jehož kvalifikace je dokumentována. Je důkladně seznámen se Zkoušeným lékem Protokolem Formulářem Písemného Informovaného souhlasu SOPs zadavatele GCP a potřebnými lokálními právními a regulačními předpisy

32 Proč monitoring? Monitoring (ICH-GCP ) Klinické hodnocení je podkladem pro posouzení registrace nových léčebných přípravků. Farmaceutický produkt může být registrovaný jen na základě údajů s klinických studii prováděných v souladu s ICH GCP Státní kontrolní ústavy-ra, které provádějí registrace, mají právo provádět inspekce v jakémkoli místě, kde se klinické údaje pro registraci vyprodukovaly

33 Je požadavkem ICH GCP na zadavatele. Je součástí procesu kontroly kvality. Účelem monitorování je: Monitoring (ICH-GCP ) Zjištění, zda jsou zajištěna práva subjektů a jejich bezpečnost Principy získávání informovaného souhlasu Hlášení závažných nežádoucích příhod

34 Účelem monitorování je: Kontrola zda: Monitoring (ICH-GCP ) Údaje ve studii jsou úplné, přesné a ověřitelné (existuje jejich zdroj) Údaje v CRF jsou čitelné, úplné, podložené, v požadovaném jazyce, opravy jsou podepsané a datované Studie je prováděna podle schváleného protokolu/dodatků, ICH GCP, lokálních zákonů a podepsaných smluv Studijní dokumentace je aktualizovaná a úplná a zda je archivována způsobem, umožňujícím retrospektivní rekonstrukci faktů

35 Špatná kvalita podvod (ICH-GCP 5.20) Studie není prováděna v souladu s protokolem, SOPs, GCP a/nebo lokálními regulačními nebo zákonnými požadavky špatná kvalita (nezamýšlené chyby vzniklé nedostatečnou pozorností, znalostí protokolu, nezkušeností s kl. výzkumem či nedorozuměním) Ze strany zkoušejícího nebo i zadavatele Vždy vyžaduje OKAMŽITOU akci zadavatele na obnovu souladu a kvality Závažné a opakující se porušení kvality Ukončení účasti zkoušejícího (monitora) ve studii, nahlášení na RA

36 Příklady GCP pochybení Mezi hlavní patří: Porušení protokolu Porušení integrity dat Chyby při zacházení se studovanými léky Poškození pacientových práv Pochybení etické komise Pochybení sponsora / zkoušejícího

37 Audit (ICH-GCP ) Je požadován z ICH GCP: Audit ze strany zadavatele: je zcela oddělen a je nezávislý od běžného monitorování kvality studie Cíl: ověřit a prověřit, že studie je prováděna v souladu s protokolem, SOPs, GCP a/nebo lokálními regulačními nebo zákonnými požadavky Audit: Interní nezávislá organizace zadavatele Externí místní národní regulační nebo vládní autorita (SUKL, UOOU) Externí zahraniční regulační autorita (EU, FDA)

38 Clinical Trial/Study Reports (ICH-GCP 5.22) Zadavatel je povinen připravit a sestavit Clinical study report a poskytnout jej regulační autoritě po přerušení a nebo po řádném ukončení klinické studie. CT report při registračním řízení musí splňovat standardy ICH Guideline na strukturu a obsah studijního reportu.

39 Zkoušející Úlohy a povinnosti zkoušejícího 39

40 Zkoušející ICH GCP definice: zkoušející - případně hlavní zkoušející je lékař, který je odpovědný za průběh klinického hodnocení v daném místě hodnocení, pokud klinické hodnocení v jednom místě hodnocení provádí tým osob, je zkoušejícím vedoucí, který nese odpovědnost za celý tým a v takovém případě se označuje jako hlavní zkoušející - PI Takže kdo může být zkoušejícím? 40

41 Kdo může být zkoušejícím? (1) Ten kdo: Má kvalifikaci a potřebné tréninky Zkoumaný lék, protokol, GCP, právní rámec Se zaváže, že bude pracovat v souladu s ICH GCP Má čas a je dosažitelný Má potřebné zdroje a prostředky Vybavení Pracovní tým 41

42 Kdo může být zkoušejícím? (2) Ten kdo: Souhlasí a umožní spolupráci s: Delegovaným monitorem zadavatele Auditem a kontrolou ze strany zadavatele Inspekcí ze strany regulačních a vládních autorit Má čas provést a dokončit studii v dohodnutém čase Je schopen získat potřebný počet subjektů hodnocení 42

