STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU Apollogasse 16_18 A-1072 Wien Rakousko Zastoupen : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/ Praha Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 F-CAU N/ Strana 1 (celkem 39)

2 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS208852/2012 MUDr. Jitka Vašková/l ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Kód Název léčivého přípravku SÚKL TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM Doplněk názvu POR TBL PRO 60X5/2,5MG POR TBL PRO 60X40/20MG podané dne společností Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU Apollogasse 16_18 A-1072 Wien F-CAU N/ Strana 2 (celkem 39)

3 Rakousko zastoupena : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/ Praha po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Nezařazuje léčivý přípravek: Kód Název léčivého přípravku SÚKL TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM Doplněk názvu POR TBL PRO 60X5/2,5MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do referenční skupiny a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39b odst. 13 písm. a) v návaznosti ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 453,93 Kč, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 33 odst. 2 a 3, 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. 2. Nezařazuje léčivý přípravek: Kód Název léčivého přípravku SÚKL TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM Doplněk názvu POR TBL PRO 60X40/20MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do referenční skupiny F-CAU N/ Strana 3 (celkem 39)

4 a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39b odst. 13 písm. a) v návaznosti ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 2804,40 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 33 odst. 2 a 3, 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E/BOL, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT P: Léčba pacientů, u nichž je terapie opioidním analgetikem pro silnou bolest také po aplikaci transdermální lékové formy provázena extrémní zácpou, nereagujícími na standardní terapii zahrnující režimová opatření, nebo systematické a pravidelné podávání laxativ s různým mechanismem působení. Terapie se ukončí, pokud se do 4 týdnů neprokáže její dostatečná účinnost definovaná jako navýšení počtu stolic nejméně o 1 stolici týdně oproti stavu před započetím léčby Targinem. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS208852/2012, s těmito účastníky řízení: Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU Apollogasse 16_18 A-1072 Wien Rakousko Zastoupena : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/ Praha Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská F-CAU N/ Strana 4 (celkem 39)

5 Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Mundipharma Ges.m.b.H., Vídeň ATU Apollogasse 16_18 A-1072 Wien Rakousko zastoupena : Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/ Praha o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC Kód Název léčivého přípravku Doplněk názvu F-CAU N/ Strana 5 (celkem 39)

6 SÚKL N02AA TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM N02AA TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM POR TBL PRO 60X5/2,5MG POR TBL PRO 60X40/20MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS208852/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu a shromážděné důkazy. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn.sukls208852/2012, č.j. sukl253821/2012 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření účastníků řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: , Jeremenkova 11, , Ostrava Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: , Roškotova 1225/1, Praha Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: , Drahobejlova 1404/4, Praha Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: , Husova 302, Mladá Boleslav Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: , Kodaňská 1441/46, Praha 10 zastoupeni: MUDr. Jarmilou Bohumínskou, Kloboukova 2227/30, Praha 4, Ve vyjádření uvádí, že nesouhlasí s postupem Ústavu při stanovení výše a podmínek úhrady předmětných léčivých přípravků, který považují za věcné i odborně nesprávný a v rozporu s platnou legislativou. Nesouhlasí s tvrzením Ústavu, že léčivé přípravky TARGIN (kombinace oxycodon a naloxon) jsou v zásadě terapeuticky nezaměnitelné s léčivými přípravky obsahující pouze léčivou látku oxycodon. Uvádí, že v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky jsou podle znění 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění takové přípravky, které vykazují obdobnou nebo blízkou (nikoliv identickou) účinnost, bezpečnost a obdobné (nikoliv individualizované) klinické využití. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 39)

7 V případě, že Ústav dostatečně prokáže zásadně vyšší bezpečnost, zásadně vyšší účinnost a/anebo zásadně vyšší míru součinnosti kombinace oxycodonu a naloxonu, může být tato skutečnost pouze důvodem pro přiznání bonifikace. Uvádí, že dle jejich názoru jsou léčivé přípravky TARGIN v zásadě terapeuticky zaměnitelné s léčivými přípravky obsahujícími pouze léčivou látku oxycodon a jejich úhrada by tedy měla být stanovena ve stejné výši. Souhlasí se stanovením indikačního omezení E a navrhují omezení odborností na BOL, ONK, NEU. Žádají, aby uvedené skutečnosti Ústav zohlednil při vydání nové hodnotící zprávy. K tomu Ústav uvádí: Ústav uvádí, že léčivý přípravek Targin je určen k terapii bolesti u pacientů, kteří trpí extrémní zácpou způsobenou právě i léčbou samotným oxycodonem. Je určen pro pacienty, unichž pro zmírnění nežádoucích účinků léčby oxykodonem není účinné ani převedení na transdermální léčbu fentanylem, která má menší riziko vzniku zácpy než oxycodon. Je tedy zřejmé, že jde o další linii analgetické léčby po oxycodonu a transdermálním fentanylu a nelze tedy považovat ani oxycodon ani transdermální formy opioidů za terapeuticky zaměnitelné s Targinem. Důvodem, proč Ústav neposoudil Targin jako porovnatelnou terapii s léčivými přípravky obsahujícími pouze oxycodon, je odlišná klinická praxe. U pacientů trpících extrémní zácpou by nebyla terapie oxycodonem lege artis, neboť by tato léčba vedla ke zhoršení stavu a v důsledku i k možnému vysazení analgetické léčby s výrazným zhoršením kvality života. Ústav přistoupil ke specifikaci pacientů, pro něž je použití léčivého přípravku Targin klíčové. Referenční indikaci stanovil s ohledem na použití Targinu až v další linii léčby (až po neúspěšné léčbě oxycodonem a transdermálními opiodidy). Ústav dále dodává, že v případě složeného léčivého přípravku zákon předpokládá stanovení výše úhrady postupem podle 39 odst. 13 a nikoli postupem podle 39c odst. 2 tohoto zákona. Vzhledem k tomu není možné úhradu přípravku TARGIN ani stanovit podle přípravku s obsahem samotného oxycodonu. Ústav dále uvádí, že ponechává podmínky úhrady, tak jak byly pravomocně stanoveny u léčivých přípravků TARGIN 10/5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO60X10/5MG, kód SÚKL a TARGIN 20/10 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO60X20/10MG, kód SÚKL SUKLS116499/2009, neboť se domnívá, že není důvodné, aby síly léčivých přípravků TARGIN 5/2,5 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO 60X5/2,5MG, kód SÚKL a TARGIN 40/20 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM, POR TBL PRO 60X40/20MG, kód SÚKL měly odlišné podmínky úhrady. Ústav se domnívá, že indikační omezení P přesně specifikuje pacienty, u kterých může být léčivý přípravek použit a hrazen a omezení odborností tedy nezmění počty léčených pacientů. Ústav pravomocně stanovil stejné podmínky úhrady ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Targin, sp.zn. SUKLS116499/2009. Je tak zajištěna konzistence rozhodovací praxe Ústavu. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: Reference: 1. SPC Targin 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs valid from January 2008; 3. Odborné stanovisko společnosti pro studium a léčbu bolesti České lékařské společnosti JEP 4. Meissner W et al: Eur J Pain 2009(Targin - příloha č.2) 5. Vondráčková et al: Analgetic Efficacy and Safety of Oxycodone in Combination With Naloxone 2008 (Targin - příloha č.4) F-CAU N/ Strana 7 (celkem 39)

