STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Santé S.A.S. IČ: rue Saint-Romain 37, Lyon Francouzská republika Zastoupena: Merck spol. s r.o. IČ: Na Hřebenech II 1718/ Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. K..arel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice F-CAU / Strana 1 (celkem 31)

2 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS159954/2011 MUDr. Jana Hudáková ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9, zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony, ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku kód SÚKL: název: doplněk názvu: CAMPRAL POR TBL ENT 84X300 MG podané dne společností Merck Santé S.A.S. IČ: rue Saint-Romain 37, Lyon F-CAU / Strana 2 (celkem 31)

3 Francouzská republika Zastoupena: Merck spol. s r.o. IČ: Na Hřebenech II 1718/ Praha 4 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony a 39b a 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění Výrok č. 1a Léčivý přípravek kód SÚKL: název: doplněk názvu: CAMPRAL POR TBL ENT 84X300 MG nezařazuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů do žádné referenční skupiny, a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. c) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanoveními 15 odst. 6 písm. d) a 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku nepřiznává úhradu z veřejného zdravotního pojištění. Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem k výroku č. 1b uvedeném v tomto rozhodnutí, který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím. Výrok č. 1b na základě ustanovení 66 odst. 1 písm. g) správního řádu zastavuje správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění v části stanovení maximální ceny léčivého přípravku kód SÚKL: název: doplněk názvu: CAMPRAL POR TBL ENT 84X300 MG Výrok č. 1a tohoto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů vykonatelný vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelný vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Výrok č. 1b tohoto rozhodnutí je vykonatelný dle ustanovení 74 odst. 1 správního řádu. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS159954/2011, s těmito účastníky řízení: Merck Santé S.A.S. F-CAU / Strana 3 (celkem 31)

4 IČ: rue Saint-Romain 37, Lyon Francouzská republika Zastoupena: Merck spol. s r.o. IČ: Na Hřebenech II 1718/ Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky F-CAU / Strana 4 (celkem 31)

5 IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: Merck Santé S.A.S. IČ: rue Saint-Romain 37, Lyon Francouzská republika Zastoupena: Merck spol. s r.o. IČ: Na Hřebenech II 1718/ Praha 4 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL: název: doplněk názvu: CAMPRAL POR TBL ENT 84X300 MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS159954/2011. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil a Ústav neobdržel ve stanovené lhůtě žádné podání účastníků řízení. Dne Ústav ukončil v souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS159954/2011, č.j. sukl180293/2012 ze dne Zároveň jim pro tento účel usnesením sp.zn. SUKLS159954/2011., č.j. sukl180293/2012 ze dne určil lhůtu v délce 10 dnů podle ustanovení 39 odst. 1 správního řádu. Dne Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení společnosti Merck nazvané SUKLS _Vyjádření účastníka k podkladům pro rozhodnutí. Účastník Merck se vyjádřil takto: Ústav ve svém hodnocení odmítl přiznat léčivému přípravku Campral a odkazuje se na 15 odst. 6 písm. d) a zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tento paragraf říká, že: Ústav nepřizná úhradu, jde-li o léčivé přípravky a potraviny pro zvláštní lékařské účely, které nesplňují podmínky účelné terapeutické intervence. Skutečné zdůvodnění návrhu Ústavu nepřiznat úhradu nacházíme na straně 12: Závěrem tedy Ústav shrnuje, že léčba akamprosátem přináší minoritní rozdíl oproti placebu a tento rozdíl je ještě zatížen mnoha nejistotami. Navíc při nepřesné specifikaci podskupin nemusí být léčba přesně indikována. Vše vyjmenované vede ke zbytečnému výdaji nákladů pro skupiny, kde lze očekávat nízkou účinnost terapie. K tomu Ústav dodává toto: F-CAU / Strana 5 (celkem 31)

6 Na str. 12 vydané Hodnotící zprávy je pod účastníkem Merck citovaným odstavcem dále uvedeno následující: Otázka přiznání úhrady a s tím spojené doložení nákladové efektivity je blíže popsána v dalších částech této hodnotící zprávy v hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Na str. 20 Ústav dále uvedl následující: K předloženému BIA Ústav uvádí, že trpí závažnými nedostatky, zejména co se týče popisované populace, která nenavazuje na předloženou analýzu nákladové efektivity a dále nepřesný odhad počtu léčených pacientů. Ústav závěrem uvádí, že žadatelem předložená analýza nákladové efektivity je nedostatečná a neprokazuje nákladovou efektivitu léčby přípravkem Campral. Vzhledem k výše uvedenému nebyly splněny podmínky pro stanovení výše a podmínek úhrady a Ústav proto dle 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění v uvedené indikaci navrhuje nestanovit výši a podmínky úhrady. Ústav tedy konstatuje, že účastník Merck pouze odcitoval část z textu hodnotící zprávy týkající se terapeutické zaměnitelnosti a zcela pomíjí další části hodnotící zprávy týkající se hodnocení předložené nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. K objasnění termínu terapeutické intervence Ústav cituje ze zákona č. 48/1997 o veřejném zdravotním pojištění: Dle 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav nepřizná úhradu, jde-li o léčivé přípravky a potraviny pro zvláštní lékařské účely nesplňující podmínky účelné terapeutické intervence. Terapeutickou intervencí se rozumí schopnost vyvolávat žádoucí účinek s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely i v podmínkách běžné klinické praxe. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Nákladovou efektivitou se rozumí určení poměru mezi celkovými náklady spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely a celkovými náklady spojenými s jiným způsobem léčby při dosažení srovnatelného výsledku ověřeného v podmínkách klinické praxe; nákladově efektivní jsou léčivé přípravky nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely, jejichž užití při léčbě je, pokud jde o náklady výhodnější než užití jiného způsobu léčby při dosažení srovnatelného účinku. Ústav v hodnotící zprávě shledal, že nákladová efektivita takto prokázána nebyla. Podrobné hodnocení předložené nákladové efektivity je na straně hodnotící zprávy ze dne Z tohoto hodnocení Ústav cituje: Dále Ústav konstatuje, že účastník Merck nepředložil strukturovaný dotazník, podle něhož byla zjištěna průměrná doba hospitalizace při detoxikační léčbě v ČR a náklady na ní. Jelikož tyto údaje jsou zásadní pro vyčíslení předložené nákladové efektivity, bez tohoto dotazníku jsou pak výsledky nepřezkoumatelné. Vzhledem k tomuto nedostatku pak nejsou hodnotitelné ani jednotlivé varianty předložené v analýze senzitivity.. Z uvedených důvodů Ústav hodnotí předloženou analýzu nákladové efektivity jako nedostatečnou pro prokázání nákladové efektivity hodnocené intervence, což je základní podmínkou přiznání úhrady ze zdravotního pojištění. Účastník Merck dále v svém vyjádření z uvedl toto: Ústav své hodnocení podložil rozborem klinických studií, které ohodnotil jako neprůkazné a nedostatečné k průkazu klinické účinnosti akamprosátu. S tímto závěrem Ústavu nemůžeme souhlasit a domníváme se, že důvody pro nepřiznání úhrady jsou nedostatečné a založené na mylné interpretaci výsledků klinických studií. F-CAU / Strana 6 (celkem 31)