43 Protokol o studii musí zkoušející: Přečíst Pochopit Diskutovat jej Podepsat Postupovat podle něj Uchovávat 43

44 Studijní tým musí zkoušející: Vytrénovat Určit a rozdělit zodpovědnosti a tyto zdokumentovat Stvrdit podpisem změny (function log) Vést evidenci kvalifikací členů týmu Aktualizace životopisů 44

45 Studijní vybavení Dosažitelné a použitelné Vyhovující Udržované a kalibrované 45

46 Zkoušející a studijní léky (1) Studijní lék : Každý lék dodaný sponzorem a používaný ve studii Každý lék, který je označen studijním kódem Placebo, komparátor, úlevový lék Všechny lékové kontejnery (lahvičky, blistry, inj. stříkačky, inf. láhve atd., ale taky jejich obaly krabičky, kartony, apod.) musí být po ukončení studie vráceny zadavateli (Výjimky: destrukce v centru: onko ) 46

47 Zkoušející a studijní léky (2) Studijní lék : Může být vydávám pouze autorizovanou osobou (řešitel, nebo jím autorizovaná osoba jeho týmu) Může být vydán pouze pacientům, kteří podepsali Informovaný souhlas Záznam o jeho vydání je v kartě pacienta a CRF 47

48 Zkoušející a studijní léky (3) Zkoušející je odpovědný za: Vedení záznamů o studijních lécích Které obdržel od zadavatele Má v centru Vydal pacientům Získal zpět od pacientů Vrátil sponzorovi Dodržování podmínek pro skladování Přesné a úplné poučení pacientů, jak užívat studijní lék 48

49 Zkoušející a laboratorní data Včas kontroluje hodnoty lab. výsledků Sleduje neobvyklé hodnoty a jejich dopad na pacienta Získává potřebnou dokumentaci Referenční hodnoty Certifikáty kvality laboratoře aktualizace všech těchto dokumentů 49

50 Ochrana subjektů hodnocení - pacientů Získání písemného souhlasu Etické komise s: Studijním protokolem Informovaným souhlasem Metodou náběru Ostatními informacemi pro pacienty Zkoušející nesmí: Jakkoli měnit či se odchylovat od protokolu bez souhlasu zadavatele a etické komise 50

51 Studijní záznamy - dokumentace 4 jednoduchá pravidla: správnost úplnost čitelnost včasnost Remember If you do it, document it, If you document it, do it If it wasn t documented, it wasn t done 51

52 Studijní Data Vyplňovat CRF - úplně, čitelně a včas Všechny změny jasně označit nechat čitelný původní zápis Datovat a podepsat všechny opravy AUDIT TRAIL stopy pro audit Dokumentace, umožňující rekonstrukci (studijního) průběhu událostí Co se stalo, kdy, jak a proč 52

53 Uchovávání studijní dokumentace ICH GCP říká: všechny informace týkající se klinické studie musí být zaznamenávány, musí se nimi nakládat a musí být archivovány tak, aby byla umožněna přesná interpretace, reportování a ověření, že celá studie byla provedena v souladu s ICH GCP pravidly. Na budoucí archivaci musí být pamatováno od počátku Vše musí být uchováváno ve vyhovujícím, bezpečném a důvěrném prostředí NIC!!! nesmí být zničeno bez předchozího souhlasu zadavatele 53

54 Informovaný souhlas (IC) Proces, ve kterém subjekt dobrovolně potvrzuje svou ochotu podílet se na konkrétním klinickém hodnocení poté, co byl informován o všech aspektech klinického hodnocení, které jsou důležité pro rozhodnutí subjektu zúčastnit se studie. Informovaný souhlas je dokumentován formou písemného, podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu.

55 Požadavky ICH GCP (1) Čas na rozmyšlenou Studijní lékař vysvětlení a zodpovězení otázek Možnost poradit se s rodinou, praktickým lékařem, právníkem Nepřípustné jakékoliv ovlivňování Možnost pacienta/subjektu kdykoliv odstoupit

56 Požadavky ICH GCP (2) Podpis před jakoukoliv studijní procedurou Formulář podepsán a datován osobně pacientem/subjektem popř. jeho zákonným zástupcem Kopie pro pacienta/subjekt Klinické hodnocení smí být provedeno pouze, podepíše-li pacient či jeho zákonný zástupce informovaný souhlas

