STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE DATUM SUKLS240600/2012 Č.jedn. sukl40894/2014 PharmDr. Hana Pfafová Ph.D ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností UCB Pharma Limited IČ: Bath Road 208, SL1 3WE Slough Berckshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen UCB s.r.o. IČ: Thámova 11-13, Praha 8 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9 písm. e), 39b, 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění na základě ustanovení 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení 15 odst. 6 písm. d) F-CAU N/ Strana 1 (celkem 32)

2 zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá tuto žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku SUKL kód Název přípravku Doplněk názvu XYREM 500 MG/ML POR SOL 1X180ML Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS240600/2012, s těmito účastníky řízení: UCB Pharma Limited IČ: Bath Road 208, SL1 3WE Slough Berckshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen UCB s.r.o. IČ: Thámova 11-13, Praha 8 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena F-CAU N/ Strana 2 (celkem 32)

3 MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti UCB Pharma Limited IČ: Bath Road 208, SL1 3WE Slough Berckshire Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen UCB s.r.o. IČ: Thámova 11-13, Praha 8 (dále jen žadatel ) o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: SUKL kód Název přípravku Doplněk názvu XYREM 500 MG/ML POR SOL 1X180ML Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS240600/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne bylo Ústavu doručeno podání žadatele, ve kterém žadatel předložil analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet léčivého přípravku Xyrem v terapii narkolepsie s kataplexií. Dne Ústav vydal Výzvu k součinnosti poskytování informací při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí, ve kterém žadatele vyzval k úpravě a doplnění předložené analýzy nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu a doplnění údajů z reálné klinické praxe předložením zprávy z klinického pracoviště a usnesením stanovil žadateli lhůtu 10 dní od doručení tohoto usnesení. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 32)

4 Dne Ústav obdržel žádost žadatele ze dne o prodloužení lhůty k Výzvě k součinnosti poskytování informací při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí o 15 dnů. Žadatel uvedl, že získání a zpracování požadovaných údajů je časově náročné a lhůta 10 dní stanovená usnesením ze dne není dostatečná. Dne Ústav vydal usnesení, kterým prodloužil tuto lhůtu o 15 dní do dne Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření České společnosti pro výzkum spánku a spánkovou medicínu (dále jen ČSVSSM ) ze dne k léčbě narkolepsie léčivým přípravkem Xyrem. ČSVSSM uvedla, že proti všem příznakům narkolepsie s kataplexií se používá oxybát sodný. Je jedním z dosud používaných léků (druhým je stimulans modafinil), které mají ověřený účinek a bezpečnost na úrovni 1 (Centre for evidence based medicine 2007). Evropský a český klinický standard pro léčbu narkolepsie s kataplexií uvádí oxybát sodný, jehož účinnost a bezpečnost byla prokázána studiemi hodnocenými na úrovni 1. ČSVSSM připomíná, že je dokladováno, že oxybát sodný zlepšuje funkční schopnosti nemocných s narkolepsií, což je podstatné pro kvalitu jejich života. Dále pak uvádí, že oxybát sodný byl zaveden do české medicíny nikoliv jako standardní lék, ale jako ultimum refugium pro nemocné s narkolepsií a kataplexií, kteří nemohou být dobře léčeni jinou medikací. Dále ČSVSSM uvádí, že oxybát sodný byl jako lék pro malou vybranou skupinu nemocných akceptován Všeobecnou zdravotní pojišťovnou (dále jen VZP ) a byla domluvena skupina maximálně 20 nemocných jejichž léčba bude zdravotní pojišťovnou hrazena a zároveň byla určena dvě centra, kde bude možné lék předepisovat (Neurologická klinika 1.LF UK a VFN a Neurologická klinika FN Brno v Bohunicích). Od dubna 2012 se stal léčivý přípravek Xyrem tzv. centrovým lékem. Z důvodů velké administrativní zátěže a časové náročnosti péče o tyto pacienty nezačal být na brněnském pracovišti předmětný přípravek vůbec předepisován a pražské pracoviště nikdy nedosáhlo počtu 20 nemocných. ČSVSSM zdůrazňuje centrový charakter léku, jehož cena a dohled zdravotní pojišťovny brání, aby se zvýšil počet pracovišť nad dvě republiková centra, a aby se zvýšil počet léčených nemocných (pracoviště nemůže centrový lék předepisovat, pokud na něj nemá přidělený rozpočet, a může léčit jen do výše tohoto rozpočtu). Dle ČSVSSM léčivý přípravek Xyrem nelze v našich podmínkách srovnávat s jinou medikací, protože se jedná o lék pro nemocné, kde ostatní léčba selhává a ve většině případů léčených Xyremem u nás, ale i jinde v Evropě není jiná léčba možná. Srovnání efektivity a nákladového přínosu u nemocných léčených Xyremem je v našich podmínkách zavádějící, neboť nemocní na Xyremu patří mezi nejvážněji postižené touto chorobou, někdy nejsou ani na oxybátu sodném dokonale kompenzováni a často užívají ještě další léky proti narkolepsii. Všichni přicházejí s jinou terapií, na oxybát sodný jsou postupně převáděni nebo se postupně hledá optimální kombinace léčby. ČSVSSM shrnuje, že bariéry v preskripci Xyremu na úrovni zdravotnických zařízení a zdravotních pojišťoven jsou velmi silné a dokonale brání rozšíření této léčby u dalších nemocných. Na druhou stranu je Xyrem efektivní moderní lék, který léčí všechny příznaky narkolepsie s kataplexií a pro některé nemocné je jedinou