7 K tomu Ústav uvádí následující: Ústav při posuzování žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady posuzuje v souladu s ustanovením 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění zejména: a) terapeutickou účinnost a bezpečnost b) závažnost onemocnění c) nákladovou efektivitu d) veřejný zájem e) vhodnost cesty podání, lékové formy, síly a velikosti balení f) obvyklé dávkování g) nezbytnou délku léčby h) míru součinnosti osoby, které je podáván i) nahraditelnost jiným léčivým přípravkem nebo PZLÚ a porovnání jejich cen a stanovených úhrad j) předpokládaný dopad úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění k) doporučené postupy odborných institucí a odborníků, z hlediska nákladové efektivity a s ohledem na dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Ústav tedy považuje za nutné upozornit na skutečnost, že účastník Merck zcela opomíjí část hodnotící zprávy, kde se Ústav věnuje hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav je povinen provést komplexní hodnocení předmětných léčivých přípravků včetně hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav tedy trvá na svých závěrech z HZ ze dne V své hodnotící zprávě v části terapeutická zaměnitelnost se Ústav podrobně věnoval problematice závislosti na alkoholu vč. popisu jak studií předložených účastníkem, tak podkladům, které si Ústav opatřil vlastní činností. Ústav dále uvádí, že prokázaná statistická významnost ještě neznamená takový klinický efekt a přínos, aby byl posuzovaný přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Mimo statistickou významnost (v tomto případě ovšem minoritní rozdíl oproti placebu) a dostatečnou účinnost v reálné klinické praxi je nezbytné prokázat nákladovou efektivitu posuzované intervence. Ústav trvá na tom, že toto splněno nebylo, a proto dle ustanovení 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav nepřiznal úhradu, protože jde o léčivé přípravky a potraviny pro zvláštní lékařské účely nesplňující podmínky účelné terapeutické intervence. Účastník Merck dále uvedl tyto argumenty, které dle jeho názoru dokazují, že akamprosát je ve svých indikacích dle platného SPC prokazatelně účinný a bezpečný: 1. Léčivý přípravek CAMPRAL získal platnou registraci již v roce 1998 na základě klinických studií fáze III a tato registrace potvrzuje pozitivní poměr přínosu a rizika. K argumentu č. 1 se Ústav vyjadřuje takto: O výši úhrad léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely rozhoduje Ústav na základě zákona o veřejném zdravotním pojištění. Předmětem řízení je zde stanovení popř. změna výše a podmínek úhrady léčivému přípravku nebo potravině pro zvláštní lékařské účely. Kritéria posuzování léčivého přípravku pro účely stanovení výše a podmínek úhrady jsou stanoveny v zákoně o veřejném zdravotním pojištění. Registrační řízení je upraveno zákonem č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (dále jen zákon o léčivech ). Předmětem registračního řízení je registrace léčivého přípravku. Předměty obou uvedených typů správních řízení se liší, neboli není možný skutkově shodný nebo obdobný případ v obou správních řízeních. Zásadní rozdíl v posuzování F-CAU / Strana 7 (celkem 31)

8 účinnosti spočívá především ve skutečnosti, že ve správním řízení o stanovení/změně výše a podmínek úhrady se hodnotí terapeutická účinnost v podmínkách běžné klinické praxe a to dle příslušných ustanovení uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění, zatímco v registračním řízení se účinnost posuzuje dle jiných kritérií a jiné právní normy. V žádném případě proto nelze zaměňovat posouzení účinnosti ve správním řízení o stanovení/změně výše a podmínek úhrady a v registračním řízení. V argumentu č. 2 uvedl účastník Merck toto: 2. Akamprosát je součástí evidence-based guidelines publikovaných renomovanými HTA agenturami. Například Alcohol-use disorders: Diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence (NICE clinical guideline 115) z února 2011 hodnotí akamprosát jako účinný způsob léčby a doporučuje jej zejména pro pacienty, kteří nemají dostatečnou odpověď na psychoterapii. K argumentu č. 2 se Ústav vyjadřuje takto: Indikace dle SPC jsou tyto: CAMPRAL je přípravek používaný k léčbě chronického alkoholismu. Přípravek CAMPRAL jako součást komplexní terapie je indikován k udržování abstinence u pacientů, kteří byli závislí na alkoholu a nyní abstinují. Léčba akamprosátem by měla být spojena s dalšími léčebnými postupy jako jsou rodinná terapie, svépomocná terapie typu Anonymních alkoholiků, relaxační techniky, léčby disulfiramem apod. Z tohoto je zcela zřejmé, že indikace léčby chronického alkoholismu u pacientů, u kterých selhala psychoterapie neodpovídá registrované indikaci dle SPC přípravku Campral. Této populaci také neodpovídá účastníkem Merck předložená nákladová efektivita a předložené studie tuto populaci nevyčlenily ani nezkoumaly. Citovaný guideline NICE 115 na str. 29 uvádí toto: After a successful withdrawal for people with moderate and severe alcohol dependence, consider offering acamprosate or oral naltrexone in combination with behavioural couples therapy to service users who have a regular partner and whose partner is willing to participate in treatment dále pak na str. 24 for harmful drinkers and people with mild alcohol dependence who have not responded to psychological interventions alone, or who have specifically requested a pharmacological intervention, consider offering acamprosate or oral naltrexone in combination with an individual psychological intervention (cognitive behavioural therapies, behavioural therapies or social network and environment-based therapies) or behavioural couples therapy pokud měl účastník Merck na mysli tuto část guideline 115 NICE pro své tvrzení v argumentu č. 2, potom je třeba poznamenat, že tento dokument právě k tomuto odstavci uvádí odkaz pod čarou: note that the evidence for acamprosate in the treatment of harmful drinkers and people who are mildly alcohol dependent is less robust than that for naltrexone. At the time of publication (February 2011), acamprosate did not have UK marketing authorisation for this indication. Informed consent should be obtained and documented. ovšem tento dokument uvádí také následující: The evidence for pharmacological treatments (for example, acamprosate or naltrexone) and psychological treatments (for example, cognitive behavioural therapies and social network and environment-based therapies) is modest at best and the treatments are not effective for everyone. F-CAU / Strana 8 (celkem 31)

