Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika. Sedace = zklidnění, většinou provázené zmírněním stavu úzkosti, tj. anxiolytickými účinky.

Transkript

1 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika Sedace = zklidnění, většinou provázené zmírněním stavu úzkosti, tj. anxiolytickými účinky. Vyšší dávky sedativ stav podobný přirozenému spánku => hypnotika (Hypnos = řecký bůh spánku) eexistují ostré hranice mezi sedativy, anxiolytiky a hypnotiky. Deprese CS je závislá na dávce, např. u barbiturátů: sedace < spánek < celková anestézie < útlum respiračních a vasomotorických center, kóma < smrt 1

2 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika První známá sedativa a hypnotika opium (s dominujícím analgetickým účinkem) ethanol (v malé excitace CS, ve zvýšené dávce útlum) První syntetická sedativa a hypnotika (účinky poznány v pol. 19. stol., v omezené míře používaná dodnes): bromidy (abr, KBr, CaBr 2 ) 2

3 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika Cl 3 C H H 2,2,2-trichlor-ethan-1,1-diol chloralhydrát v humánní medicině už nepoužívaný, ve veterinární medicině používaný jako standard při testování sedativ H 2 Pr 2-methyl-2-propyl-1,3-propandiol-bis(karbamát) meprobamát H 2 už nepoužívaný, dříve velmi populární Br H H 2 -(aminokarbonyl)-2-brom-3-methylbutanamid ureid kyseliny α-bromisovalerové bromisoval už nepoužívaný dříve též složka kombinovaných přípravků s analgetiky a spasmolytiky 3

4 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika Syntéza meprobamátu 2 CH 3 CH 2 CH H H - - H +2 H Pr H 2 2 -H 2 Et Et Pr + CH 2 Pr + H2 Pr H CCl2 H H Cl Pr Cl H 3 H 2 Pr H 2 4

5 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika Synthesa bromisovalu H 3 C H 3 C + H 3 C CH 3 H - H 3 C H CH 3 CH 3 CH 3 - H 2 + H 2 H - H 3 C CH 3 kat. CH 3 1. acl, H 2 H 3 C CH 3 2. H 3 + H 3 C CH 3 H PBr 3, Br 2 CH 3 CH 3 H 3 C Br Br + H 2 CH 2 - HBr H 3 C Br H H 2 5

6 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty značovány jako sedativa a hypnotika 1. generace. Další terapeutické využití barbiturátů: intravenosní anestetika anxiolytika antiepileptika v minulosti sedativa a hypnotika první volby, téměř vytlačeny bezpečnějšími benzodiazepiny 6

7 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty R 1 R 2 R 3 H Vliv substituentů v polohách 1 a 5 pyrimidinového cyklu (R 1, R 2 a R 3 ) na účinnost: Alkylové skupiny zvyšují lipofilitu a tím prostupnost léčiva skrz hematoencefalickou bariéru - důsledkem je strmější nástup a kratší doba účinku. R 1 R 2 R 3 Et Et H 5,5-diethyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion barbital (VERAL) první prodávaný barbiturát Et Ph H 5-ethyl-5-fenyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion fenobarbital (PHEAEMAL, PHEAEMALETTE) yní využíván více jako antiepileptikum. 7

8 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika Synthesa barbiturátů R 1 R 2 Et Et + H 2 H 2-2 EtH Eta R 1 R 2 H H 8

9 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika Synthesa diethyl 2-ethyl-2-fenylmalonátu pro synthesu fenobarbitalu Ph CEt - EtH + CEt Ph Eta Et CEt CEt - C C Ph CEt - EtH + Et Ph Eta Et CEt CEt 1. Eta 2. EtBr Et Ph CEt CEt 9

10 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty ežádoucí vlastnosti barbiturátů: toxicita nebezpečí předávkování možnost vzniku návyku není znám specifický antagonista snaha potlačit nežádoucí vlastnosti barbiturátů obměnami struktury piperidin-2,4-diony a piperidin-2,6-diony nesplněno očekávání, stejné farmakodynamické vlastnosti jako barbituráty R 1 R 2 H R 1 R 2 H piperidin-2,4-diony mj. smutně proslulý thalidomid piperidin-2,6-diony = = glutarimidy 10

11 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny značovány jako sedativa a hypnotika 2. generace. dosud nejčastěji používaná sedativa, anxiolytika a hypnotika Další indikační skupiny s benzodiazepiny: anxiolytika myorelaxancia antikonvulsiva (k léčbě epilepsie, lat. convulsio = škubání, křeč) celková anestetika (v kombinaci s dalšími látkami) Všechny účinky jsou vyvolány interakcí s GABA A -receptory Cl - kanálů, avšak na jiném vazebném místě než barbituráty. 11

12 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Modernější farmaka zvyšováním jejich dávky nad dávku potřebnou k vyvolání spánku se mírněji prohlubuje deprese CS než v případě barbiturátů. Závislosti dávka - účinek pro barbituráty a benzodiazepiny. (KATZUG, B.G. (ed.). Základní a klinická farmakologie. Praha : H & H, Str. 317.) 12