efektivní léčbou, a proto je žádoucí zachovat léčivý přípravek Xyrem pro nejpotřebnější nemocné v ČR. Ústav k tomu uvádí, že stanovisko odborné společnosti je součástí podkladů pro vydání rozhodnutí a k některým bodům se Ústav vrací v dále v tomto rozhodnutí. Ústav dále dodává, že pro účely stanovení trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění je v souladu s platnou legislativou vyžadováno prokázání nákladové efektivity posuzovaného přípravku. Analýza nákladové efektivity předložená žadatelem neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně uvedeny v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav proto předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává, že jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Dne obdržel Ústav žádost žadatele ze dne o opětovné prodloužení lhůty k Výzvě k součinnosti poskytování informací při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí stanovené usnesením F-CAU N/ Strana 4 (celkem 32)

5 č.j. sukl19178/2013 ze dne Žadatel uvedl, že ke splnění požadavků Ústavu připravuje novou analýzu dat z reálné klinické praxe a analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet (v rámci zachování kvality podle aktuálních metodik Ústavu se jedná o poměrně časově náročné kalkulace), a proto opět žádá o prodloužení lhůty pro předložení důkazů o dalších 10 dnů. Dne Ústav žádosti žadatele ze dne vyhověl a usnesením ze dne lhůtu prodloužil o dalších 10 dnů do dne Dne obdržel Ústav odpověď žadatele na Výzvu k součinnosti poskytování informací ze dne Ústav se k tomuto podání žadatele a předloženým důkazům vyjadřuje v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet v tomto rozhodnutí dále. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS240600/2012, č.j. sukl75430/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne obdržel Ústav podání žadatele ze dne , ve kterém účastník řízení žádá o přerušení předmětného správního řízení z důvodu projednání možností zajištění terapie pro pojištěnce léčivým přípravkem Xyrem s ostatními účastníky řízení v návaznosti na hodnotící zprávu ze dne Dne Ústav usnesením přerušil na žádost žadatele předmětné správní řízení do doby uplynutí 50 dnů nebo do dne, kdy žadatel požádá o pokračování v řízení. Dne Ústav obdržel podání žadatele ze dne , ve kterém účastník uvádí, že podle výkladu Ústavu byla hranice ochoty platit určena metodikou CHOICE Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2003, podle níž je intervence s hodnotou ICER vyšší než trojnásobek HDP na osobu považována za nákladově neefektivní. Žadatel uvádí, že platné právní předpisy, včetně podzákonných norem a oficiálních metodik Ústavu a Ministerstva zdravotnictví s pojmem hranice ochoty platit nijak nepracují, dokonce jej ani nezmiňují. Dle názoru žadatele nelze zastaralou metodiku WHO z roku 2003 považovat za jakkoliv závaznou a směrodatnou pro stanovení hranice ochoty platit v České republice v roce Žadatel se domnívá, že Ústav nesprávně interpretuje ustanovení 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ve kterém se za nákladově efektivní léčivý přípravek považuje takový přípravek, pokud je poměr nákladů a přínosů srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Žadatel uvádí, že se jedná o tzv. implicitní hranici ochoty platit, která je určena historickými rozhodnutími Ústavu podle platné legislativy. Při aplikaci tohoto ustanovení je tak třeba nejprve provést srovnání s jinými terapeutickými postupy, které jsou již z prostředků zdravotního pojištění hrazeny ve smyslu inkrementálního poměru nákladů a přínosů (ICER). Až v případě, že Ústav prokáže, že tento poměr je pro hodnocené léčivo vyšší než u minulých rozhodnutí, kde se nákladová efektivita posuzovala, může zmíněné ustanovení aplikovat. Protože ale Ústav žádné takové srovnání s minulými právní moc nabitými verdikty neprovedl a spojil toto konstatování s nerelevantní a zastaralou metodikou WHO, považuje žadatel postup Ústavu za nezákonný. Ústav k tomu uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně popsány v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Námitku týkající se aplikace hranice ochoty platit ve výši trojnásobku HDP na osobu, považuje proto Ústav již za irelevantní. Žadatel dále uvádí, že Ústav nevyváženě aplikoval ustanovení 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ve kterém jsou definována kritéria posuzována při stanovení výše a podmínek úhrady. Ustanovení 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění uvádí, že vedle hodnocení účastníkem předložené nákladové efektivity je nutné vzít v úvahu i jiné parametry, které ve svém hodnocení Ústav neposoudil. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 32)

6 a) terapeutická účinnost a bezpečnost: Léčivý přípravek Xyrem má velmi dobře prokázanou účinnost z randomizovaných klinických studií, ve kterých ve sledovaných parametrech (počet a závažnost kataplexií, počet neplánovaných denních usnutí, počet nočních probuzení, apod.) významně zlepšil zdravotní stav pacientů ve srovnání s placebem. Tato účinnost byla prokázána i v podmínkách reálné klinické praxe České republiky, když klíčové parametry narkolepsie byly zlepšeny o 50 i více procent. Terapeutická hodnota léčivého přípravku Xyrem byla rovněž prokázána v rámci dlouhodobého časového horizontu pomocí farmakoekonomického modelu. V časovém horizontu 10 let bylo při terapii Xyremem získáno +0,56 roku života v maximální kvalitě (QALY), což znamená i ve srovnání s jinými léčivy vysoký přínos. b) závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen: Narkolepsie s kataplexií u pacientů refrakterních na veškerou předchozí léčbu, je velmi závažným a progresivním onemocněním, které zásadním způsobem snižuje kvalitu života a vede k invalidizaci a ztrátě soběstačnosti pacientů. c) nahraditelnost jiným léčivým přípravkem: Léčivý přípravek Xyrem dnes nemá ve své indikaci rezistentní narkolepsie s kataplexií léčebnou alternativu. Sodium oxybát je poslední možností léčby pacientů s narkolepsií a kataplexií, u kterých byly vyčerpány všechny předchozí alternativy. d) předpokládaný dopad úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění: Očekávaný dopad na rozpočet zdravotního pojištění bude velmi mírný, protože se jedná o velmi limitovanou a přesně definovanou populaci pacientů. Léčba je určena celkem 13 pacientům ročně s mírným potenciálním nárůstem v následujících 5 letech. Roční náklady zdravotních pojišťoven byly stanoveny na částku kolem 3,8 mil. Kč. Ústav k tomu uvádí, že ve 2. hodnotící zprávě ze dne provedl opětovné posouzení podkladů předložených v předmětném správním řízení a dospěl k závěru, že předložená analýza nákladové efektivity neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně popsány v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Námitku týkající se nevyvážené aplikace ustanovení 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, považuje proto Ústav již za irelevantní. Ústav dále dodává, že dle výsledků neintervenčního sledování realizovaného v průběhu dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku považuje Ústav klinický benefit oxybátu sodného pro české pacienty za nedostatečně doložený, neboť data z neintervenčního sledování jsou nejistá a nemající dostatečnou validitu s ohledem na skutečnosti, které jsou popsány v tomto rozhodnutí dále zejména v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Z výsledků neintervenčního sledování je zřejmá špatná spolupráce pacientů při léčbě, když po zahájení terapie oxybátem sodným se ke druhé návštěvě po 6 měsících dostavilo pouze 5 pacientů z 15 nemocných. Následovala návštěva u lékaře po více než 12 měsících, které se zúčastnilo 8 pacientů. Ústav k tomu uvádí, že z výsledků předložených žadatelem není zřejmé, jaké byly důvody nespolupráce pacientů při terapii oxybátem sodným, zda se pacientům léčba jevila jako nedostatečně účinná nebo zda například o terapii neměli zájem z důvodu méně závažné formy onemocnění. Dále bylo v českém registru na základě parametru Epworthské škály spavosti u všech nemocných léčených oxybátem sodným zaznamenáno zlepšení, a proto byli z tohoto hlediska všichni pacienti považováni za respondéry. Ústav k tomu poznamenává, že z předložených výsledků však není zřejmé, zda toto zlepšení bylo u všech pacientů klinicky významné a jakým způsobem bylo zlepšení hodnoceno. Z dat předložených žadatelem se zdá, že pouze stačilo, aby byla při léčbě oxybátem sodným zaznamenána nižší hodnota Epworthské škály oproti stavu před terapií a pacient byl považován za respondéra bez zohlednění klinické významnosti zlepšení zdravotního stavu. Žadatel dále na základě výsledků z registru uvedl, že průměrná Epworthská škála spavosti byla před léčbou oxybátem sodným ve výši 18,2 a po 12 a více měsících léčby poklesla na hodnotu 14,3. Ústav k tomu poznamenává, že za nadměrnou denní spavost se považuje hodnota 10 a vyšší. Žadatel dále uvádí, že průměrný počet kataplexií za týden byl před léčbou 17,9 a po 12 a více měsících léčby poklesl na 3,0. K tomuto údaji Ústav uvádí, že není jasné, zda došlo k poklesu výskytu závažných kataplexií. Žadatel pouze uvedl, že průměrná závažnost kataplexií byla před léčbou v průměru ve výši 1,6 a po 12 a více měsících terapie poklesla na 1,0. Tento údaj je však zcela nepřezkoumatelný, když není jasné, jaké kataplexie byly považovány za závažné a jakým způsobem byla závažnost kataplexií vyhodnocována. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 32)

7 Ústav dále dodává, že z výsledků neintervenčního hodnocení dále není jasné, zda léčba oxybátem sodným zlepšuje kvalitu života českých pacientů, přičemž s ohledem na charakter onemocnění považuje Ústav tento parametr účinnosti za významný. Na základě výše uvedených skutečností a z důvodů, které jsou dále popsány v tomto hodnocení, považuje Ústav benefit léčby oxybátem sodným v podmínkách reálné klinické praxe České republiky za nedostatečně prokázaný. Dne Ústav vyrozuměl účastníky správního řízení o pokračování v předmětném řízení ode dne , neboť dne uplynulo datum, do kterého bylo řízení přerušeno. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS240600/2012, č.j. sukl5728/2014 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne obdržel Ústav vyjádření České neurologické společnosti (dále jen ČNS ) ze dne , ve kterém odborná společnost uvádí, že oxybát sodný je lék proti narkolepsii s kataplexií s nejlépe doloženou efektivitou a bezpečností. Léčivý přípravek Xyrem je užíván ve všech zemích s rozvinutým zdravotnictvím a je veden jako důležitý lék při léčení narkolepsie s kataplexií v recentních doporučeních a guidelines, včetně evropských a českých. Odborná společnost uvádí, že nelze očekávat dokonalá data u léku, který je k dispozici jen pro malý počet nejkomplikovaněji kompenzovatelných nemocných s danou chorobou v zemi o počtu obyvatel jako má ČR. V každém případě pokles počtu kataplexií z 18 za týden na 3 je pro nemocného zázračné zlepšení stavu. ČNS se domnívá, že posuzovaný přípravek má v ČR zůstat pro omezený počet nemocných jako hrazený lék z následujících důvodů: Xyrem je jeden ze dvou registrovaných léků proti narkolepsii s kataplexií (spolu s modafinilem, který ovlivňuje jen spavost). Xyrem je jediný lék registrovaný proti kataplexii. Oxybát sodný je jediný lék potlačující všechny příznaky narkolepsie s kataplexií a je v některých případech jediný lék, který nemocnému snižuje tíži jeho onemocnění. Diskuse nad výsledky sběru dat o hrstce nemocných léčených v ČR zamlžuje fakt, že oxybát sodný je efektivní lék, což dokazuje několik kvalitních studií. Omezený počet nemocných léčených Xyremem nepředstavuje významnou zátěž pro rozpočet. Ústav k námitce odborné společnosti, že oxybát sodný je užíván ve všech zemích s rozvinutým zdravotnictvím, uvádí, že systémy zdravotního pojištění jsou v jednotlivých zemích odlišné, a proto skutečnost, že posuzované léčivé přípravky byly zařazeny v některé z evropských zemí do systému úhrad, nemůže mít žádný vliv na stanovení výše a podmínek úhrady v České republice. Ústav dále dodává, že pro účely stanovení trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění je v souladu s platnou legislativou vyžadováno prokázání nákladové efektivity posuzovaného přípravku. Analýza nákladové efektivity předložená žadatelem neprokazuje nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně uvedeny v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav proto předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává, že jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Ústav dále k námitce odborné společnosti, že nelze očekávat dokonalá data u léku, který je k dispozici jen pro malý počet nejkomplikovaněji kompenzovatelných nemocných s danou chorobou v zemi uvádí, že léčbu určenou pro výjimečné případy, kdy daná terapie představuje jedinou možnost léčby, uvádí, že v takových situacích zdravotní pojišťovna hradí v souladu s ustanovením 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění zdravotní péči, jinak zdravotní pojišťovnou nehrazenou a poskytnutí péče je vázáno na souhlas revizního lékaře. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 32)

8 K námitce odborné společnosti, že oxybát sodný je jeden ze dvou registrovaných léků proti narkolepsii s kataplexií a že je jediný lék registrovaný proti kataplexii Ústav uvádí, že dle standardu pro diagnostiku a léčbu narkolepsie z roku 2011 (4) jsou pro symptomatickou léčbu kataplexií doporučeny následující možnosti léčby: klomipramin je v ČR lék volby pro potlačování kataplexie. Dalšími možnostmi terapie je podávání těchto léčivých látek: venlafaxin, tianeptin, citalopram, fluoxetin, selegilin, oxybát sodný a modafinil. Z těchto uvedených terapeutických možností jsou v indikaci narkolepsie s kataplexií registrovány a hrazeny z veřejného zdravotního pojištění přípravky s obsahem léčivé látky klomipramin (léčivé přípravky Anafranil) a modafinil (léčivý přípravek Vigil). K neintervenčnímu sledování realizovaného v ČR v průběhu dočasné úhrady předmětného léčivého přípravku a odhadu dopadu do rozpočtu se Ústav podrobněji vyjadřuje dále v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne obdržel Ústav vyjádření žadatele ze dne , ve kterém účastník uvádí, že sběr dat v neintervenčním sledování probíhal retrospektivním způsobem, a proto ne všechny údaje od všech pacientů byly dohledány. Léčivý přípravek Xyrem vstoupil do režimu vysoce inovativního léčivého přípravku ještě předtím, než byl tento statut upraven ve smyslu povinnosti center nákladné léčby reportovat data prostřednictvím Národního referenčního centra. Z tohoto důvodu nebyl uspořádán prospektivní sběr dat, ale údaje byly sebrány zpětně na základě lékařské dokumentace. Dalším důvodem, proč došlo ke ztrátě dlouhodobých dat (po 6 a 12 měsíců od zahájení léčby) od sledovaných pacientů spočívá ve vlastním charakteru onemocnění. Pacienti s tímto onemocněním jsou vyřazeni z normálního fungování ve společnosti, protože nepredikovatelné záchvaty kataplexie významně omezují běžné denní aktivity. Tyto faktory také způsobují nízkou adherenci k léčebnému režimu a pacienti se nezřídka ztrácejí z dlouhodobého sledování. I přes výše uvedená fakta se žadatel domnívá, že doložená data z reálné klinické praxe přinášejí validní a reprezentativní údaje o pacientech léčených v České republice. Klíčové je zhodnocení účinnosti po 6 až 8 týdnech léčby, což je doba, kdy dochází k maximálnímu vyjádření efektu léčby. Ústav k tomu uvádí, že posuzovanému léčivému přípravku byla již stanovena dočasná úhrada v celkové délce trvání 36 měsíců (v řízeních vedených pod sp. zn. SUKLS146204/2009, SUKLS195964/2010, SUKLS243689/2011). V souladu s ustanovením 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění již tedy není možné posuzovanému léčivému přípravku stanovit výši a podmínky dočasné úhrady a v tomto řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS240600/2012 je posuzována žádost o stanovení výše a podmínek trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Ústav již v rozhodnutí č.j. sukl69802/2011 vydaném pod sp. zn. SUKLS195964/2010 a č.j. sukl92038/2012 vydaném pod sp. zn. SUKLS243689/2011 o stanovení dočasné úhrady žadatele výslovně upozorňoval, že pro další stanovení výše a podmínek úhrady bude vyžadovat údaje z reálné klinické praxe v České republice. Ústav doporučoval žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni, kde budou sledovány faktory pro zhodnocení úspěšnosti terapie podání předmětného přípravku pro léčbu narkolepsie s kataplexií u dospělých pacientů zejména v podmínkách klinické praxe v České republice se zohledněním relevantního