9 Ústavu tedy není zcela jasné, na základě které části guideline NICE 115 se účastník Merck domnívá, že je Campral doporučený zejména pro pacienty, kteří nemají dostatečnou odpověď na psychoterapii. K této části problematiky se Ústav vyjadřuje ještě níže v argumentu č. 3. V argumentu č. 3 účastník Merck uvedl následující: 3. Acamprosat byl vyhodnocen jako účinný v rámci klinických důkazů s nejvyšší hodnotou průkazu z pohledu evidence-based medicine, tedy v meta-analýzách a systematických reviews. Sám ústav cituje hodnocení 24 RCTs s 6915 pacienty z Cochranovy databáze z roku Tato meta-analýza jednoznačně prokazuje účinnosti acamprosatu ve srovnání s placebem. Rozdíl ve srovnání s placebem jednoznačně prokázal statistickou sílu při velmi úzkých 95% intervalech spolehlivosti a nízkou hodnotou NNT, tedy počtu léčených pro dosažení klinického efektu. K dispozici jsou i další meta-analýzy se shodným výsledkem. Jedná se zejména o analýzu 33 klinických studií z roku 2004, kde byla účinnost acamprosatu statisticky jednoznačně významná (p<0.0001) (Carmen 2004). K argumentu č. 3 se Ústav vyjadřuje takto: Akamprosát prokázal ve studiích benefit spočívající ve zvýšení počtu abstinujících ve skupinách užívajících akamprosát o přibližně 12-20% oproti skupinám užívající placebo. K analýze Cochrainova institutu: Acamprosate for alcohol dependence (Review), kterou Ústav vlastním šetřením vyhledal, uvedl ve své HZ toto: Do review bylo zahrnuto 24 randomizovaných kontrolovaných studií s 6915 účastníky. Ve srovnání s placebem akamprosát signifikantně snížil riziko jakéhokoliv pití ( drinking ) na 86 % rizika ve skupině s placebem, RR 0,86 (95 % CI 0,81-0,91); NNT 9.09 (95% CI 6,66 14,28) a signifikantně zvýšila celkovou dobu abstinence ( cumulative abstinence duration ) MD 10,94 (95% CI 5,08-16,81), zatímco u sekundárních cílů (hladina gamaglutamyltransferázy, těžký alkoholismus (heavy drinking) nedosáhl statistické významnosti. Metaanalýzy předložené účastníkem prokázaly rozdíl mezi pacienty užívající akamprosát a placebo 13,3% po šesti měsících, 14,7% po 12 měsících (Mann 2004), 12% po 12 měsících (Rychlik). Na druhou stranu existují i studie, které účinnost neprokázaly vůbec (např. COMBINE). Co se týče studie (Bouza 2004, pozn. účastníkem citované jako Carmen 2004) srovnání akamprosát vs. placebo bylo hodnoceno na základě 13 studií (nikoliv 33 jak uvádí účastník Merck). Touto studií se Ústav zabýval již ve své HZ na str. 8, kde uvedl toto: Dále Účastník Merck dodal tyto studie: 10 Bouza et. al.: Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Systematické review dostupné literatury RCT hodnotících terapii akamprosátem a naltrexonem u alkoholové závislost z let Výsledkem srovnání akamprosát vs. placebo bylo OR 1,88 (1,57-2,25 p<0.001). Autoři jako limitaci uvádějí striktní výběrová kritéria (sociálně a zdravotně stabilní populaci), psychosociální intervence se značně odlišují a nejsou přesně popsány. Většina studií byla krátkého trvání. V závěru pak autoři uvádí toto: akamprosát se zdá být užitečným při snaze o docílení abstinence, zatímco naltrexon ke kontrole užívání alkoholu. Ačkoli jsou obě látky bezpečné a přijatelně tolerované, vysoký stupeň non-compliance k terapii však může limitovat jejich účinnost v klinické praxi. Z této studie Ústav ještě cituje následující z části týkající se limitace: although the available literature is, on the whole, consistent and of good methodological quality, its analysis revealed a number of problems that hinder extrapolation of the results to F-CAU / Strana 9 (celkem 31)