57 Hlavní sdělení Úplná informovanost pacientů je povinná, ale vede rovněž k úspěšnějšímu průběhu KH zvýšením compliance pacientů! Zákon o léku č. 378/2007 a zákon o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování 372/2011 a zákon o zdravotnických prostředcích 123/2000 v platném znění. Písemný informovaný souhlas po předcházejícím poučení Obsah stanoven přílohou č.2 vyhlášky 226/2008 Způsob získání daný vyhláškou 226/ Klinické hodnocení smí být provedeno pouze, podepíše-li pacient, či jeho zákonný zástupce (oba rodiče) informovaný souhlas - Podepisuje-li zákonný zástupce, přiměřená informace dána i pacientovi

58 Průběh náboru a zařazení (1) Nábor pacientů je nepřetržitý proces, který vede k zařazení po podpisu informovaného souhlasu Nábor Informovaný souhlas Zařazení

59 Průběh náboru a zařazení (2) Dokumentovaná dostupnost pacientů - screening (standardní vyšetření) Seřazení pacientů Podpis Informovaného souhlasu pacientů Randomizace pacientů Začátek KH Nábor Zařazení Získání povolení RA + IRB/IEC Screening (nestandardní vyšetření)

60 Rozhovor s pacientem Informovaný souhlas je sestaven pro zajištění a jako doklad toho, že pacient je plně informován o klinickém hodnocení Uvědomění a porozumění Pomoci pacientům pochopit, co od nich bude požadováno a co zařazení do KH bude znamenat Vhodnost Zajistit, že pacienti splňují veškerá vstupní kritéria, a je pravděpodobné, že bude compliance s protokolem Úplná informovanost pacientů je povinná Úspěšnější průběh KH zvýšením compliance pacientů! *

61 Během rozhovoru Komunikace v neodborném jazyku Uvážení jakýchkoliv jazykových bariér Úplné vysvětlení klinického hodnocení a všech procedur Úplné informování pacienta znamená Užití správného stylu prezentace Umožnění dostatečného času pro jakékoliv otázky

62 Co zařadit do rozhovoru s pacientem (1) Specifické body by měly zahrnovat informaci pacientům o K H Účel Léčba a randomizace Procedury Doba trvání Povinnosti Hodnocené léčivo Rizika a prospěšnost Alternativní možnosti léčby

63 Co zařadit do rozhovoru s pacientem (2) Specifické otázky zahrnující informaci pacientům o jejich právech zahrnují Že jejich účast je dobrovolná Že mohou odmítnout/vystoupit ze studie kdykoliv bez jakékoliv újmy a bez udání důvodu Že musí být informováni o jakýchkoliv nových zjištěních, které mohou ovlivnit jejich ochotu účastnit se KH Že je jim poskytnut dostatečný čas po rozhovoru pro zvážení a prodiskutování jejich účasti před podpisem

64 Striktní požadavek Informovaný souhlas musí být podepsán před jakoukoliv procedurou týkající se studie Každá aktivita související s plánovaným zařazením pacienta, např. vysazení medikace, která není ve studii povolena, je také procedura, týkající se studie Jakékoliv klinické nebo laboratorní testy pro posouzení způsobilosti

65 Formulář informovaného souhlasu Podpis a datum Kopie Studijní šanon Zdravotní dokumentace Pacient (a/nebo zák. zástupce/ svědek/oba rodiče) a osoba, která vede rozhovor Pacient (a/nebo zák. zástupce/ svědek) obdrží kopii formuláře před účastí v KH Řešitel je zákonně povinen uchovávat formulář inf. souhlasu Zapsat, že pacient podepsal souhlas, terapeutická oblast, sponzor

66 Kdy znovu podepsat IC Pacient je povinen vydat opětovný souhlas, pokud došlo ke změnám protokolu, které ovlivní jejich ochotu účastnit se KH Protokol Změny v protokolu Inform. souhlas Změny ve formuláři EK Schválení změn Pacient Opětovný souhlas s účastí Nezletilý se stane dospělým během studie (pokud existují různé verze pro dospělé a nezletilé) Kdy? při nejbližší návštěvě po 18. narozeninách

67 Zákonný zástupce a nestranný svědek GCP a zákon č. 378/2007 a 226/2008 Sb.: Zákonný zástupce (GCP 1.37): osoba ustanovená odpovídajícím zákonem (místně platným). - Český zákon: zákonný zástupce je pro nezletilého rodič, pro zletilého je to osoba ustanovená soudem. Nestranný svědek (GCP 1.26) a požadavek podpisu nestranného svědka na formuláři informovaného souhlasu (GCP ): Pouze pokud je pacient či jeho zákonný zástupce neschopen číst, nestranný svědek by měl být přítomen během celé diskuse o inf. souhlasu a svým podpisem stvrdit, že veškeré informace uvedené ve formuláři a jakékoliv další písemné informace byly přesně vysvětleny a zjevně jim subjekt klin. hodnocení či jeho zák. zástupce porozuměl a že souhlas byl svobodně vydán.