8 Hakl, Ševčík: Novinky v léčbě chronické bolesti 2009 Doležal, Hakl: Doporučené postupy léčby bolesti 2008 Prof. MUDr. Miloslav Kršiak, DrSc.: Proč je farmakologie bolesti někdy nedostatečná nebo nesprávná? Metodické pokyny pro léčbu nádorové bolesti ( Metodické pokyny pro léčbu akutní a chronické nenádorové bolesti ( Metodické pokyny pro farmakoterapii bolesti ( Simpson K et al: Curr Med Res Opinion 2008 (Targin - přílohač.3) Martínek, Zácpa - aktuální přístup k diagnostice a léčbě 2009 Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders Schutter et al.,innovative pain therapy with a fixed combination of oxycodone/naloxone 2010 Dunlop, Quality of life benefits and cost impact of prolonged release oxycodon/naloxone versus prolonged release oxycodone 2012 Ueberall, The Bowel Function Index for Evaluating Constipation in Pain Patients: Definition of a Reference Range for a Nonconstipated Population of Pain Patients 2011 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Opioidní antagonista naloxone se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxycodonu v opioidních receptorech ve střevech. Stanovisko Ústavu: Navrhovaná indikace je v souladu s SPC léčivého přípravku Targin 1. Znění indikace dle SPC je následující: Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Opioidní antagonista naloxone se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxycodonu v opioidních receptorech ve střevech. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek TARGIN obsahuje léčivé látky oxycodon hydrochlorid a naloxon hydrochlorid. Je určen k léčbě silné bolesti, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Opioidní antagonista naloxone se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxycodonu v opioidních receptorech ve střevech. Přípravek Targin tablety s prodlouženým uvolňováním je určen pro perorální podání. Analgetický účinek přípravku Targin je ekvivalentní účinku přípravků s oxycodonem s prodlouženým uvolňováním. Dávkování by mělo být upraveno podle intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta. 1 Naloxon je čistý antagonista na opioidních receptorech doposud používaný v intravenózní formě k léčbě intoxikace opioidy nebo zrušení dechového útlumu v důsledku peroperačně používaných opioidů. Naloxon se však velmi dobře vstřebává i po perorálním podání. Při prostupu střevní sliznicí antagonizuje lokální vazbu opioidu na receptor, tím odstraňuje projevy opioidy indukované střevní dysfunkce. Výhodných farmakologických vlastností této účinné látky se využívá v kombinovaném přípravku Targin. Tento lék využívá výhodných analgetických vlastností silného opioidu oxycodonu a zároveň antagonistických vlastností naloxonu. Optimální poměr obou F-CAU N/ Strana 8 (celkem 39)