10 clinical practice. First, there is the fact that almost all the studies use strict selection criteria, thereby favouring a socially and medically stable population group that suffers from no other comorbidities or dependencies and is, in general, not averse to undergoing previous treatment: a profile that is not fully representative of patients with alcohol dependence Tedy, že byla zahrnutá striktně selektovaná populace, sociálně stabilní, adherentní k léčbě, bez dalších komorbidit. Ústav uvedenou pasáž cituje i proto, aby vyvrátil tvrzení účastníka Merck zmíněné již výše, že by akamprosát měl být určen pro pacienty neodpovídající na léčbu psychoterapií. Taková populace nebyla do studií zařazována a účinek akamprosátu u takových pacientů nelze předjímat. Dále je třeba podotknout, že výsledek srovnání této metaanalýzy je vyjádřen pouze jako OR 1,88. Ústav se domnívá, že při zařazení studií s odlišnou délkou trvání od 3 do 12 měsíců, velmi variabilním počtu pacientů od 61 do 538, je-li pak jediným výstupem OR, pak toto je poměrně obtížně interpretovatelné. Ústav se domnívá, že na výsledek v podobě OR tedy šanci na abstinenci ve skupině akamprosátu je třeba nahlížet i z pohledu dalších metaanalýz, kde jsou vyjádřeny i konkrétní počty a procentuální zastoupení pacientů. Je-li tedy OR z metanalýzy (Bouza 2004) 1,88, pak je jistě zajímavé se podívat na výsledky metaananlýzy Mann 2004 a to konkrétně na tyto: Kontinuální abstinence po 6 měsících byla u skupiny pacientů léčených akamprosátem 36,1% a u pacientů léčených placebem 23,4%. Po 12 měsících to bylo u pacientů léčených akamprosátem 27,3% a u pacientů léčených placebem 12,6%. Jak je tedy vidět, procentuální rozdíl mezi abstinujícími pacienty léčenými akamprosátem či placebem byl po 6. měsících 12,7%, po 12. měsících 14,7%. Důležitější je ovšem se podívat, že v obou skupinách procento úspěšně abstinujících pokleslo a to o 8,8,% ve skupině akamprosátu a o 10,8% ve skupině placeba. Výsledek vyjádřený v podobě OR nám tedy neříká mnoho o tom, kolik pacientů skutečně dosáhne abstinence. Pokud se tedy udržuje přibližně stejný rozdíl mezi aktivní látkou a placebem přičemž časový trend ukazuje, že v obou skupinách se počet úspěšně léčených přibližně symetricky snižuje, pak nám vyjádření šancí (OR) tento trend zakrývá. Dále Ústav cituje ze své hodnotící zprávy: Při hodnocení efektu kolem 12-14% je pak potřeba vzít v úvahu další skutečnosti, a to, že významné procento pacientů v randomizovaných klinických studiích selhalo v udržení abstinence a to přesto, že měli optimální léčebné podmínky, dále Ústav velkou slabinu těchto studií a výsledků, které prezentují, vidí ve skutečnosti, že jeden rok sledování představuje u chronického onemocnění jako je závislost na alkoholu jen krátkodobý horizont a tím nízkou validitu prokázaného efektu. Léčba závislosti na alkoholu je léčba chronického onemocnění a přesto, pokud se podaří dosáhnout úspěšné detoxikace a několikaměsíční abstinence, neznamená to vyléčení pacienta. Studie vykazují navíc významný drop-out ( odpadnutí ) pacientů jak ve skupinách s akamprosátem tak s placebem, což svědčí o tom, že skutečný a trvalý úspěch závisí na velkém množství rozličných faktorů. Tato okolnost významnou měrou přispívá k prodražení terapie a snižování úspěšnosti terapie. Dále lze v obou skupinách pacientů léčených placebem i akamprosátem sledovat postupný úbytek vzorku, u některých studií zejm. s malým vzorkem pacientů toto pak vede k tomu, že po dvouletém sledování sice zůstává rozdíl mezi placebem a akamprosátem, ale celkový počet pacientů je již tak nízký, že tento rozdíl ztrácí statistickou významnost. Ústav se dále domnívá, že by jednak bylo potřeba podrobnější hodnocení sledované populace, ve smyslu definování vhodných skupin pacientů pro léčbu akamprosátem a dále analýza, jaký je klinický vývoj pacientů v dalších letech po léčbě. F-CAU / Strana 10 (celkem 31)

11 Závěrem tedy Ústav shrnuje, že léčba akamprosátem přináší minoritní rozdíl oproti placebu a tento rozdíl je ještě zatížen mnoha nejistotami. Navíc při nepřesné specifikaci podskupin nemusí být léčba přesně indikována. Vše vyjmenované vede ke zbytečnému výdaji nákladů pro skupiny, kde lze očekávat nízkou účinnost terapie. V argumentu č. 4 účastník Merck uvedl následující: 4. Ústav ve svém hodnocení zpochybňuje dlouhodobost klinických důkazů dokládajících účinnost acamprosatu. Přitom sám na straně 7 cituje analýzu 5 klinických studií, které měli dobu sledování 12 měsíců. V tomto časovém horizontu se počet abstinujících ve skupině acamprosatu ve srovnání se skupinou placeba více než zdvojnásobil (27,3% vs. 12,6%; p<0.001) (Mann 2004). Žadatel považuje časový horizont 12 měsíců při tak velkém počtu pacientů za dostatečně robustní s vysokou informativní hodnotou pro doložení klinického významu účinnosti acamprosatu. V oblasti léčby závislostí najdeme jen málo studií s delším časovým horizontem. K argumentu č. 4 se Ústav vyjadřuje takto: Ústav výše citovanou studii nepředložil jako vlastní důkaz, pouze komentuje studie předložené účastníkem. Zde je opět nutno podotknout, že analýza nákladové efektivity předložená účastníkem Merck byla primárně konstruována na dobu 6 měsíců a dále, že vzhledem k tomu, že účastník nepředložil strukturovaný dotazník, který mu posloužil jako zdroj informací o nákladech na zdravotní péči, není tato analýza nákladové efektivity přezkoumatelná (a to ani ve variantách 2 a dalších, které kalkulují i s delším časovým horizontem). Ústav dále podotýká, že při léčbě závislosti na alkoholu je potřeba sledovat delší časový horizont než 1 rok, neboť pouze dlouhodobá abstinence (spíše v řádu let než měsíců) je skutečným kritériem pro hodnocení úspěšností konkrétní terapie (a z toho pak plynoucího účelného vynakládání veřejných prostředků na takovou terapii, která vede k požadovanému trvalému efektu). V argumentu č. 5 účastník Merck uvedl následující: 5. Jako nejsilnější důkaz pro odmítnutí úhrady léčivému přípravku Campral uvádí Ústav výsledky studie COMBINE. Je ovšem třeba konstatovat, že se jedná o velmi izolovaný nález neúčinnosti acamprosatu, navíc v dávkování, které neodpovídá schválenému SPC (3 x 600 mg) a ostatním studiím s acamprosatem (do 2 g denně). Navíc se jedná o studii s krátkodobým sledováním (16 týdnů) a malým počtem pacientů léčených acamprosatem (jen 162 pacientů). Oproti této studii stojí výsledek desítek randomizovaných kontrolovaných klinických studií stisíci pacienty v aktivních ramenech a dlouhou dobou sledování účinnosti (6 resp. 12 měsíců). Také metaanalýzy a systematická review jednoznačně účinnosti acamprosatu v klinické praxi potvrzují. Na základě jedné negativní studie s nestandardními prvky, která je spíše anekdotickým nálezem ve světle ostatním široké evidence, nelze vyhodnotit účinnost acamprosatu jako nedostatečnou a neprokázanou. K argumentu č. 5 se Ústav vyjadřuje takto: K tomuto si Ústav nejprve dovoluje podotknout, že se nedomnívá, že The Journal of the American Medical Association, časopis s IF 30 (JAMA s 2011 IF), který přijímá přibližně 9 % obdržených prací, by publikoval anekdotické nálezy. Dále Ústav upozorňuje, že účastník Merck uvádí ve svém vyjádření v bodě 5 několik zásadních nepřesností týkajících se studie COMBINE. Pacientů zařazených do skupin s akamprosátem bylo 303 jednak 152 pacientů ve větvi pacientů léčených akamprosátem přidaným k medical management (MM) a jednak 151 pacientů léčených akamprosátem přidaným ke kombinované behaviorální intervenci (CBI) + MM. Navíc akamprosát byl užíván v dávkách vyšších než v ostatních studiích a to 3 g denně (3x denně 2 tablety obsahující 500 mg akamprosátu- tedy 1000mg-1000mg-1000mg či 2 tbl-2 tbl-2 tbl). Jak autoři studie COMBINE uvedli, je překvapující, že ač byl akamprosát aplikován ve vyšších dávkách než v ostatních studiích, nebyl pozorován rozdíl oproti placebu. Co se týče délky studie F-CAU / Strana 11 (celkem 31)

