STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS45645/2014 Vyřizuje/linka Mgr. Lucie Taschnerová Datum Č. j. sukl38301/2015 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením 68 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Ústav na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu EYLEA 40 MG/ML IVI INJ SOL 1X100UL/4MG podané dne společností Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, Berlin, Spolková republika Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c odst. 4 a 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek F-CAU N/ Strana 1 (celkem 40)

2 Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu EYLEA 40 MG/ML IVI INJ SOL 1X100UL/4MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,61 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2, 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Přípravek je hrazen u pacientů s okluzí centrální retinální žíly (CRVO) komplikovanou makulárním edémem a poklesem zrakové ostrosti v případě, že změny v makule nejsou irreverzibilního charakteru a zároveň podmínky v makule a nález jsou refrakterní na laserovou léčbu nebo laserovou léčbu nelze provést (rozsáhlé retinální hemoragie, makrocystické změny v makule, které nelze léčit laserem). Doba trvání makulárního edému by neměla přesáhnout 1 rok. Pacienti mají být kompenzovaní po interní stránce a s kompenzovaným nitroočním tlakem. Vylučujícím kritériem léčby je infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v časovém intervalu do 3 měsíců zpět. Visus pacienta musí být v rozmezí 6/12-6/96, centrální tloušťka sítnice 250 mikrometrů a více. Léčba je omezena na jedno oko a je hrazena do dosažení maximální zrakové ostrosti, tj. do doby, kdy pacientova zraková ostrost je stabilní po tři po sobě jdoucí měsíční vyhodnocení provedené během léčby afliberceptem. Léčba je znovu zahájena za předpokladu splnění alespoň jednoho z následujících kritérií: nárůst centrální tloušťky sítnice o více než 50 mikrometrů dle OCT, nové nebo perzistující cystické retinální změny nebo subretinální tekutina na OCT, perzistující difuzní edém 250 mikrometrů nebo více v centrálním subpoli na OCT nebo pokles zrakové ostrosti o 5 a více písmen oproti poslední kontrole. Léčba je ukončena, jestliže nenastane zlepšení zrakové ostrostí po podání prvních tří injekcí a dále při poklesu visu o 15 a více písmen ETDRS v průběhu léčby. Výše a podmínky dočasné úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. F-CAU N/ Strana 2 (celkem 40)

3 Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS45645/2014, s těmito účastníky řízení: Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, Berlin, Spolková republika Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika F-CAU N/ Strana 3 (celkem 40)

4 Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, Berlín, Spolková republika Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5 (dále též žadatel ) o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku F-CAU N/ Strana 4 (celkem 40)

5 Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu EYLEA 40 MG/ML IVI INJ SOL 1X100UL/4MG (dále též Eylea ) Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS45645/2014. V souladu se zákonem č. 634/2004 Sb., o správních poplatcích, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o správních poplatcích ) byl žadatel povinen při podání žádosti uhradit správní poplatek za podání žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku. To však žadatel neučinil. Proto Ústav v souladu s ustanovením 5 odst. 2 zákona o správních poplatcích vyzval žadatele dne k zaplacení správního poplatku ve lhůtě 15 dnů ode dne doručení předmětné výzvy a řízení přerušil. Vzhledem k tomu, že dne žadatel předložil doklad o zaplacení správního poplatku, Ústav ode dne pokračoval ve výše uvedeném správním řízení, o čemž účastníky řízení vyrozuměl. Dne obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené , bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od do V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl61517/2014 cenové reference pro stanovení úhrady léčivého přípravku Eylea. Ústav pro úplnost uvádí, že uvedené cenové reference nejsou pro stanovení základní úhrady přípravku Eylea v současné době relevantní, neboť došlo k uplynutí celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno uvedené správní řízení. Ústav proto provedl opětovné vyhledání cenových referencí, které byly vloženy do spisu dne , jak je uvedeno níže. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti v uvedené lhůtě nevyužil. Dne Ústav obdržel vyjádření žadatele, který předložil závazky ve smyslu ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění v souvislosti s dočasnou úhradou léčivého přípravku Eylea v indikaci léčba poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální žíly, uzavřené mezi žadatelem a zdravotními pojišťovnami (dále též závazky ). F-CAU N/ Strana 5 (celkem 40)