9 komponent je 2:1, tedy na 2 mg oxycodonu připadá 1 mg naloxonu. Četné studie s označením OXN prokázaly zachování analgetického účinku při minimalizování projevů OBD (opioid induced bowel dysfunction) 6. Velmi zajímavá jsou nová léčiva pro potlačení zácpy při léčbě opioidy a pro průlomovou bolest. Přípravek Targin tbl. obsahuje oxycodon s naloxonem. Naloxon při perorální aplikaci může působit jen ve střevě (kde může blokovat obstipační efekt oxycodonu), avšak nedostává se do systémové cirkulace (takže nemůže blokovat působení oxycodonu v CNS). Další přípravek obsahující metylnaltrexon (Relistor) umožní tlumit zácpu tím, že blokuje periferní účinky opioidů (nikoliv však jejich účinky v CNS, protože neproniká HEB).8 Rozhodujícím vodítkem pro farmakoterapii bolesti je třístupňový analgetický žebříček WHO pro nádorovou bolest. Podle třístupňového žebříčku WHO se u mírných bolestí doporučuje začínat s neopioidními analgetiky (1. krok nebo stupeň). Pokud to nestačí (středně silná bolest), mají se přidat slabá opioidní analgetika (2. krok) a pokud ani to nestačí (silná bolest), mají se slabé opioidy vyměnit za silné (3. krok). Dále se počítá s uplatněním tzv. adjuvantních analgetik (koanalgetika), které mohou tlumit některé typy bolestí a pomocných léků, určených k léčbě vedlejších účinků analgetik. Tabulka 1: Analgetický žebříček WHO II. stupeň - středně silná bolest I. stupeň - mírná bolest Slabý opioid Neopioidní analgetikum + neopioidní analgetikum +/- koanalgetika a pomocná léčiva III. stupeň - silná bolest Silné opioidy + / - neopioidní analgetikum Farmakologický účinek opioidních analgetik se rozvíjí obsazením opioidních receptorů. Nejvýznamnější je analgetický účinek, ale opioidy mají na lidský organizmus komplexní vliv. U lidí se uplatňují tři druhy opioidních receptorů:, a, přičemž ještě mohou existovat jejich podtypy (např. 1 a 2). Opioidní analgetika se liší ve své afinitě a vnitřní aktivitě vůči těmto receptorům, liší se i ve svých farmakokinetických vlastnostech a významně se může uplatňovat i biogenetická predispozice. Všechny tyto faktory jsou příčinou vysoké variability v individuální odpovědi na opioidy a zároveň podkladem pro provedení tzv. rotace (záměny jednoho opioidu druhým pro nesnášenlivost nebo nedostatečnou účinnost prvního). Opioidní analgetika patří podobně jako paracetamol mezi nejbezpečnější analgetika. Opioidy nejsou toxické pro parenchymatózní orgány, hematopoezu a nezasahují do funkce koagulačního systému. Jsou to analgetika vhodná pro polymorbidní pacienty. Mohou sice způsobit různé nežádoucí účinky (nevolnost, zvracení, obstipace, sedace, porucha kognitivních funkcí, pruritus), ale téměř žádný z nich při adekvátním terapeutickém postupu neohrožuje život pacienta. Riziko vzniku psychické závislosti (léková, chemická závislost, toxikomanie) u pacientů bez anamnézy abuzu (alkohol, psychofarmaka, jiná závislost) je nízké. 7,9,10,11. Silné opioidy jsou plnými agonisty na receptorech a jsou určeny pro silné, neztišitelné bolesti, které nelze dostatečně zmírnit neopioidními analgetiky nebo slabými opioidy. Maximální denní dávky silných opioidů nejsou určeny a nejsou limitovány stropovým efektem. Limitací v oblasti léčby akutní bolesti je výskyt nežádoucích účinků. Vhodný opioid pro léčbu akutní bolesti volíme dle intenzity a příčiny akutní bolesti. V České republice jsou v současné době k dispozici tyto opioidy: F-CAU N/ Strana 9 (celkem 39)

10 Morfin, Fentanyl, Hydromorfon, Oxykodon, Buprenorfin, Pethidin/meperidin, Piritramid, sufentanil, alfentanil a remifentanil. Oxykodon v ČR k dispozici jen v systému s postupným uvolňováním, vhodný pro léčbu silné CHB a v některých případech i AB. V klinických studiích se prokázala jeho analgetická účinnost u neuropatické bolesti srovnatelná s antikonvulzivy a antidepresivy. U jedinců s deficitním metabolizmem přes CYP2D6 (10-12% euroasijské populace) může mít snížený analgetický účinek. Oxykodon je využitelný i u pacientů s renální insuficiencí. Naloxon je silný µ antagonista, který je po resorpci v GIT při prvním průchodu jaterním parenchymem prakticky kompletně metabolizován. V klinických studiích se potvrdilo, že jeho antagonistický potenciál se uplatní jen na µ receptorech GIT jako antiobstipační efekt, přičemž analgetický účinek oxycodonu přetrvává. Tolerance: Na analgetický účinek vzniká u CHB tolerance relativně pomalu a nepředstavuje většinou závažný problém. Výhodná je však adaptační tolerance vznikající záhy na některé NÚ (nauzea, zvracení, sedativní efekt, ovlivnění kognitivních funkcí, respirační deprese). Prakticky nikdy nevzniká tolerance na miozu a obstipaci. Potřeba zvyšovat dávku při nedostatečném analgetickém účinku většinou souvisí s progresí základního onemocnění. Přesto je nutno s rozvojem tolerance na opioidy počítat. Zejména v nové klinické situaci spojené s bolestí má opioid-tolerantní pacient odlišné požadavky na analgezii než pacient, který opioidy doposud systematicky neužíval (tzv. opioid-naive pacient). Klinicky nejvýznamnější nežádoucí účinky při dlouhodobé léčbě opioidy u onkologických pacientů jsou zácpa, nevolnost a zvracení a celkový utlum. Pacienta je třeba na výskyt nežádoucích účinků připravit a současně stanovit plán jejich léčby. Výskyt nežádoucích účinků není důvodem kpřerušení podávání analgetik, ale k léčbě a řešení těchto nežádoucích účinků. Při řešení nežádoucích účinků opioidů lze obecně využít následující strategie: snížení systémové dávky opioidů (např. přidáním neopioidních analgetik nebo koanalgetik, využití metod regionální analgezie, neuroablativní metody, radioterapie), změna druhu nebo aplikační formy opioidu, tzv. rotace (viz výše), farmakologická léčba nežádoucích účinků. Zácpa: Vyskytuje se obvykle po celou dobu užívání opioidů (na tento nežádoucí účinek nevzniká tolerance) a může velmi negativně ovlivnit kvalitu života pacientů. Tendence k zácpě je u onkologických pacientů potencována řadou dalších faktorů (ostatní léčiva: např. tricyklická antidepresiva a spasmolytika, setrony, omezená mobilita, malnutrice, dehydratace, dysfunkce autonomního nervového systému po chemoterapii) K posouzení závažnosti zácpy, z hlediska pacienta, je možné použít některé dotazníkové nástroje, např. dotazník Bowel Function Index (BFI) U části pacientů se musí po celou dobu užívání silných opioidů pravidelně podávat laxativa. Obvykle se začíná s osmotickými a změkčujícími laxativy (např. lactulosa 10-60ml, Mg SO g ve vodném roztoku). Pokud není efekt dostatečný, přidáme kontaktní laxativa (např. list senny vývar z 1,5-3 g listu v 250 ml vody, bisacodyl 5-15 mg per os). Někdy je účinná rektální aplikace laxativ, např. glycerinový čípek a malé nálevy docusátu. Často je třeba laxativa kombinovat. Předpokladem účinku laxativ je dobrá hydratace (alespoň 2 l tekutin denně). U refrakterní zácpy způsobené orálním podáním opioidů je výhodné přejít na parenterální nebo transdermální lékové formy. 9,10,11. Za zácpu považujeme celé spektrum potíží, nejenom malou frekvenci vyprazdňování. Při analýze příznaků, na jaké si pacienti se zácpou stěžují, převládá obtížné vyprazdňování, příliš tuhá stolice, pocit nedokonalého vyprázdnění apod. Zácpa není jeden příznak, ale skupinou různých příznaků. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 39)