klinického výstupu a případným hodnocením kvality života pacientů. Též Ústav uvedl, že bude požadovat prokázání nákladové efektivity v reálné klinické praxi. Žadatel tedy byl srozuměn se skutečností, že pro přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění bude nezbytné předložit data z klinické praxe v podmínkách České republiky. Ústav dále v této souvislosti doplňuje odkaz na rozhodnutí odvolacího orgánu ze dne č. j. MZDR 4709/2013 vydaném ke sp. zn. SUKLS133989/2012, ve kterém nadřízený správní orgán uvedl, že zařazení léčivých přípravků do systému trvalých úhrad musí být podloženo dostatečně spolehlivými daty o nákladové efektivitě a výsledcích léčby při použití v klinické praxi, sesbíranými v průběhu trvání režimu dočasné úhrady. V případě pochybností o spolehlivosti získaných dat, nelze rozhodnout o stanovení trvalé úhrady. K námitce žadatele, že dalším důvodem, proč došlo ke ztrátě dlouhodobých dat (po 6 a 12 měsíců od zahájení léčby), je skutečnost, že pacienti s daným onemocněním jsou vyřazeni z normálního fungování ve společnosti, protože nepredikovatelné záchvaty kataplexie významně omezují běžné denní aktivity, Ústav uvádí, že právě s ohledem na charakter daného onemocnění by léčba oxybátem sodným měla mít pozitivní vliv na kvalitu života pacientů, a proto i pacient by měl mít o takovou terapii zájem. O tom však žadatelem předložená data z neintervenčního sledování nesvědčí, jak je podrobně uvedeno v tomto F-CAU N/ Strana 8 (celkem 32)

9 rozhodnutí dále v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. K námitce žadatele, že klíčové je zhodnocení účinnosti po 6 až 8 týdnech léčby, Ústav uvádí, že narkolepsie s kataplexií je celoživotní onemocnění, a proto Ústav považuje za relevantní především výsledky terapie v dlouhodobějším časovém horizontu. Do neintervenčního sledování byla zahrnuta data 15 pacientů, kteří absolvovali první návštěvu od zahájení léčby oxybátem sodným po 4-8 týdnech léčby. Další návštěva byla naplánována na 6 měsíců po započetí terapie, ale této návštěvy se zúčastnilo pouze 5 pacientů. Následovala návštěva u lékaře po více než 12 měsících, které se zúčastnilo 8 pacientů. Ústav k tomu uvádí, že z výsledků předložených žadatelem není zřejmé, jaké byly důvody nespolupráce pacientů při terapii oxybátem sodným, zda se pacientům léčba jevila jako nedostatečně účinná nebo zda o terapii neměli zájem například z důvodu méně závažné formy onemocnění. Žadatel dále k námitce Ústavu, že není jasné, jaké kataplexie byly v neintervenční sledování považovány za závažné, uvádí, že závažnost onemocnění, resp. relapsů příslušných onemocnění je běžně hodnocena pouhým globálním hodnocením stavu onemocnění/komplikací prostřednictvím ošetřujícího lékaře. Tedy fakt, že byla závažnost kataplexií hodnocena pomocí několikastupňového hodnocení intenzity kataplexií, by neměl být překážkou pro vyhodnocení účinnosti předmětného přípravku. Ústav k tomu uvádí, že dle českého doporučení je kataplexie náhlá, symetrická částečná nebo úplná porucha svalového tonu nepostihující bránici, vyvolaná emocí nebo překvapením (nejčastěji smíchem). Kataplexie vyžadující léčbu se nevyskytují u všech nemocných a intenzita kataplexií se většinou v průběhu života snižuje. Mírné kataplexie, postihující nejčastěji obličejové svaly nepředstavují pro nemocného významný hendikep (5). Na druhou stranu závažné kataplexie bývají zásadním omezením pro velké množství povolání (4). Je proto zřejmé, že pro účely vyhodnocení klinického benefitu léčby oxybátem sodným pro české pacienty je relevantní hodnocení závažných kataplexií, které mohou například vést k pracovní neschopnosti. Naproti tomu mírné kataplexie léčbu obvykle nevyžadují a nemají významný vliv na kvalitu života pacientů. Žadatel uvedl, že v českém sledování byl průměrný počet kataplexií za týden před léčbou 17,9 a po 12 a více měsících léčby klesl na 3,0. Není však jasné, zda došlo k poklesu výskytu závažných kataplexií. Žadatel pouze uvedl, že průměrná závažnost kataplexií byla před léčbou v průměru ve výši 1,6 a po 12 a více měsících terapie poklesl na 1,0. Tento údaj je však zcela nepřezkoumatelný, když není jasné, jaké kataplexie byly považovány za závažné a jakým způsobem byla závažnost kataplexií vyhodnocována. Žadatel v souvislosti s komentářem Ústavu, že z výsledků neintervenčního sledování není zřejmé, zda byli někteří pacienti v průběhu sledování hospitalizováni, namítá, že rozdíl v nákladech na hospitalizační péči u oxybátu sodného a komparátoru (standardní léčba) činil cca 0,1 % rozdílu v celkových nákladech na hodnocenou a komparovanou intervenci. Tento téměř nulový vliv tohoto vstupu (nákladů, resp. spotřebované hospitalizace) je pak patrný i z výsledků analýzy sensitivity v dodaném reportu ze dne Z tohoto důvodu nepovažuje žadatel tento argument Ústavu za relevantní vzhledem k celkovým výsledkům analýzy nákladové efektivity. Ústav k tomu uvádí, že žadatel v rámci nákladů v předložené analýze kalkuloval mimo jiné také náklady čerpané v rámci hospitalizační péče. Spotřebovaná hospitalizační péče byla pro účely analýzy nákladové efektivity odvozena ze studie Dodel V této studii bylo zjištěno, že 17,3% pacientů bylo hospitalizováno následkem svého onemocnění narkolepsie s kataplexiemi, průměrná doba hospitalizace byla 3,5 dní. Z výsledků neintervenčního sledování v podmínkách ČR však není zřejmé, zda byli někteří pacienti v průběhu sledování hospitalizováni z důvodu narkolepsie a tedy zda data související s hospitalizační péčí použitá v předložené farmakoekonomické analýze odpovídají také klinické praxi v České republice. Ústav k tomu dále dodává, že lze souhlasit s žadatelem, že dle předložené analýzy senzitivity mají náklady na nemocniční péči velmi nízký vliv na výsledek farmakoekonomického hodnocení, nicméně to nemění nic na skutečnosti, že všechny vstupy analýzy nákladové efektivity by měly být přezkoumatelné a řádně odůvodněné, což v tomto případě není. Žadatel dále uvádí, že data o kvalitě života pacientů byla převzata ze studie Hayduk 2001, kde byl pro měření kvality života použit generický dotazník SF-36. Hodnoty kvality života pro pacienty, kteří jsou F-CAU N/ Strana 9 (celkem 32)