6 K tomu Ústav uvádí, že považuje v souladu s ustanovením 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění uvedené závazky pro účely stanovení první dočasní úhrady léčivého přípravku za dostačující. Žadatel v uvedených závazcích popsal, jakým způsobem zajistí průběžné hodnocení terapie posuzovaným vysoce inovativním přípravkem, limitaci dopadu dočasné úhrady na prostředky zdravotního pojištění, hodnocení nákladové efektivity a hrazení nákladů na doléčení pacienta tímto vysoce inovativním přípravkem po uplynutí doby, na kterou byla stanovena dočasná úhrada, až do převedení pacienta na jinou terapii. K uvedeným závazkům přistoupili další účastníci řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna a Svaz zdravotních pojišťoven. Ústav tedy předložené závazky považuje v souladu s ustanovením 41 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. za dvoustranné písemné ujednání. Dne Ústav opět obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven výše uvedenému zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne Ústav obdržel podání žadatele, který předložil analýzu nákladové efektivity léčivého přípravku Eylea. Hodnocení dopadu na rozpočet předložil žadatel již v rámci původní žádosti podané dne Dne Ústav obdržel podání žadatele, který předložil odborné články a klinické studie citované ve výše uvedené analýze nákladové efektivity. K farmakoekonomickému hodnocení přípravku Eylea se Ústav vyjadřuje v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, na kterou Ústav tímto odkazuje. Dne Ústav vložil do spisu první hodnotící zprávu společně s dalšími podklady pro rozhodnutí. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS45645/2014, č.j. sukl209640/2014 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil. Dne Ústav vložil do spisu pod č.j.sukl10266/2015 cenové reference ke stanovení úhrady léčivého přípravku Eylea vyhledané v období 21 dnů od uplynutí celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno uvedené správní řízení. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 40)

7 Dne Ústav vložil do spisu druhou hodnotící zprávu společně s dalšími podklady pro rozhodnutí, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS45645/2014, č.j. sukl14365/2015 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této době obdržel Ústav tato podání účastníků řízení: Dne Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: , sídlem Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika (dále též Všeobecná zdravotní pojišťovna ) k podkladům pro rozhodnutí. Účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna uvedl, že léčivý přípravek Eylea nemá dle posouzení Ústavu v současné době komparátora v trvalé úhradě. K tomu účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna uvedl, že léčivý přípravek Lucentis je v předmětné indikaci hrazen (byť pouze dočasně) již dva roky a k dispozici jsou již alespoň dílčí data. Tento účastník řízení požadoval v rámci hodnocení předložení orientačního srovnání léčivých přípravků Eylea, Lucentis a Ozurdex, tzn. rozvahu nad stanovenými podmínkami úhrady, jakým způsobem se prolíná předpokládaná léčená populace s pacienty léčenými dostupnými přípravky. V případě, že populace léčená těmito přípravky je obdobná, mělo by být v hodnocení Ústavu uvedeno, jaké lze na základě registračních studií a dostupných dat očekávat přínosy a náklady této terapie ve srovnání se současnými možnostmi. I když se Ústav odvolává na ustanovení o vysoce inovativních léčivých přípravcích, nelze ignorovat skutečnost, že hrazené komparátory (byť v dočasné úhradě) již existují. Navíc v hodnocení dopadu do rozpočtu sám držitel rozhodnutí o registraci přípravku Ozurdex uvedl, že od celkového počtu pacientů vhodných k léčbě odečetl podíl pacientů léčených současnou terapií a pak následně uvažoval podíl pacientů, kteří budou léčeni předmětnou intervencí. Není jasné, jak se změní počet léčených pacientů po vstupu přípravku Eylea v nové indikaci a jaký je reálně očekávatelný dopad na rozpočet. K tomu Ústav uvádí, že dle ustanovení 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, je-li to ve veřejném zájmu, Ústav rozhodne o výši a podmínkách dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, a to pouze tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně přínos vysoce inovativního přípravku pro léčbu a splňuje-li vysoce inovativní přípravek ostatní podmínky pro stanovení úhrady a je-li hrazen z veřejných prostředků alespoň ve 2 zemích referenčního koše. Ústav na základě posouzení shromážděných důkazů uvedeném v částech Posouzení terapeutické zaměnitelnosti a Posouzení inovativnosti tohoto dokumentu vyhodnotil léčivý přípravek Eylea v indikaci léčba poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální žíly jak vysoce inovativní. Důvodem přiznání statusu vysoké inovativnosti je skutečnost, že předmětný léčivý přípravek nemá v posuzované indikaci alternativu trvale hrazenou ze zdravotního pojištění dle ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bodu 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., zároveň se jedná o přípravek, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi. V opačném případě (pokud by byly známé údaje o nákladové efektivitě nebo F-CAU N/ Strana 7 (celkem 40)