12 léčba probíhala 16 týdnů, a výsledky byly dále hodnoceny opět po roce. Ústav připouští, že studie COMBINE měla jiný charakter než studie předložené účastníkem, nicméně trvá na tom, že její výsledky je potřeba brát v potaz také. Dále účastník Merck ve svém vyjádření uvedl následující: Ústav ve svém hodnocení hovoří o mnoha nejistotách v hodnocení účinnosti acamprosatu. Tyto nejistoty zpohledu výsledku klinických studií ovšem nejsou v textu nijak specifikovány. Pokud se Ústav domníval, že léčivý přípravek Campral má být vyhrazen pro specifickou podskupinu pacientů, jak je naznačeno v hodnocení, mohl navrhnout příslušné omezující indikační omezení. K tomuto kroku ale Ústav nepřistoupil. K tomu Ústav uvádí toto: Ústav se domnívá, že nejistoty zpohledu výsledků klinických studií jsou rozebrány v části posouzení terapeutické zaměnitelnosti a to konkrétně v těchto částech: Při hodnocení efektu kolem 12-14% je pak potřeba vzít v úvahu další skutečnosti, a to, že významné procento pacientů v randomizovaných klinických studiích selhalo v udržení abstinence a to přesto, že měli optimální léčebné podmínky, dále Ústav velkou slabinu těchto studií a výsledků, které prezentují, vidí ve skutečnosti, že jeden rok sledování představuje u chronického onemocnění jako je závislost na alkoholu jen krátkodobý horizont a tím nízkou validitu prokázaného efektu. Léčba závislosti na alkoholu je léčba chronického onemocnění a přesto, pokud se podaří dosáhnout úspěšné detoxikace a několikaměsíční abstinence, neznamená to vyléčení pacienta. Studie vykazují navíc významný drop-out ( odpadnutí ) pacientů jak ve skupinách s akamprosátem tak s placebem, což svědčí o tom, že skutečný a trvalý úspěch závisí na velkém množství rozličných faktorů. Tato okolnost významnou měrou přispívá k prodražení terapie a snižování úspěšnosti terapie. Dále lze ve v obou skupinách pacientů léčených placebem i akamprosátem sledovat postupný úbytek vzorku, u některých studií zejm. s malým vzorkem pacientů toto pak vede k tomu, že po dvouletém sledování sice zůstává rozdíl mezi placebem a akamprosátem, ale celkový počet pacientů je již tak nízký, že tento rozdíl ztrácí statistickou významnost. Ústav se dále domnívá, že by jednak bylo potřeba podrobnější hodnocení sledované populace, ve smyslu definování vhodných skupin pacientů pro léčbu akamprosátem a dále analýza, jaký je klinický vývoj pacientů v dalších letech po léčbě. Definování specifické podskupiny pacientů vhodných k léčbě akamprosátem či jiné farmakoterapii není zatím zcela vyřešenou otázkou. Závěrem Ústav uvádí, že nadále trvá na zhodnocení a posouzení terapeutické zaměnitelnosti tak jak je popsáno v HZ ze dne Ústav zároveň opět uvádí své zdůvodnění nepřiznání úhrady: K předloženému dopadu do rozpočtu zdravotního pojištění Ústav uvádí, že trpí závažnými nedostatky, zejména co se týče popisované populace, která nenavazuje na předloženou analýzu nákladové efektivity a dále nepřesný odhad počtu léčených pacientů. V hodnocení Ústav popsal i další nedostatky, které vedly k závěru nepřiznat posuzovanému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění. Podrobné hodnocení je uvedeno níže v tomto dokumentu. Ústav závěrem vypořádání námitek účastníka uvádí, že žadatelem předložená analýza nákladové efektivity je nedostatečná a neprokazuje nákladovou efektivitu léčby přípravkem Campral. Vzhledem k výše uvedenému nebyly splněny podmínky pro stanovení výše a podmínek úhrady a Ústav proto dle 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění v uvedené indikaci navrhuje nestanovit výši a podmínky úhrady. F-CAU / Strana 12 (celkem 31)