10 respondéři (vykazují zlepšení stavu s ohledem na snížení ataků kataplexií), byly odvozeny od hodnot naměřených na konci 6 měsíčního sledování, naopak hodnoty kvality života pro pacienty, kteří jsou nonrespondéry byly odvozeny od hodnot naměřených v čase 0 tedy před nasazením léčby oxybátem sodným. V rámci studie se 185 pacienty léčených pomocí oxybátu sodného po dobu 6 měsíců bylo zaznamenáno signifikantního zlepšení v rámci většiny domén SF-36 popisujících kvalitu života (Hayduk 2001). Ústav má tedy pravdu, když tvrdí, že přímo naměřená data o kvalitě života českých pacientů nejsou k dispozici. Žadatel se nicméně domnívá, že toto není metodicky na překážku k provedení analýzy nákladové efektivity, neboť data o kvalitě života (utilitě) pacientů mohou být převzata ze zahraničních zdrojů. Žadatel k tomu dále uvádí, že nemocní v českém sledování se podobají ve stupni závažnosti onemocnění pacientům, kteří byli zahrnuti ve studii, ze které pocházejí data o kvalitě života použitá v analýze. Žadatel dále uvádí, že v předložené analýze nákladové efektivity použil pro větev standardní léčby jako zdroj účinnosti hodnoty zaznamenané na začátku sledování před zahájení léčby oxybátem sodným. Důvodem byla skutečnost, že se jednalo o pacienty, kteří nedostatečně reagovali na předchozí terapii a terapie oxybátem sodným pro ně představovala poslední možnost volby. Ústav k tomu uvádí, že co se týče parametru kvality života, žadatel uvedl, že převzal data ze studie Hayduk Tato studie se dle ustanovení 45 odst. 3 písm. d) vyhlášky č. 386/2011 Sb. řadí mj. mezi výsledky srovnávacích klinických studií. V rámci podkladů žadatel však předložil pouze abstrakt této studie, nikoliv její plné znění. Žadatel nepostupoval v souladu s ustanovením 45 odst. 2 vyhlášky č. 386/2011 Sb., dle kterého musí rozsah dokumentace předkládané s žádostí o stanovení úhrady přípravku odpovídat současným poznatkům o přípravku a musí obsahovat veškeré informace týkající se přípravku bez ohledu na to, zda jsou pro něj příznivé nebo nepříznivé. Neuvedl tak všechny významné podrobnosti, které se týkají účinnosti, bezpečnosti a porovnání nákladů a přínosů spojených s použitím přípravku v běžné klinické praxi, ačkoliv k tomuto měl důkazní povinnost. Žadatel tento podklad nepředložil ani v rámci vyjádření k hodnotící zprávě ze dne , ačkoliv byl na tuto skutečnost výslovně upozorněn a Ústavu se nepodařilo z veřejně přístupných zdrojů tento důkaz dohledat. Ústav proto nemůže přezkoumat, zda zdroje dat pro parametr kvality života (hodnoty utility) byly zvoleny správně s ohledem na cílovou populaci pacientů a zda jsou tato data přenositelná také na české pacienty. Žadatel sice uvádí, že závažnost onemocnění byla u pacientů zahrnutých v českém sledování i ve studii Hayduk 2001 obdobná, nicméně tato informace není dostatečná, když nejsou známy podrobné údaje o klinickém sledování (např. místo sběru dat), o populaci zahrnutých pacientů (např. věk, pohlaví, etnická příslušnost, vstupní kritéria pacientů, předchozí a konkomitantní terapie, délka od diagnostiky onemocnění) nebo zda pacienti ukončovali léčbu z důvodu neúčinnosti nebo nežádoucích účinků. Ve studii Hayduk 2001 byl pro měření kvality života použit generický dotazník SF-36, přičemž dle výsledků, které žadatel předložil pouze ve formě abstraktu, bylo zaznamenáno zlepšení v oblasti tělesných funkcí ze skóre 44,26 na 46,06 (p<0,05) a v oblasti mentálních funkcí ze skóre 39,55 na 44,31 (p<0,05). Ústav k těmto výsledků poznamenává, že není zřejmé, zda lze tyto výsledky považovat za klinicky významné, které by významným způsobem ovlivňovaly život pacientů jako např. podstatné zmírnění symptomů choroby nebo míru invalidity. Ústav dále dodává, že v neintervenčním českém sledování kvalita života pacientů hodnocena nebyla. Ústav dále doplňuje, že narkolepsie s kataplexií je celoživotní onemocnění, které negativně ovlivňuje kvalitu života nemocného. Zlepšení kvality života lze proto považovat za významný parametr, který hodnotí důsledky zavedení nové intervence do léčby narkolepsie s kataplexií, nicméně data týkající se kvality života pacientů, která vstupují do předložené analýzy nákladové efektivity, nelze z výše uvedených důvodů přezkoumat. K námitce žadatele, že v předloženém modelu byl použit pro větev standardní léčby jako zdroj účinnosti hodnoty zaznamenané na začátku sledování před zahájením léčby oxybátem sodným, Ústav poznamenává, že není zřejmé, zda ve skupině se standardní léčbou byl zohledněn přirozený vývoj onemocnění, kdy u některých nemocných kataplexie s postupem věku ztrácí intenzitu a frekvenci a u některých nemocných zcela vymizí (4). Nezohlednění této skutečnosti může vést k nadhodnocenému výsledku farmakoekonomické analýzy. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 32)