13 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny X 8 7 R Y Společné strukturní znaky: = v poloze 2; může být nahrazen atomem přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen zvýšení účinnosti), v poloze 5 elektronakceptorový substituent v poloze 7 ( 2 zvýraznění hypnotického účinku) R X Y Cl CH 7-chlor-5-fenyl-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on diazepam (APAURI, VALIUM) využíván hlavně jako anxiolytikum; na trhu od r. 1963, v letech v USA nejpředpisovanější lék H Br 7-brom-2,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on bromazepam (LEXAURI) indikován pro symptomatickou léčbu úzkosti závažného stupně, která může doprovázet insomnii nebo krátkodobé psychosomatické, organické či psychogenní onemocnění 13

14 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny X 8 7 R Y Společné strukturní znaky: = v poloze 2; může být nahrazen atomem přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen zvýšení účinnosti), v poloze 5 elektronakceptorový substituent v poloze 7 ( 2 zvýraznění hypnotického účinku) R X Y H 2 CH 5-fenyl-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on nitrazepam (ISMI, MGAD) (CH 2 ) 2 Et 2 Cl CF 7-chlor-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2-on flurazepam 2 CF 5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on flunitrazepam (RHYPL, DARKEE) H 2 CCl 5-(2-chlorfenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on klonazepam (KLPI, RIVTRIL) 14

15 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Cl C F H 3-[7-chlor-5-(2-fluorfenyl)-3-hydroxy-2-oxo-2,3- dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-1-yl]propannitril cinolazepam (GERDRM) určen k léčbě poruchy spánku různého původu u dospělých, která vyžaduje medikamentosní léčbu Před terapií by měly být vyloučeny somatické příčiny a vlivy zevního prostředí. 15

16 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny Cl Y X Společné strukturní znaky: = v poloze 2; může být nahrazen atomem přikondenzovaného triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného imidazolového kruhu fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen zvýšení účinnosti), v poloze 5 elektronakceptorový substituent v poloze 7 ( 2 zvýraznění hypnotického účinku) X Y F CH 8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin midazolam (BUCCLAM DRMICUM) antiepileptikum, krátkodobě působící hypnotikum Cl 8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin triazolam (HALCI, SMIT) silné hypnotikum H 8-chlor-6-fenyl-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin alprazolam (EURL, XAAX) anxiolytikum 16

17 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny CEt ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboxylát F flumazenil (AEXATE) antidotum, kompetitivní antagonista benzodiazepinů indikován k úplnému nebo částečnému zrušení centrálně sedativních účinků benzodiazepinů Využití: k ukončení celkové anestezie navozené a udržované benzodiazepiny ke zrušení benzodiazepinové sedace po krátkých diagnostických a terapeutických výkonech k odstranění centrálních účinků benzodiazepinů při jejich předávkování (k návratu vědomí a spontánního dýchání bez nutnosti intubace, resp. k umožnění extubace) 17

18 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika H 2 X Synthesa nitrazepamu a flunitrazepamu + Et H 3 Cl - EtH - H 2 - HCl pyridin H X H 3 X = H X = F 2 H + I - HI base X = F 2 X F X = H, nitrazepam X = F 18

19 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Deriváty azaspirodekandionu 8-[4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion buspiron (BUSPIR, AXIR, BUSPAR, BUSPIRE) sedativum a anxiolytikum Přes strukturní podobnost s glutarimidy neovlivňuje GABA-receptory. Anxiolytické působení je asi způsobeno agonistickým působením na 5- hydroxytryptaminové 5-HT 1A -receptory. etvoří se závislost. značně rozšířené používání v některých indikacích, uváděn jako léčivo první volby pro léčbu úzkostné poruchy 19

20 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika Z-hypnotika (generické názvy začínající na z) hypnotika 3. generace zvyšující odezvu GABA-receptorů selektivněji interagující s GABA-receptory, než předchozí látky navozující spánek blízký fysiologickému spánku heterogenní soubor sloučenin z hleniska struktury 20

21 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > H Cl > Z-hypnotika (5S)-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny eszopiclon (LUESTA) na rozdíl od ostatních nenávykový racemát ( )-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester 4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny zopiclon (ZPICLE, ZPITI) na rozdíl od ostatních nenávykový 21

22 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika 2,-dimethyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3- yl]acetamid zolpidem (ADRMA, EAX, EDLUAR, HYPGE, SAVAL, STILX, ZLPIX, ZLSAA) 22

23 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Z-hypnotika C -[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]--ethylacetamid zaleplon (SATA) Et Ac 23

24 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Agonisté melatoninových receptorů H HAc -[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid melatonin (CIRCADI) tzv. noční hormon produkovaný epifysou (šišinkou mozkovou) a řídící cyklus spánku a bdění Jeho tvorbu inhibuje světlo => jeho hladina v CS kolísá v závislosti na osvětlení. V tabletách se podává ke krátkodobé léčbě insomnie, jejíž příčina není známa, pacientům starším 55 let. 24

25 Léčiva ovlivňující CS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace > > Agonisté melatoninových receptorů H Et -[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[e]benzofuran-8- yl]ethyl]propanamid ramelteon (RZEREM) agonista melatoninových receptorů M1 a M2 vzhledem k mechanismu působení nepředpokládán vznik návyku => vhodný pro dlouhodobé užívání 25