13 Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Seifertová, D., Praško, J., Horáček, J., Höschl, C.: Postupy v léčbě psychických poruch. Algoritmy České neuropsychofarmakologické společnosti. Academia medica pragensis v Medical Tribune CZ, Praha Popov, P.: Závislost na alkoholu. Interní medicína mezioborové přehledy. 3. Mann, K., Kiefer, F., Spanagel, R., Littleton, J.: Acamprosate: Recent findings and future research direction. Alcohol Clin Exp Res, Vol 32, No 7, 2008: pp Anton et al.: Combined Pharmacotherapies and Behavioral Interventions for Alcohol Dependence The COMBINE Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA May 3;295(17): Mann, K., Lehert, P., Morgan, M., Y.: The efficacy of acamprosate in the maintenance of abstinence in alcohol-dependent individuals: Results of a Meta-Analysis. Alcohol Clin Exp Res, Vol 28, No 1, 2004: pp Rychlik, R., Siedentop, H., Pfeil, T., Daniel, D.: Cost-effectiveness of adjutant treatment with acamprosate in maintaining abstinence in alkohol dependent patiens. Eur Addict Res 2003; 9: Han, D., H., Lyool, I., K., et al. The effect of acamprosate on alcohol and food craving in patiens with alcohol dependence. Drug and Alcohol Dependence 93 (2008) Alcohol use disorders, Diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence. NICE clinical guideline Rösner, S., Hackl-Herrwerth, A., Leucht, S., Lehert, P., Vecchi, S., Soyka, M.: Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev Sep 8;(9):CD Review. 10. Bouza, C., Magro, A., Muñoz, A., Amate, J., M.: Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction, Feeney, Gerald F.X., Connor, J., P., Young, R. McD., Tucker, J., McPherson, A.: Combined acamprosate and naltrexone, with cognitive behavioural therapy is superior to either medication alone for alcohol abstinencel A single centres experience with pharmacotherapy. Alcohol & Alcoholism Vol. 41, No. 3, pp , Kranzler, H., R., Kirk, Van, K.: Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis, Alcoholism: Clinical annd experimental Research. Vol. 25, No. 9, September Mason, B., J.: Acamprosate for Alcohol Dependence: An update for the clinician. Focus, Fall 2006, Vol. IV, No Rychlik, R., Siedentop, H., Pfeil, T., Daniel, D.: Cost-effectiveness of adjuvant treatment with acamprosate in maintaining abstinence in alcohol dependent patients. Eur Addict Res 2003; 9: Poldrugo, F. et al.: A critical review of pharmacoeconomic studies of acamprosate. Alcohol & Alcoholism Vol. 40, No. 5, pp , Palmer, A., J.: The long-term cost-effectiveness of improving alcohol abstinence with adjuvant acamprosate. Alcohol & Alcoholism Vol. 35, No. 5, pp , Wright, T., M., Myrick, H.:Acamprosate: a new tool in the battle against alcohol dependence. 18. Morgan, M., Y., Landron, F., Lehert, P.:Improvement in quality of life after treatment for alcohol depedence with acamprosate and psychosocial support. Alcoholism: Clinical and experimental research. Vol. 28, No. 1, January Návrh směrnice pro farmakoekonomická hodnocení v ČR České farmakoekonomické společnosti. 20. SPC Campral 21. Raboch, J., Anders, M., Hellerová, P., Uhlíková, P.: Psychiatrie: Doporučené postupy psychiatrické péče III., Tribun EU F-CAU / Strana 13 (celkem 31)

14 Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Obecné principy léčby závislostí: Na problematiku závislostí a jejich léčbu je třeba pohlížet v kontextu tzv. bio-psycho-sociálního modelu. Z biologických faktorů hrají roli bezpochyby genetické aspekty, nitroděložní vývoj včetně případné expozice návykovým látkám, okolnosti porodu a časného poporodního vývoje, somatická onemocnění včetně traumat apod. Z hlediska psychogenních faktorů můžeme například uvést roli harmonického vývoje v dětství, psychickou podporu během dospívání, během nejrůznějších životních krizí, včetně krizí identity, adekvátní podporu při řešení těžkých životních situací, včetně těch, které souvisejí se somatickými onemocněním (patří sem i riziko samoléčby psychogenních, ale i somatických obtíží nejrůznějšími návykovými preparáty, např. benzodiazepiny, alkoholem, analgetiky), v neposlední řadě také adekvátní léčba psychických onemocnění, jako jsou deprese, psychóza apod. Mezi sociální faktory, které mohou sehrát roli při vzniku závislosti, patří rasová diskriminace, sociální status rodiny, ekonomické zajištění, kvalita interpersonálních vztahů v nejbližším okolí jedince a role rodiny, eventuálně její absence, život ve velkých společenských celcích (města, aglomerace) versus život na vesnicích, nedostatek času, který věnují dospělí dospívajícím, absence rituálů, role kolektivu (party) apod. Všechny tyto faktory je tedy třeba vzít v úvahu při léčbě závislostí a současně se jim věnovat. Pokud přístup v léčbě není komplexní, je velmi pravděpodobné, že dojde k selhání pacienta, k relapsu a návratu k užívání návykové látky. Léčba závislosti obvykle sestává ze tří základních kroků: léčba odvykacího stavu, motivace směrem k zahájení abstinence a prevence relapsu. V léčbě hraje roli celá řada faktorů, jako jsou premorbidní charakteristika pacienta, míra závislosti, terapeut a způsob, jakým léčba probíhá. Jedním z hlavních cílů psychoterapie u závislostí je přestat užívat drogu. Většina uživatelů je však k abstinenci ambivalentní, zejména z toho důvodu, že přestože již převládají negativní následky užívání drogy, uživatelé se nechtějí vzdát některých příjemných/výhodných účinků drogy a investovat do změny životního stylu. Současně mnoho uživatelů drog příliš nevěří léčbě závislosti a často nastupují léčbu až v důsledku tlaku okolí. V této iniciální fázi je velmi důležitá motivace pacienta k tomu aby dříve než nastoupí vlastní léčbu byl ochoten přistoupit na to, že změní své chování. Během vlastní léčby je jedním z hlavních cílů naučit pacienta vyhnout se užití drogy v rizikových situacích a pomoci hledat taková alternativní řešení, která to umožní. Je nutné si uvědomit, že řada závislých se díky své závislosti vyřadila z běžného života, izolovala se od svých přátel a rodiny, často je vyřazena i z pracovního prostředí, stýkají se pouze s lidmi, kteří užívají drogy. V momentě, kdy je pak dosaženo abstinence, jsou to často právě podněty zokolí, které mohou vést k relapsu. Důležitým aspektem léčby je tedy pomoc při hledání a vytváření jiných, alternativních odměn k užívání drogy (hledání nových oblastí zájmu, koníčků, práce apod.), pracovat na restrukturalizaci dne, plánování apod. Složitá situace je u většiny závislých v rámci jejich sociálního fungování. Existuje řada důkazů o tom, že podpora v sociálním a interpersonálním fungování snižuje riziko relapsu. Proto jsou plně indikovány různé formy rodinné terapie, terapie formou skupinového zpevnění nebo navštěvování svépomocných programů jako jsou anonymní alkoholici apod. Psychoterapie patří k zásadním přístupům v léčbě závislostí, často je výhodně kombinována s farmakologickými přístupy a jinými aktivitami, jako jsou relaxační techniky, tělesná cvičení, pracovní terapie apod., u řady drog se jedná o jediný způsob léčby s prokázaným účinkem. V rámci terapie závislosti je psychoterapie také důležitou součástí léčby eventuální psychiatrické komorbidity (úzkostné stavy, deprese, poruchy osobnosti, poruchy příjmu potravy apod..) V současnosti se používá celá řada přístupů: krátká intervence (brief interventions, BI), kognitivně behaviorální terapie (KBT), léčba posílením motivace (motivational enhancement therapy, MET), přístup facilitovaného programu 12 kroků (twelve-step facilitation therapy, TSF), psychodynamická psychoterapie, technika contingency management, CM (zvládání podmíněných a krizových, nepředvídaných situací), terapie expozicí podnětům-spouštěčům (cue-exposure therapy, CET), partnerská či rodinná terapie, skupinová terapie, pobyty vterapeutických komunitách a některé další. Existují také svépomocné skupiny, jako jsou anonymní alkoholici (Alcoholic Anonymous, AA). Nadměrná pravidelná konzumace alkoholických nápojů (abúzus) se u nás týká přibližně 25% dospělé mužské populace a 5% žen. Zahraniční studie poukazují na skutečnost, že při pravidelné konzumaci F-CAU / Strana 14 (celkem 31)