11 Podle tzv. Římských kritérií III se jedná o zácpu u dospělých v případě, že jsou přítomné dva či více z následujících příznaků alespoň 12 týdnů (nemusí následovat za sebou ) v předchozích 12 měsících: 1. složité vyprazdňování ( tlačení ) ve více jak 25 % defekací 2. tvrdá či bobkovitá stolice ve více jak 25 % defekací 3. pocit nedokonalého vyprázdnění ve více jak 25 % defekací 4. pocit obstrukce konečníku ve více jak 25 % defekací 5. pomocné digitální nebo podobné manévry při více jak 25 % defekací 6. méně než 3 defekace za týden 13,14. Diferenciálně diagnosticky odlišujeme zácpu symptomatickou, která je projevem jiného onemocnění a zácpu funkční (habituální). Hlavním patofyziologickým mechanizmem funkční zácpy je bolest při vyprázdnění a strach z další bolestivé defekace 13. V odborném stanovisku společnosti pro studium a léčbu bolesti České lékařské společnosti JEP doručeného Ústavu je uvedeno: Jsme jednoznačného názoru, že léčivý přípravek Targin patří mezi vysoce inovativní léčivé přípravky, není terapeuticky zaměnitelný s jiným (monokomponentním) opioidním analgetikem, jeho účinek nelze nahradit ani kombinacemi dnes dostupných léčiv. 3 Targin klinické studie, souhrn Meissner W et al: Eur J Pain 2009, A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotila analgetickou účinnost perorálně podávaného oxycodonu společně s perorálním naloxonem u pacientů s těžkou chronickou bolestí. Cílem bylo určit optimální poměr oxykodon / naloxon. Intenzita bolesti byla hodnocena pomocí numerické analogové škály a střevní funkce byla hodnocena pomocí indexu funkce střeva (BFI). Nebylo pozorováno snížení analgetického účinku při použití naloxonu. Skóre intenzity bolesti bylo srovnatelné pro placebo i dávky 10 mg, 20 mg a 40 mg naloxonu. Pacienti byli randomizováni do čtyř studijních skupin podle dávky naloxonu (10,20,40 mg a placebo) o velikosti (1:1:1:1). Ze zúčastněných 230 pacientů z 28 center jich dokončilo studii 166. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 39)

12 Při podávání naloxonu v dávce 20 mg a 40 mg se významně zlepšila funkce střeva na konci udržovací fáze v porovnání s placebem (p<0,05). Celkově byla kombinace oxycodonu s naloxonem dobře snášena a nebyly pozorovány žádné neočekávané nežádoucí účinky. Při vyšších dávkách naloxonu byl sklon k průjmu. Jako nejvhodnější poměr byl zjištěn poměr 2:1 (oxykodon/naloxon). Současné perorální podání oxycodonu a naloxonu bylo spojeno s významným zlepšením funkce střev ve srovnání s podáním samotného oxycodonu, bez snížení analgetického účinku oxycodonu. 4 Simpson K et al: Curr Med Res Opinion 2008, Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain Dvojitě zaslepené studie se zúčastnila centra ze čtyř evropských zemí a zahrnovala 322 pacientů, kteří byli léčeni oxykodonem v dávce 20 až 50 mg oxycodonu/ den pro bolest nenádorového původu. Hlavním cílem bylo sledování výskytu zácpy a funkčního indexu střeva (BFI) a CSBMs (complete spontaneous bowel movements). Současně byla sledována intenzita bolesti. Studie prokázala zlepšení střevní funkce a snížení výskytu zácpy při kombinaci oxykodon/naloxon ve srovnání se samostatně podávaným oxykodonem při zachování stejného analgetického účinku. Jako optimální poměr byl zjištěn 2:1 (oxykodon: naloxon). U skupiny užívající pouze oxykodon bylo statisticky vyšší použití laxativ, než ve skupině oxykodon/ naloxon (87 vs. 47 pacientů, p<0.0001). 12 Vondráčková et al: Analgetic Efficacy and Safety of Oxycodone in Combination With Naloxone pacientů bylo randomizováno v dvojitě zaslepené studii. Pacienti byli rozděleni do skupin Placebo (n=158), Oxykodon (n=151) a Oxykodon/Naloxon (n=154). Bolestivé projevy se vyskytovaly s mnohem kratším časovým odstupem u skupiny Placebo ve srovnání se skupinami Oxykodon a Oxykodon/ Naloxon. Mezi skupinami Oxykodon a Oxykodon/ Naloxon nebyly výrazné rozdíly. Při hodnocení BFI (bowel function index) a CSBMs (complete spontaneous bowel movements) má lepší účinky kombinace Oxycodon/ Naloxon než samotný Oxykodon. Ve skupině Oxycodon/ Naloxon byla nižší spotřeba laxativ, než ve skupině Oxykodon. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný ve všech třech skupinách. Výskyt zácpy byl vyšší ve skupině Oxykodon - 11,9% ve srovnání se skupinou Oxykodon/ Naloxon - 8,4% a Placebo - 5,1%. 5 Výsledky hlavních kontrolovaných studií V kontrolovaných klinických studiích srovnávající léčivý přípravek Targin s retardovanými lékovými formami oxycodonu bylo prokázáno statisticky významné snížení výskytu zácpy (p<0.001) a funkčního indexu střeva (p<0.001). Jako optimální poměr Oxykodon/ Naloxon byl zjištěn poměr 2:1. Nejvíce účinná byla dávka obsahující 20 a 40mg Naloxonu. Při dávce 40 mg Naloxonu byl zaznamenán častější výskyt nežádoucích účinků (průjem). Byl prokázán srovnatelný analgetický účinek Oxycodonu a kombinace Oxykodon/ Naloloxon. Naloxon snižuje nežádoucí účinky léčby při zachovaném analgetickém účinku Oxycodonu. Referenční indikace: Léčba silné bolesti, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik, u pacientů trpících extrémní zácpou, u kterých nevedlo převedení pacientů na transdermální formy opioidů ke zlepšení extrémní zácpy nebo netolerují léčbu pomocí transdermální formy opioidů. F-CAU N/ Strana 12 (celkem 39)