8 výsledcích léčby v klinické praxi) by Ústav nemusel stanovit dočasnou úhradu takového přípravku, ale postupoval by dle ustanovení 39g zákona o veřejném zdravotním pojištění a mohl by stanovit trvalou úhradu, pokud by o to žadatel požádal. Účelem stanovení dočasné úhrady je právě zabezpečení správného a odborně odůvodněného sběru údajů z běžné klinické praxe a údajů o nákladové efektivitě po dobu trvání dočasné úhrady. Provedení správného a racionálně zdůvodněného sběru dat je důležité pro budoucí konstrukci analýzy nákladové efektivity na podkladě těchto dat za účelem stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. Ústav z tohoto důvodu vyžaduje po držitelích rozhodnutí o registraci již při předložení žádosti o dočasnou úhradu předložení analýzy nákladové efektivity, neboť v takovém případě lze identifikovat metodické nedostatky, nebo nedostatky v klinické nebo nákladové evidenci, a při následném sběru údajů v běžné klinické praxi lze doporučit, jaké údaje by bylo vhodné sbírat a předložit při stanovení trvalé úhrady. Stejně tak vytknutí určitých metodických nedostatků provedené analýzy mohou být pro držitele rozhodnutí o registraci vodítkem při plánování analýzy nákladové efektivity pro potřebu trvalé úhrady. Takovýto přístup zjednodušuje následné řízení o trvalé úhradě a je tedy v souladu s principem ekonomie správního řízení. Nicméně s ohledem na ustanovení 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění je zřejmé, že v době předložení žádosti o stanovení dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku, nemá takovýto přípravek dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi (a proto tyto údaje nelze bez dalšího zdůvodnění vyžadovat). Zároveň v souvislosti s uvedeným ustanovením není prokázání nákladové efektivity jako takové vyžadováno, neboť z důvodu nedostatku potřebných údajů nemusí být možné nákladovou efektivitu validně prokázat. Ústav dále uvádí, že podle ustanovení 15 odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění je nákladová efektivita hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředku veřejného zdravotního pojištění obecně přijímán jako obvyklý, což je skutečnost, kterou v případě dočasně hrazeného léčivého přípravku nelze podle Ústavu předjímat, neboť postavení daného přípravku v klinické praxi bude vyhodnoceno na základě údajů získaných teprve při sběru dat v registru během dočasné úhrady. Ústav doplňuje, že vhodnými komparátory pro farmakoekonomická hodnocení jsou právě běžně používané postupy trvale hrazené z prostředků veřejného pojištění, u kterých již byla nákladová efektivita prokázána, což u dočasně hrazeného léčivého přípravku s ohledem na definici být nemusela či nemohla. Ústav nerozporuje tvrzení účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny, že v současné době jsou v indikaci okluze centrální retinální vény hrazeny ze zdravotního pojištění léčivé přípravky Lucentis (léčivá látka ranibizumab) a Ozurdex (léčivá látka dexamethason). Předmětné léčivé přípravky jsou však v uvedené indikaci hrazeny v rámci druhé dočasné úhrady (druhá dočasná úhrada přípravku Lucentis stanovená ve správním řízení, sp. zn. SUKLS93155/2014 vyprší dne , druhá dočasná úhrada léčivého přípravku Ozurdex stanovená ve správním řízení, sp.zn. SUKLS31102/2013 vyprší dne ), přičemž sběr dat o účinnosti a bezpečnosti těchto přípravků v klinické praxi (registr pacientů v ČR) nadále probíhá. Tyto skutečnosti plynou z rozhodnutí Ústavu ve správních řízeních k dočasné úhradě předmětných léčivých přípravků (sp.zn. SUKLS31102/2013 a SUKLS93155/2014), která jsou veřejně dostupná na webových stránkách Ústavu ( Dle stanovených podmínek úhrady je použití všech těchto přípravků hrazeno v indikaci makulárního edému způsobeného okluzí centrální retinální vény, jestliže změny v makule nejsou irreverzibilního F-CAU N/ Strana 8 (celkem 40)