15 vyšších dávek (20-40g, nižší dávky platí pro ženy, vyšší pro muže) dochází k řadě vážných zdravotních potíží. Tak např. riziko kardiomyopatie je signifikantně zvýšeno při pravidelné konzumaci 60 g alkoholu, jestliže pacient konzumuje více než 90 g alkoholu denně, zvyšuje se toto riziko sedminásobně. Pravidelná denní konzumace alkoholu již v dávkách (přepočteno na 100 % alkohol) vyšších než 18 g u žen a 20 g u mužů s sebou nese riziko návyku a posléze závislosti na alkoholu. Akutní otrava alkoholem se přitom často vyskytuje jak u nezralých jedinců, kteří s alkoholem experimentují, tak u zkušených, kteří jsou na tom po letitém abúzu špatně fyzicky i psychicky a jejichž organismus prakticky vyčerpal svou detoxikační kapacitu. V průmyslově vyspělých zemích představují lidé závislí na alkoholu % z celkového počtu pacientů psychiatrických lůžkových zařízení, v naší zemi jsou tato čísla v některých psychiatrických léčebnách ještě vyšší. Duální diagnóza (komorbidita, současný výskyt závislosti na psychoaktivní látce a/nebo alkoholu a jiné duševní poruchy nebo poruchy chování) komplikuje léčbu obou poruch a výrazně zhoršuje prognózu. Pacienti závislí na alkoholu mají často tendenci ke škodlivému užívání dalších psychoaktivních látek, resp. jsou na nich rovněž závislí. Somatická poškození zapříčiněná nadměrnou konzumací (škodlivým užíváním) alkoholu se mohou týkat prakticky všech částí (systému) lidského organismu. Co se týče syndromu závislosti na alkoholu, je možné diagnostikovat (Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. Decenální revize, MKN-10) tuto duševní poruchu, jestliže se u pacienta vyskytují v průběhu roku (kontinuálně alespoň jeden měsíc) minimálně tři ze šesti diagnostických znaků syndromu závislosti: 1. Silná touha nebo pocit puzení (craving) konzumovat alkohol 2. Potíže v sebeovládání při začátku a ukončení konzumace alkoholu nebo v kontrole množství konzumovaného alkoholu 3. Projevy somatického odvykacího stavu při přerušení nebo ukončení konzumace alkoholu 4. Změny (růst) tolerance související s pravidelnou konzumací alkoholu (při abúzu alkoholu dochází i aktivaci specifických enzymů, k urychlování biodegradace alkoholu a s tím související potřebě konzumentů zachovat si hladinku a předejít nástupu odvykacích potíží. Jedním z typických příznaku alkoholismu jsou tzv. ranní doušky závislý pije záhy po probuzení, které bývá časné. 5. Zanedbávání jiných potěšení nebo zájmů v důsledku zvýšeného množství času věnovaného získání a konzumaci alkoholu. 6. Pokračování v konzumaci alkoholu přes jasný důkaz škodlivých následků (požadavkem pro přiznání tohoto diagnostického kritéria je, aby byl pacient o škodlivých následcích abúzu alkoholu informován. Centrální popisnou charakteristikou syndromu závislosti je craving. Ústřední role cravingu v rámci syndromu závislosti vyplývá z toho, že jeho součástí není jen samotná chuť na psychoaktivní látku (např. alkohol), ale i některé další projevy závislosti, jako jsou zhoršené sebeovládání ( potíže s kontrolou užívání látky ) či neschopnost poučit se z negativní zkušenosti, resp. upravit podle ní svoje chování ( pokračování v užívání ). Na biologické úrovni je craving vysvětlován jako převaha aktivity některých podkorových struktur, zodpovědných mj. za emoční odpověď (limbický systém) nad kontrolní činností kůry. Při chronickém abúzu alkoholu dochází k reaktivní zvýšené excitabilitě neuronů. Při náhlém vysazení alkoholu dochází k jejich následné hyperexcitaci projevující se klinicky jako syndrom z odnětí, jehož součástí je craving (touha po alkoholu). Adaptačním mechanismem, navozujícím hyperexcitaci, je snížení inhibičního působení kyseliny gama-aminomáselné GABA a současné zesílení excitačního působení glutamátu a zvýšení aktivity kalciových kanálů. Přechod od škodlivého užívání k závislosti na alkoholu probíhá většinou poměrně nenápadně, typické pro vývoj závislosti jsou postupné změny (postupné zvyšování tolerance vůči alkoholu, postupná ztráta kontroly užívání alkoholu, postupné zanedbávání jiných zájmů a potěšení). Současně dochází (zpočátku většinou rovněž nenápadně) ke změnám v myšlení a chování, které se postupně mohou fixovat a způsobit osobnostní změny. Jedná se vlastně o adaptační mechanismus, kterým alkoholik reaguje na konflikty vznikající při konfrontaci s realitou stále častějších a výraznějších problémů vyvolaných jeho pitím. Tyto změny myšlení a z nich vycházejících chování se označuji jako alkoholické obrany. Alkoholik jimi zpočátku zakrývá a později vysvětluje a obhajuje ( racionalizuje ) pití. Příznakem rozvinuté závislosti bývá změna tolerance následovaná výskytem odvykacích příznaků např. v podobě ranních doušků (tj. potřeby doplnit hladinu alkoholu vzápětí po probuzení) a mnestickými poruchami (tzv. okénka ). 2 F-CAU / Strana 15 (celkem 31)