13 Stanovisko Ústavu: Léčivý přípravek Targin obsahuje fixní kombinaci oxycodonu a naloxonu. Nelze jej zaměnit s žádným monokomponentním opioidem ani s jinou kombinací léčivých látek. Ústav posoudil léčivý přípravek Targin v indikaci dle SPC jako nezaměnitelný s jiným léčivým přípravkem. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek Targin není vysoce inovativním léčivým přípravkem. Stanovisko Ústavu: Ústav nezařazuje léčivý přípravek TARGIN, kód , mezi vysoce inovativní přípravky. Odůvodnění: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek Targin nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena byla pravomocně stanovena ve správním řízení SUKLS116499/2009. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje pro léčivý přípravek TARGIN obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD) 80 mg oxycodon hydrochloridu / 40 mg naloxon hydrochloridu. Stanovisko Ústavu: F-CAU N/ Strana 13 (celkem 39)

14 Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) léčivých látek oxycodon hydrochlorid a naloxon hydrochlorid byly stanoveny v souladu s ustanovením 15 odst. 1 a 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování dle SPC 1 registrovaných přípravků hrazených z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Referenční skupina --- Léčivá látka oxycodon hydrochlorid/ naloxon hydrochlorid ATC N02AA55 Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) 80 mg oxycodon hydrochloridu/ 40 mg naloxon hydrochloridu Frekvence dávkování 2x denně DDD dle WHO 75 mg oxycodonu/ --- Doporučené dávkování dle SPC 5-80 mg oxycodon hydrochloridu/ 2,5-40 mg naloxon hydrochloridu Definovaná denní dávka (DDD) pro oxycodon v kombinaci s naloxonem byla WHO stanovena na 75 mg oxycodonu. DDD pro naloxon nebyla WHO stanovena 2. Analgetický účinek přípravku Targin je ekvivalentní účinku přípravků s oxycodonem s prodlouženým uvolňováním. Ústav stanovil ODTD v souladu s SPC pro referenční indikaci: Léčba silné bolesti, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik, u pacientů trpících extrémní zácpou, u kterých nevedlo převedení pacientů na transdermální formy opioidů ke zlepšení extrémní zácpy nebo netolerují léčbu pomocí transdermální formy opioidů. Targin 5/2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 5 mg oxycodoni hydrochloridum, což je ekvivalent 4,5 mg oxycodonum, 2,73 mg naloxoni hydrochloridum dihydricum, což je ekvivalent 2,5 mg naloxoni hydrochloridum a 2,25 mg naloxononum. Targin 40/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 40 mg oxycodoni hydrochloridum, což je ekvivalent 36,0 mg oxycodonum, 21,8 mg naloxoni hydrochloridum dihydricum, což je ekvivalent 20,0 mg naloxoni hydrochloridum a 18,0mg naloxononum. ODTD kombinace léčivých látek oxycodon / naloxon byla stanovena ve výši 80 mg oxycodon hydrochloridu a 40 mg naloxon hydrochloridu dle doporučeného dávkování uvedeného v SPC. Ústav ponechává shodné ODTD jaké bylo stanoveno ve správním řízení SUKLS116499/2009. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: Žadatel předložil analýzu nákladové efektivity a analýzu dopadu do rozpočtu. Na základě žádosti firmy Mundipharma jsme provedli novou modelaci nákladové efektivity pro přípravek Targin s cenovými údaji, které byly zkalkulovány dle platných právních norem dne 5. září Při kalkulaci vycházíme z údajů o konečné úhradě (vč. přirážek a 14% DPH). Jak je z přiložené tabulky zřejmé, oproti výpočtu z března 2012 počítáme u síly 20 mg/10 mg s nižší úhradou a u síly 40 mg/20 mg s vyšší úhradou. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 39)