68 Právní úprava v ČR (1) Zdravotně indikovaný výzkum jen u pacientů trpících chorobou, na kterou je hodnocení zaměřené Cíl: diagnostický, profylaktický nebo léčebný prospěch pro pacienta Výzkum bez zdravotní indikace u zdravých jedinců i pacientů Cíl: vědecký prospěch

69 Právní úprava v ČR (2) Kdo se nemůže zúčastnit Lidské plody a zárodky Osoby zavázané (vojáci, policisté ) Osoby ve vazbě či výkonu trestu Osoby v ústavní péči, nebezpečné sobě či svému okolí Těhotné či kojící ženy Cizinci Účast nezletilých nebo osob neschopných poskytnout informovaný souhlas Nutnost souhlasu zákonného zástupce (obou rodičů) Osoba, jíž se to týká, musí být také informována na úrovni, jíž může pochopit

70 Závažná nežádoucí příhoda (SAE) a její hlášení v klinické studii

71 Nežádoucí příhoda (AE) Závažná nežádoucí příhoda (SAE) Nežádoucí příhoda (Adverse Event (AE) ) Nežádoucí příhoda je každý neobvyklý lékařský nález u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, jemuž je podáváno léčivo, a který nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. Závažná nežádoucí příhoda nebo závažný nežádoucí účinek léčiva (Serious Adverse Event (SAE) nebo Serious Adverse Drug Reaction) Jakýkoli lékařský nález, který: - vede ke smrti je život ohrožující vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace vede k trvalé či významné zdravotní nezpůsobilosti / invaliditě vyvolává kongenitální anomálii / vrozenou vadu vyvolává závažnou zdravotní příhodu

72 Nežádoucí příhoda AE + SAE (1) Nežádoucí příhody mohou zahrnovat: - Abnormální laboratorní nálezy - Klinicky významné projevy nebo známky - Změny zjištěné při fyzikálním vyšetření - Hypersenzitivita - Progrese či zhoršení preexistujícího onemocnění - Chybění terapeutického efektu

73 Nežádoucí příhoda AE + SAE (2) Nežádoucí příhody mohou dále zahrnovat: - Vysazení léku, předávkování léku - Abusus léku, léková závislost, zneužívání léku - Lékové interakce - Mimocévní podání léku - Užívání léku během těhotenství V okamžiku informace nemusí být zřejmá spojitost s nežádoucí příhodou, ale může se tím zvýšit riziko vzniku nežádoucí příhody

74 Hlášení SAE (1) Nutné hlásit všechny závažné nežádoucí příhody očekávané (zahrnuty v Brožuře pro investigátory IB) neočekávané nežádoucí příhody x k nimž došlo v souvislosti se studovaným lékem, komparátorem, souběžnou medikací bez zjevné souvislosti se studovaným lékem, komparátorem, souběžnou medikací SAE se hlásí od okamžiku podpisu inform. souhlasu SAE se hlásí i po ukončení studie/vyřazení pacienta, obvykle 30 dní od poslední dávky studovaného léku Jakákoliv SAE kdykoliv po dokončení studie, která může mít souvislost se studovaným lékem

75 Hlášení SAE (2) Všechny nežádoucí příhody (závažné i nezávažné) se zaznamenávají do CRF (Case Report Form) Závažné nežádoucí příhody obvykle speciální formulář Někdy součástí formuláře i hlášení selhání lékařského prostředku (device) Hlášení otěhotnění během účasti ve studii na zvláštní formuláři

76 Hospitalizace a laboratorní nálezy Hospitalizace Není posuzována jako závažná: Léčebný zákrok plánován před přijetím do studie Přijetí pro onemocnění, známé při vstupu do studie, bez vývoje akutních příznaků a progrese Protokolem specifikovaná hospitalizace (stud. procedura) Sociální důvody hospitalizace Abnormální laboratorní nálezy V klinické studii se hlásí jen ty, které splňují kritéria závažnosti

77 Všechny SAE musí být hlášeny sponzorovi neprodleně, to je nejpozději do 24 hodin (definuje protokol) po obdržení informace o nežádoucí příhodě (initial report) Do 24 hodin se hlásí i důležité doplňující informace (follow up) Je vhodné přiložit: propouštěcí zpráva pitevní protokol laboratorní hodnoty Hlášení SAE sponzorovi výsledky diagnostických testů