16 Závislost na alkoholu je tedy chronické recidivující onemocnění, na jehož vzniku se podílejí faktory biologické, psychické a sociální. Při léčbě závislosti na alkoholu proto nutné působit pokud možno na všech úrovních, kde se projevují uvedené faktory. Současně je důležité akceptovat skutečnost, že se jedná o onemocnění chronické a že zvládnutí odvykacího stavu ( abstinenčního syndromu ) je jen začátkem vlastní odvykací léčby. Dominantní roli v léčbě závislosti na alkoholu v České republice hraje psychoterapie. 2 Farmakoterapie závislosti na alkoholu: Na rozdíl o léčby abstinenčního syndromu není farmakoterapie závislosti na alkoholu hlavním způsobem léčby a měla by sloužit jako doplněk psychoterapie, nikoli jako monoterapie. V léčbě závislosti se uplatňují především disulfiram, akamprosát a naltrexon, omezeně nebo experimentálně se používají antidepresiva, především SSRI, antikonvulziva, antipsychotika, ondasetron, buspiron či γ-hydroxybutyrat (GHB). Existují možnosti využití farmakoterapie např. naltrexonu v léčbě škodlivého užívání alkoholu. Akamprosát jako doplněk k léčbě zvyšuje délku a míru abstinence, přičemž tento efekt není tak jednoznačný, pokud k zahájení léčby nedojde záhy po detoxikaci. Současné podávání naltrexonu zvyšuje úspěšnost ve srovnání s placebem. Akamprosát má řadu účinků, především však moduluje GABA a glutamátovou transmisi. Hlavním mechanismem účinku je mírný funkční agonismus NMDA receptorů (pravděpodobně antagonismem metabotropního glutamátového receptoru mglur5). Akamprosát se může používat jak v primární péči, tak i ve specializovaných léčbách závislosti. V metaanalýze evropských a amerických studií bylo zjištěno, že prediktory abstinence u léčby akamprosátem jsou především motivace, odhodlanost pro změnu a počáteční abstinence. Léčba akamprosátem by měla být aplikována až po zahájení abstinence. 1 Žadatel předložil mimo jiné tyto studie: Mann, K., Kiefer, F., Spanagel, R., Littleton, J.: Acamprosate: Recent findings and future research direction. Tento článek se zabývá podrobnějším rozborem mechanismu působení akamprosátu. Autoři uvádí, že farmakologická prevence relapsu u pacientů závislých na alkoholu je v současnosti založena na 2 testovaných látkách akamprosátu (Mann et al., 2004) a naltrexonu (O Brien, 2005). Kombinovaná léčba s těmito dvěma látkami je popsána v následujících studiích, z nichž dvě, Freeney et al., 2006 a Kiefer et al., 2003, ukázaly aditivní efekt při kombinaci těchto dvou látek. Individualizovaná léčba správného pacienta správným lékem by tedy měla zvýšit efekt terapie. Ovšem jelikož COMBINE studie neprokázala aditivní efekt naltrexonu a akamprosátu (studie je blíže komentována níže), autoři vytváří hypotézu existence podskupin pacientů. Hypotéza předpokládá, že naltrexon by měl být efektivnější u pacientů, u nichž je potřeba pití charakterizována tzv. reward craving (tedy volně přeloženo bažení pro odměnu), zatímco akamprosát by měl být účinný u pacientů jejichž relapsy jsou spíše charakteru relief-craving (bažení pro úlevu). Autoři uvádějí, že je potřeba další klinické studie k definování subpopulací pacientů závislých na alkoholu, kteří vykazují hyperglutaminergní neurotransmisi během odnětí alkoholu a podněty navozený stav pseudo-odnětí ( pseudo-withdrawal ). V závěru autoři uvádí, že zvláště craving navozený ze stimulů asociovaných s alkoholem a tzv. withdrawal relief craving společně s hyperglutaminergním stavem by mohl být relevantním cílem pro léčbu akamprosátem, žádná z předchozích studií ani studie COMBINE nebyla designována k definování podskupin relevantních k léčbě. Zejména tyto studie nezahrnovaly biologické měření podskupin alkoholismu a zvláště podskupiny cravingu. Studie Combine neukázala žádný léčebný efekt akamprosátu na podílu abstinence, na rozdíl od většiny evropských studií na toto téma. Autoři předpokládají, že dle charakteristiky pacientů lze předpokládat, že ve studii COMBINE byli zařazeni zejména pacienti bez fyzického syndromu odnětí, který by vyžadoval léčbu. F-CAU / Strana 16 (celkem 31)