15 příprav ek síla počet tbl v balení jádrová úhrada za jednotku jádrová úhrada za balení konečná úhrada * pro porovnání: konečná úhrada v minulé kalkulaci** Současná úhrada konečná dle platného Seznamu léčivých přípravků, září 2012 Targin 5 mg/2,5 mg 60 7,61 456,57 683,03-10 mg/5 Targin mg 60 13, , , ,7 20 mg/ ,14 Targin mg 60 26, , , ,25 40 mg/ ,80 Targin mg 60 46, , ,72 - *úhrada zkalkulovaná v září 2012, která je použita k výpočtu nákladové efektivity v tomto dokumentu ** březen 2012; síly 5/2,5 mg a 10/5 mg nebyly v této ani minulé kalkulaci nákladové efektivity použity, neuvádíme je tedy pro porovnání Targin je složený přípravek s obsahem oxykodonu a naloxonu v perorální lékové formě s prodlouženým uvolňováním, ATC skupina N02AA55. Současné rozhodovací schéma při léčbě zácpy způsobené opioidy je znázorněno na obr. 1 a navrhované schéma po zavedení Targinu na obr. 2. Ze schémat 1 a 2 je zřetelně patrné, že při studii nákladové efektivity nelze užít Relistor jako komparátor, proto byla jako komparátor užit samotný oxykodon a laxativa jak ve studii costeffectiveness, tak cost-utility. Obr. 1 Rozhodovací schéma při léčbě zácpy způsobené opioidy v současné době zácpa způsobená opioidy laxativa, režimová opatření ÚSPĚCH pokračovat v terapii NEÚSPĚCH: - současně se stávajícím opioidem intermitentně podávat Relistor průběžně dle potřeby: klyzmata divulze anu a manuální vybavování stolice F-CAU N/ Strana 15 (celkem 39)

16 Je třeba si uvědomit, že intenzita zácpy bývá zpravidla kolísavá. Klyzmata a manuální vybavování stolice jsou dnes běžně užívány jako záchranná terapie v případě zhoršení zácpy, pacient však dosti dobře nemůže tyto zákroky podstupovat nepřetržitě. Obr. 2 Rozhodovací schéma při léčbě zácpy způsobené opioidy po zavedení Targinu zácpa způsobená opioidy laxativa, režimová opatření ÚSPĚCH pokračovat v terapii průběžně dle potřeby: klyzmata divulze anu a manuální vybavování stolice ANO pokračovat v podávání Targinu NEÚSPĚCH: - vysadit stávající opioid - podat Targin - vytitrovat jeho dávku Je bolest dostatečně tlumena a zácpa udržována na tolerovatelné úrovni? průběžně dle potřeby: klyzmata divulze anu a manuální vybavování stolice NE -přejít na opioid s dostatečnou účinností - intermitentně podávat Relistor Toto schéma je v souladu se 3. hodnotící zprávou SÚKL přípravku Relistor ze dne , která sloužila jako podklad příslušného Rozhodnutí SÚKLu, které nabylo právní moci dne (SUKLS166430/2008). V této hodnotící zprávě SÚKL uvádí: Relistor bude použit jako poslední možná farmakologická léčbě a v případě stanovení úhrady léčivému přípravku Targin bude Relistor použit až v další linii léčby Při modelaci nákladové efektivity jsme vycházeli z těchto podmínek úhrady pro Targin: Fixní kombinaci oxykodonu a naloxonu předepisuje ARO, ONK, HEM, INT, NEU, GER, REV, ORT u pacientů, u nichž je terapie opioidními analgetiky provázena vysoce závažnou a dlouhodobě přetrvávající úpornou zácpou. Za takovou zácpu lze považovat zácpu, která není jakkoliv ovlivnitelná režimovými opatřeními, změnou opioidního analgetika ani pravidelným podáváním laxativ s různým mechanismem působení. Předpokládáme tedy, že Targinem budou léčeni pacienti s neztišitelnou bolestí způsobenou onkologickým onemocněním i jinými nemocemi, např. muskuloskeletálními a neurologickými nemocemi. Takto byla provedena modelace pro studie nákladové efektivity i pro dopad na rozpočet, schéma bylo znázorněno na obrázcích 1 a 2 naší studie i vlastní výpočet. Výpočty jsou provedeny z hlediska zdravotních pojišťoven, náklady se rovnají úhradě z veřejného zdravotního pojištění. Časovým hlediskem je jeden rok. Diskontace není provedena, neboť se žádoucí účinek dostaví nejpozději do čtyř týdnů od počátku léčby. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 39)

17 Studie z klinické praxe Studie Schutter et al, 2010 (4) Ve studii u 7836 pacientů s chronickou silnou bolestí byla sledována účinnost a bezpečnost kombinace oxykodonu a naloxonu v poměru 2:1. Příčinou bylo onemocnění muskuloskeletálního charakteru, nervové nebo onkologické onemocnění. Před nasazením oxykodonu a naloxonu bylo 19,8 % pacientů léčeno na úrovni I. stupně analgetické škály WHO (diklofenak, ibuprofen, metamizol), 33,9 % na úrovni II. stupně (slabé opioidy - tramadol) a 36 % na úrovni III. stupně (silné opioidy, nejčastěji oxykodon). Dávkování: Celkem 68,3 % pacientům byl nasazen oxykodon 10 mg/naloxon 5 mg dvakrát denně (maximální cenní dávka byla 60mg/30mg), po 4 týdnech sledování byla dávka 10mg/5mg podávána u 54,5% pacientů dvakrát denně a dávku 20mg/10 mg dostávalo 31,3 % pacientů dvakrát denně. Zbylých 14 % zřejmě užívalo vyšší dávky oxykodonu a naloxonu. Výsledky: Nejsilnější bolest poklesla z 6,8 na 3,9 stupně BPI-SF škály (Brief Pain Inventory, což je desetistupňová numerická analogová škála, kde 0 = bez bolesti a 10 = nejsilnější představitelná bolest). Zácpa byla sledována prostřednictvím BFI (viz příloha 1). Průměrné BFI pokleslo z 38,2 na 15,1 bodů, v podskupině pacientů léčených dříve opioidy BFI pokleslo z 43,1 na 16,2 bodu. Pro dokreslení podrobností přikládáme tabulku 1 a tabulku 2, které obě čerpají z práce Schutter et al, 2010 Tabulka 1 Pacienti předléčení opioidy a jejich symptomy při první návštěvě a na konci observační studie Schutter et al, 2010 (4). symptom první návštěva u lékaře celkový procento počet výskytu pacientů na konci sledovaného období celkový procento počet výskytu pacientů podíl procent zácpa 71,0% ,1% ,0% pocit plnosti v břiše 64,7% ,9% ,1% bolest břicha 43,0% ,9% ,7% křeče v břiše 31,8% ,9% ,0% Tabulka 1 ukazuje, jakým způsobem oxykodon s naloxonem snížil u pacientů dříve léčených opioidy výskyt jednotlivých symptomů na méně než polovinu. F-CAU N/ Strana 17 (celkem 39)