11 K námitce Ústavu, že není zřejmé, na základě jakých podkladů žadatel v analýze uvažoval navýšení hodnot utility po čase 6 měsíců o 20 %, žadatel uvádí, že účinnost oxybátu sodného, které je dosaženo v čase 6 měsíců dosahuje v čase 12 měsíců i lepších výsledků, a to přibližně o 20 %. Tento fenomén je konzistentně pozorován jak na datech z ČR, tak v literárních datech, proto žadatel v rámci modelací učinil tento předpoklad. Žadatel dále uvádí, že v rámci analýzy sensitivity alternativně uvažoval také zlepšení z 6 na 12 měsíců na úrovni 0 %, tedy že by výsledky dosažené v čase 6 měsíců již byly hypoteticky na stejné úrovni jako v čase 12 měsíců. Takto získaný ICER by pak dosahoval hodnoty 3,2 mil. Kč/QALY. Ústav k tomu uvádí, že není zřejmé, z jakého konkrétního podkladu žadatel vycházel, když v základním scénáři uvažoval navýšení hodnot utility po čase 6 měsíců o 20 %. V žadatelem předloženém hodnocení nákladové efektivity se žadatel odkazuje pouze na studii U.S. Xyrem Multicenter Study Group; Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy; Sleep Medicine 5 (2004) , ve které nebyla kvalita života pacientů vůbec hodnocena. Uvedená studie sledovala dlouhodobou účinnost (v průměru 21 měsíců) oxybátu sodného v léčbě narkolepsie s kataplexií. Do sledování bylo zahrnuto 55 pacientů, kteří již byli léčeni oxybátem sodným po dobu alespoň 6 měsíců. Po úvodní fázi byli pacienti randomizováni k léčbě placebem nebo pokračovali v terapii oxybátem sodným v obvyklé dávce. Po dvou týdnech od randomizace byl u pacientů užívajících placebo zaznamenán signifikantní nárůst výskytu kataplexií (medián = 21; p< 0.001) ve srovnání s pacienty, kterým byla léčba ponechána. Ústav dále uvádí, že ve studii Hayduk 2001 byla kvalita života pacientů měřena po 6 měsících léčby oxybátem sodným. Data o zlepšení kvality života pro delší časové období (tedy více než 6 měsíců) tedy nemohla být ani z toho zdroje čerpána. Ústav k tomu dále uvádí, že žadatel ani ve vyjádření ze dne nespecifikoval, z jakého zdroje vycházel, když v základním scénáři uvažoval navýšení hodnot utility po čase 6 měsíců o 20 %. Žadatel pouze konstatoval, že tento fenomén je konzistentně pozorován jak na datech z ČR, tak v literárních datech, ale tuto skutečnost nepodložil relevantními podklady, a proto jej nelze považovat za dostatečně odůvodněný. Ústav k tomu dodává, že základní nastavení farmakoekonomického hodnocení by mělo představovat nejběžnější a nejvíce pravděpodobný scénář, který je založený na nejvíce odůvodněných předpokladech. Ústav se proto domnívá, že úvaha žadatele nebyla v tomto ohledu správná a vede k nadhodnocenému výsledku základního scénáře předložené farmakoekonomické analýzy. Žadatel dále uvádí, že Ústav by měl při svém hodnocení dostupné evidence vycházet z podstaty onemocnění, jeho incidence, prevalence. Tyto aspekty by pak měly být promítnuty do požadavků na kvalitu a konzistenci dat. V neposlední řadě žadatel uvádí, že posuzovaný přípravek nabízí poslední možnost účinné léčby pacientů s narkolepsií s kataplexiemi. Žadatel dále uvádí, že oxybát sodný představuje intervenci s minimálním dopadem do rozpočtu plátců a na základě veškeré předložené evidence se žadatel domnívá, že oxybát sodný představuje intervenci s přidanou hodnotou. Ústav k tomu uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity neprokázala nákladovou efektivitu předmětného přípravku z důvodu nedostatků, které jsou podrobně vysvětleny v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Současně považuje Ústav za nedostatečně doložený klinický benefit oxybátu sodného pro české pacienty, neboť data z neintervenčního sledování jsou nejistá a nemající dostatečnou validitu s ohledem na skutečnosti, které Ústav podrobně uvádí dále v tomto rozhodnutí v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Vzhledem k těmto skutečnostem posoudil Ústav předložené hodnocení nákladové efektivity jako nedostatečné pro přiznání úhrady léčivého přípravku Xyrem a neprokazující nákladovou efektivitu předmětného přípravku. Ústav proto předmětnou žádost o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění zamítá vzhledem k tomu, že žadatel Ústavu nepředložil požadované podklady a vzhledem k tomu, že Ústav nedisponuje průkazem nákladové efektivity terapie předmětného léčivého přípravku v dané indikaci, shledává, že jsou naplněny podmínky pro nepřiznání úhrady a to v souladu s ustanovením 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož se jedná o léčivý přípravek, který nesplňuje podmínky účelné terapeutické intervence. Ústav dále uvádí, že mimo žadatele neobdržel k hodnotící zprávě ze dne vyjádření jiného účastníka předmětného správního řízení. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 32)

12 Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC léčivého přípravku Xyrem, 2. SPC léčivých přípravků Anafranil, 3. SPC léčivého přípravku Vigil, 4. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie. Národní sada klinických standardů. Národní referenční centrum listopad Šonka K. Léčba narkolepsie. Psychiatrie 2007;11(1): Novák V. Narkolepsie u adolescentní pacientky. Pediatr. pro Praxi, 2008; 9(1): Příhodová I. Farmakoterapie nadměrné denní spavosti. Psychiat. pro Praxi 2009; 10 (1): WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs; 9. Billiard, M. et al.: EFNS guidelines of management of narcolepsy. European Journal of Neurology 2006, 13: Rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS146204/2009, které nabylo právní moci dne Rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS195964/2010, které nabylo právní moci dne Rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS243689/2011, které nabylo právní moci dne Vyjádření České společnosti pro výzkum spánku a spánkovou medicínu ze dne Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení. Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Léčba narkolepsie s kataplexií u dospělých nemocných. Stanovisko Ústavu: Navrhované indikace jsou plně v souladu s indikací, ve které je posuzovaný přípravek dle SPC registrován. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Narkolepsie je primární hypersomnie a patří mezi neurologické choroby. Prevalence v Evropě se odhaduje na 1 : 2 000, přičemž postihuje obě pohlaví zhruba stejně často. V typickém případě začíná v mladší dospělosti, ale až 1/3 případů začíná před 15. rokem věku. Řada případů narkolepsie není rozpoznána a léčena. Narkolepsie ovlivňuje kvalitu života pacienta v důsledku vytrvalých symptomů, které se projevují celý den i noc. Etiopatogeneze narkolepsie není přesně známa. Předpokládá se vliv autoimunitního procesu (disponujícím faktorem je haplotyp HLA DQB1*0602) spojený s deficitem látky hypokretinu (orexin) v mozku. Hypokretin je polypeptid, tvořený buňkami hypothalamu. Jedním z jeho účinků je stabilizace přechodu bdění-spánek. Mnoho symptomů narkolepsie vyplývá z náhlého průniku REM spánku do bdělosti. Mezi základní příznaky narkolepsie patří 4 klasické symptomy: a) ataka imperativního spánku (excessive daytime sleepiness - EDS) jde o symptom, který nejvíce obtěžuje většinu nemocných s narkolepsií. EDS zahrnuje jednak krátká někdy neodolatelná usnutí a pak periody somnolence, které k usnutí v příznivých situacích vedou. b) kataplexie je náhlá, symetrická částečná nebo úplná porucha svalového tonu nepostihující bránici, vyvolaná emocí nebo překvapením (nejčastěji smíchem). c) hypnagogní halucinace jde o halucinatorní stavy vázané na usínání. d) spánkové obrny. Narkolepsie bývá provázena nekvalitním nočním spánkem (v pokročilejším věku nemocní tento projev narkolepsie považují za nejzávažnější) a navíc se častěji než v běžné populaci objevují během spánku apnoe, periodické pohyby končetinami a porucha s abnormálním chováním v REM spánku (REM sleep behaviour disorder RBD). RBD je charakterizována motorickými a vokálními projevy při REM spánku, F-CAU N/ Strana 12 (celkem 32)

13 které jsou vyvolány nedostatečnou atonií svalstva a vedou k probuzením a zraněním. RBD je u narkolepsie dosti častá. Pro diagnózu narkolepsie není nutná přítomnost všech příznaků této tzv. narkoleptické tetrády. Vedle klasické anamnézy a neurologického vyšetření se v klinické diagnostice narkolepsie uplatňují také strukturované dotazníky například Epworthská škála spavosti a spánkový kalendář. Z paraklinických kritérií je nutné uvést nález polysomnografický (zkrácení spánkové latence, nález REM spánku v období do 20 minut po usnutí tzv. SOREM, častým nálezem je fragmentace spánku), test mnohočetné spánkové latence MSLT, HLA typizaci a u nás zatím nedostupné stanovení hypokretinu v mozkomíšním moku. Mezinárodní klasifikace spánkových poruch rozlišuje narkolepsii takto: narkolepsie s kataplexií, narkolepsie bez kataplexie a narkolepsie způsobená zdravotním stavem. Standardní léčba narkolepsie s kataplexií i narkolepsie bez kataplexie je symptomatická. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie z roku 2011 (4) uvádí pro léčbu nadměrné denní spavosti následující terapeutické postupy: Základním životosprávným postupem v potlačování EDS jsou plánované krátké denní spánky/usnutí, které snižují ospalost a zmenšují riziko neplánovaných usnutí. Lékem první volby je modafinil v dávce mg podávaný v jedné ranní dávce, anebo ve dvou ráno a v poledne. Dávka se titruje od nejnižší k optimální. Lékem druhé volby je metylfenidát v dávce mg/den. Podává se v 1 až 3 denních dávkách (jedna dávka by neměla být u neretardovaného methylfenidátu vyšší než 20 mg). Oxybát sodný 4,5-9 g snižuje denní spavost, ale až po několika týdnech podávání. Oxybát sodný se podává ve dvou dávkách těsně před ulehnutím a pak za 2,5 až 4 hodiny po první dávce. Oxybát sodný se titruje od dávky 3 g/den po 1,5 g ve dvoutýdenních intervalech do optimální dávky. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie z roku 2011 (4) uvádí pro symptomatickou léčbu kataplexií následující možnosti léčby: Klopramin v dávce 12,5-75 mg/den je v ČR lék volby pro potlačování kataplexie. Při nízkém dávkování se používá neretardovaný preparát, při vysokém retardovaný. Podává se ráno. Titruje se od 25 mg do vyšší (případně poloviční) dávky v týdenních až 4 týdenních intervalech. Oxybát sodný je jediný lék registrovaný v ČR v indikaci kataplexie. Podává se v celkové dávce 4,5-9 g/den rozdělené do dvou dávek těsně před ulehnutím a za 2,5 až 4 hodiny po první dávce. Oxybát sodný se titruje od dávky 3 g/den po 1,5 g ve 2týdenních intervalech do optimální dávky. Není doporučován jako lék první volby z důvodu jeho finanční náročností (omezenou dostupností ve zdravotnickém systému ČR) a pak potencionálně obtížně zvládaným nočním podáváním a dietními a stravovacími omezeními. Venlafaxin v dávce mg/den je hodně doporučován k potlačování kataplexie, přestože jeho efekt nezdokumentovala žádná studie. Má relativně málo vedlejších účinků. Tianeptin lze podat v dávce 21,5 mg/den (jednou denně ráno) až 37,5 mg/den (třikrát denně). Snášení tianeptinu je dobré. Citalopram 20 mg/den nebo escitalopram 10 mg/den v jedné ranní dávce bývají dostatečně účinné, ale někdy přinášení nežádoucí účinky. Fluxetin mg se podává v jedné ranní dávce, ale jeho snášení nebývá dobré. F-CAU N/ Strana 13 (celkem 32)