78 SAE schéma toku dat SAE Doplňující dotazy zkoušející vyplní SAE formulář Fax do 24 hodin sponzorovi CRO Drug Safety safety databáze Doplňující dotazy sponsor Předá během 1 dne Expedited reporting (MedWatch, Cioms) regulační orgány + (SUKL, FDA atd.) etické komise + zkoušející

79

80

81 Informace týkající se studie Musí být plně informován a musí zajistit plnou informovanost všech zúčastněných Informovat - pacienty Informovat - studijního koordinátora (lékaře) Informovat - monitora/zadavatele Informovat - etickou komisi 83

82 Během studie zkoušející: Zná protokol Zabezpečuje práva pacientů Provádí studijní úkony Schází se ze studijním týmem Schází se s monitorem Zajišťuje informovanost všech Dbá nad kontrolou kvality dat Dokumentuje, dokumentuje a dokumentuje 84

83 Studijní dokumenty Před začátkem studie (I) Advertisement for subject recruitment (Sponsor must approve) IB (and documentation of evidence that IB was provided) Contracts - signed between involved parties (Sponsor: includes financial aspects) CRF sample CV and/or other documents evidencing qualification of investigator/sub investigator Document approval (e.g. protocol, ICD, monitoring plan) Documentation of relevant final decisions (notes to file) EC approval EC composition Financial disclosure information (covered study determination, cover letter 1, form 1) Informed Consent Document (and amendments, if applicable) ICD tracking log Insurance statement Investigational product: Certificates of analysis Investigational product: Instructions for handling (if not included in protocol, IB) Investigational product: Label sample

84 Studijní dokumenty Před začátkem studie (II) Investigational product: Shipping records, confirmation of receipt Laboratory: Normal values Laboratory: Certification or accreditation or quality control or other validation Letter of confidentiality List of Sponsor individuals responsible for the study Master randomisation list (at sponsor at affiliate level only if affiliate or third party is involved in randomisation) Monitoring plan Monitoring profile Protocol, amendments, addenda - signed Regulatory authority authorization/approval (where required) Site evaluation checklist, investigator selection approval (ICH-GCP: Pre-trial monitoring report) Start-up meeting documentation (e.g. agenda, participant sign-off), site initiation meeting documentation (ICH-GCP: Trial initiation monitoring report Unblinding procedures (for blinded trials) Written information provided to subjects

85 Studijní dokumenty V průběhu studie (I) Advertisement for subject recruitment any revisions (Sponsor must approve) Annual/interim reports to EC IB update (and documentation of evidence that update was provided) Communications other than site visits (letters, faxes, meeting/telephone notes) Confirmation of source data CRF amendments CRFs signed, dated and completed CRFs documented corrections (queries) CV for new investigators/sub investigators Document approval (e.g. protocol amendments/addenda, ICD, monitoring plan) Documentation of relevant final decisions (notes to file) ICD revisions ICD tracking log any revisions ICDs signed and dated (at site only) ICD tracking log Enrolment log

86 Studijní dokumenty V průběhu studie (II) EC approvals for amendments Financial disclosure documentation (cover letter 2, form 2) Investigational product: Accountability records Investigational product: Certificates of analysis for new batches Investigational product: Shipping records, confirmation of receipt Laboratory any updates of normal values Laboratory any updates in certification or accreditation or quality control or other validation List of Sponsor individuals responsible for the study any updates Monitoring report Protocol amendments, addenda - signed Record of retained body fluids/tissue samples (if any) Regulatory authority authorization/approval for amendments (where required) SAE reports Safety Mailings

87 Studijní dokumenty V průběhu studie (III) Screening log Signature and function log (documentation of delegation of responsibilities) Source documents Subject identification code list (at site only) Query logs signed (ICH-GCP: Documentation of CRF corrections) Written information provided to subjects any revisions

88 Studijní dokumenty Po ukončení studie Affirmation statement (only in case no paper CRFs with investigator signatures are used) Clinical study report Close-out monitoring report Document approval (e.g. clinical study report) Documentation of relevant final decisions (notes to file) Final report by investigator to ERB and regulatory authorities (where required) Financial disclosure documentation Investigational product: Final accountability records Investigational product: Reconciliation documentation Investigational product: Documentation of destruction List of Sponsor individuals responsible for the study any updates Subject identification code list completed (at site only) Treatment allocation and decoding documentation (Sponsor: opened and unopened emergency envelopes to be returned to sponsor) Unblinding summary