18 Tabulka 2 Změna prevalence zácpy mezi první a poslední návštěvou u lékaře ve studii Schutter et al, 2010 (4) všichni pacienti první návštěva u lékaře poslední návštěva u lékaře podíl procent pacientů bez zlepšení podíl procent pacientů se zlepšením n = N.A. N.A. pacienti se zácpou 63,1% 31,1% 49,3% lehkou 19,3% 23,6% 122,3% střední 19,0% 5,7% 30,0% těžkou 20,6% 1,4% 6,8% 93,2% extrémní 4,3% 0,4% 9,3% 90,7% pacienti bez zácpy 36,90% 68,90% Tabulka 2 ukazuje, jak oxykodon s naloxonem snižuje výskyt zácpy podle stupně závažnosti. Je zřejmé, že celkový výskyt zácpy byl snížen na méně než jednu polovinu a že frekvence pacientů se střední, těžkou a extrémní zácpou poklesla na méně než jednu třetinu. Lze předpokládat, že v reálné praxi by byl lék podán pouze u pacientů s extrémní zácpou (viz obrázek 2). Ke zlepšení tedy dojde u 90,7 % pacientů. Podobně pokud by lék byl podán s těžkou zácpou, ke zlepšení by došlo nejméně u 93,2 % pacientů (pravděpodobně u více, neboť někteří pacienti s extrémní zácpou přejdou do kategorie těžká zácpa a figurují pak jako pacienti, kteří se nezlepšili ). Pravděpodobnosti přesunu pacientů z extrémní zácpy by byly následující: 9,3 % pacientů by zůstalo ve skupině s extrémní zácpou, 90,7 % pacientů by se zlepšilo. V reálné klinické praxi by podání oxykodonu a naloxonu připadalo v úvahu u především u extrémně těžké zácpy. Z tabulky 2 je zřejmé, že stav více než 90 % takových pacientů je díky této kombinaci léků zlepšen přesunem přinejmenším do kategorie těžká nebo středně těžká zácpa. Zdroje údajů pro výpočet nákladové efektivity: ceny medicínských technologií Jako laxativum jsme započítali náklady na Duphalac (laktulóza), protože SPC přípravků obsahujících jiné látky nedovoluje tyto přípravky dlouhodobě podávat, tyto přípravky v indikaci chronická zácpa nejsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Tabulka 3 Výpočet nákladovosti pro jednotlivé léčivé přípravky NAZ DOP UHR1 zdroj DUPHALAC POR SOL 1X500ML-HDP 153,76 RELISTOR 12 MG/0,6 ML INJ SOL 7X0.6ML/12MG 5 144,55 POR TBL PRO TARGIN 20/10 MG 60X20/10MG 2 445,14 POR TBL PRO TARGIN 40/20 MG 60X40/20MG 3 667,80 Seznam LP SÚKL Mundipharma F-CAU N/ Strana 18 (celkem 39)

19 NAZ dávkování denních dávek v balení frekvenc e/měsíc úhrada/měsíc DUPHALAC 30 ml/den 16, ,80 276,77 RELISTOR 12 MG/0,6 ML 12 mg á 2 dny 14 2, ,04 TARGIN 20/10 MG* 2x1 15 1, ,03 TARGIN 40/20 MG* 2x1 30 1, ,72 * Původní hodnoty úhrad z března t.r. byly 2335,14 Kč za měsíc pro sílu 20/10 a 3667,80 Kč pro sílu 40/20. Výpočty nákladové efektivity Nákladovost léčby jednotlivými typy léčivých přípravků Náklady jsou namodelovány v tabulce 3. Duphalac (laktulóza laxativum): Náklady jsou zanedbatelné, nemá smysl s nimi dále kalkulovat též z důvodů, že laxativa budou zřejmě podávána i tehdy, bude-li pacient léčen Relistorem nebo Targinem. Relistor (methylnaltrexon): Dávkování v našem výpočtu je odvozeno z ODTD stanovené SÚKLem ve výši 6 mg denně. Lze předpokládat, že z důvodů vysokých nákladů bude Relistor podáván v co nejdelších časových intervalech, které ještě bude pacient tolerovat. Žadatel o úhradu přípravku Relistor (Pfizer) udává, že průměrné roční náklady u jednoho pacienta budou činit Kč, což by činilo Kč za měsíc, což považujeme za reálné. Targin (oxykodon a naloxon): Je třeba si uvědomit, že Targin kromě naloxonu obsahuje též opioidní analgetikum, kdežto v případě Relistoru je třeba na opioidní analgetikum vynakládat další peníze. Ve studii Schutter et al, 2010 (4) většina pacientů, plných 54,5% užívala sílu 10mg/5mg dvakrát denně, 31,3 % pacientů užívalo 20mg/10mg sílu a zbylých 14,2 % zřejmě užívalo vyšší dávky. Vzhledem k tomu, že mezi těmito pacienty bylo pouze 17,3 % s maligním (onkologickým) onemocněním, lze předpokládat, že nejčastěji užívaná síla v ČR u pacientů s onkologickou bolestí bude 20mg/10mg nebo 40mg/20mg s tím, že lék bude podáván dvakrát denně. Žadatel o úhradu Targinu (Mundipharma) navrhuje ODTD ve výši 40mg/20mg. Přehledné porovnání nákladovosti různých typů léčby podává tabulka 4. Tabulka 4 Výsledné porovnání nákladů na různé typy léčivých přípravků užívaných u zácpy způsobené opioidy náklady na 1 měsíc (Kč) laxativa 277 Relistor (methylnaltrexon) Targin (oxykodon + naloxon) Targin (oxykodon + aloxon) poznámka zanedbatelné náklady; laxativa se budou užívat i spolu s Relistorem i Targinem až není započtena cena za opioid až náklady na oxykodon i naloxon až pouze naloxon, po odečtení nákladů na oxykodon F-CAU N/ Strana 19 (celkem 39)

20 Tato tabulka není tabulkou nákladové efektivity, ukazuje pouze nákladů na různé typy léčby, které jsou, respektive budou užívány u různých skupin pacientů. Zdůrazňujeme, že Relistor bude použit až v případě, kdy selže Targin (viz výrok SÚKLu ze dne (SUKLS166430/2008, Rozhodnutí). Selžou-li laxativa + intermitentně poskytovaná záchranná terapie zácpy, kolik peněz bude třeba vynaložit na Targin Balení Targinu: 60x20/10 mg Tagrin 20/10 30 x 20/10 mg obsahuje 20 mg oxykodonu a 10 mg naloxonu v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Srovnávaný přípravek (komparátor): Oxykodon Sandoz Retard 60x20 mg Přípravek obsahující samotný oxykodon 20 mg v perorální formě s prodlouženým uvolňováním. Tak jako u jiných opioidů vyvolává u části pacientů zácpu (viz Úvod). Tabulka 5 Rozdíly nákladů na Targin a oxykodon bez naloxonu měsíčně za rok 20/10mg 40/20mg 20/10mg 40/20mg Úhrada za kombinaci oxykodon/naloxon Úhrada za oxykodon samotný Rozdíl úhrad Studie typu cost-effectiveness analysis 1. Odpovídáme na otázku, kolik stojí jedno zlepšení extrémní zácpy při léčbě Targinem oproti léčbě oxykodonu bez naloxonu s tím, že laxativa budou podávána dle potřeby v obou případech. U kolika pacientů se projeví jaké zlepšení bude záviset na tom, jak bude skupina pacientů definována a že Targin nebude podán všem pacientům místo Oxykodonu (neboť nemá smysl jej podávat u pacientů bez zácpy nebo s mírnou zácpou) a že bude podán až po selhání symptomatické léčby laxativy (viz Úvod, obrázek 2). Na základě studie z klinické praxe Sutter et al, 2011 (4) lze předpokládat, že tento lék dostanou pouze pacienti s extrémní zácpou, jichž bylo ve zmiňované studii 4,3 %. Pak lze předpokládat, že úspěch se dostaví u 91 % pacientů a že se bude jednat o úspěch zřetelný. Více než devadesátiprocentního úspěchu bylo ovšem docíleno i u skupiny pacientů s pouze silnou zácpou (viz tabulka 2). Na základě tabulky 2 vytvořené dle práce Schutter et al, 2010 (4) jsme vytvořili modelaci účinnosti léku Targin u 100 pacientů s extrémní zácpou. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 39)

21 Obr. 4 Modelace počtu zlepšených pacientů s extrémní zácpou na fiktivním počtu 100 pacientů na základě studie Schutter et al, 2011 před nasazením Targinu po nasazení Targinu extrémní zácpa n = 100 (100%) p = 0,093 n= 9 těžká zácpa 0 p = 0,907 n = 91 středně těžká zácpa 0 P na obrázku znamená pravděpodobnost. Z obrázku 4 je patrné, že ze 100 pacientů by zřejmě 9 zůstalo nezlepšeno a 91 by bylo zlepšeno, a to zřejmě do stadia těžká zácpa nebo do stadia středně těžká zácpa. Kolik stojí jedno takové zlepšení extrémní zácpy u jednoho pacienta za rok? Budeme předpokládat, že se jedná o onkologického pacienta, který bude potřebovat Targin a který již nějaký silný opioid již nyní užívá. Dávky Targinu budou tedy vysoké, síla Targinu bude 40/20 mg podána dvakrát denně. ICER = (rozdíl nákladů) děleno (rozdíl přínosů) ICER = ( Kč * 100 pacientů) děleno (91) ICER = Kč Při použití nižší síly Targinu 20/10 mg dvakrát denně bude kalkulace následující: ICER = ( Kč * 100 pacientů) děleno (91) ICER = Kč Odpověď: Dosažení jednoho zlepšení extrémní zácpy a udržení tohoto stavu v průběhu jednoho roku stojí Kč při předepisování síly 40/20 mg a Kč při předepisování síly 20/10 mg. Analýza senzitivity: 1. Targin by byl podáván pacientům nikoliv s extrémní, ale pouze s těžkou zácpou. Z tabulky č. 2 je patrné, že podíl zlepšených pacientů je 93,2 %, lze tedy předpokládat, že u 93 ze 100 pacientů by se dostavilo zlepšení. ICER pro sílu 40/20 mg = ( * 100) děleno (93,2) ICER = Kč. ICER pro sílu 20/10 mg = ( * 100) děleno (93,2) ICER = Kč. F-CAU N/ Strana 21 (celkem 39)