9 charakteru a zároveň podmínky v makule a nález jsou refrakterní na laserovou léčbu nebo laserovou léčbu nelze provést. Další kritéria pro omezení úhrady těchto přípravků ze zdravotního pojištění (např. zraková ostrost či možnost opakovaného podání) vychází ze struktury registračních studií či z doporučení odborných společností. Ačkoliv vzhledem k výše uvedenému nelze vyloučit obdobné klinické použití přípravků Eylea, Lucentis a Ozurdex v indikaci okluze centrální retinální vény, není v současné dostatek údajů o výsledcích léčby všemi těmito přípravky v klinické praxi. Není proto možné provést vzájemné srovnání účinnosti, bezpečnosti či podmínek úhrady těchto přípravků na základě relevantních dat (a tím pádem ani srovnání z hlediska dopadu na rozpočet nákladové efektivity). Orientační srovnání těchto přípravků (tzv. rozvahu ) navrhovanou účastníkem řízení Všeobecná zdravotní pojišťoven považuje Ústav za bezpředmětné, neboť by bylo provedeno na základě neúplných dat (sběr dat v registrech pro přípravky Lucentis a Ozurdex nadále probíhá a v těchto registrech byl zatím zařazen nedostatečný počet pacientů pro účely statistického vyhodnocení, viz rozhodnutí ve správních řízeních sp.zn. SUKLS31102/2013 a SUKLS93155/2014) a výpovědní hodnota takového srovnání by tak byla značně snížená. Ústav dále dodává, že léčivé přípravky Lucentis a Ozurdex nelze v současnosti považovat za vhodné komparátory pro účely hodnocení nákladové efektivity přípravku Eylea, neboť uvedené přípravky nejsou v této indikaci trvale hrazeny ze zdravotního pojištění. Tyto skutečnosti plynou mj. z Metodiky pro hodnocení nákladové efektivity SP_CAU-028 (dostupné veřejně na dle které je srovnávaná intervence (komparátor) definován jako terapeutický postup, který je v terapii daného onemocnění cílové skupiny pacientů přijímán jako obvyklý pro dané stádium onemocnění a linii jeho léčby a je současně hrazen z prostředků zdravotního pojištění, přičemž hrazený terapeutický postup znamená, že jde o přípravek nebo jiný terapeutický postup trvale hrazený z prostředků zdravotního pojištění. Ústav však zároveň upozorňuje, že se žádostí o trvalou úhradu bude vyžadovat v rámci farmakoekonomického hodnocení s komparátory, které budou relevantní v daném okamžiku. K problematice hodnocení dopadu na rozpočet a srovnání přípravku Eylea s přípravky Lucentis a Ozurdex Ústav uvádí, že zatímco v analýze nákladové efektivity není porovnání s dočasně hrazenou alternativou vhodné, postup v rámci analýzy dopadu do rozpočtu je poněkud odlišný. Zatímco cílem analýzy nákladové efektivity je prokázání, že z dlouhodobého hlediska jsou (často) vyšší pořizovací náklady na danou terapii vyváženy její vyšší účinností nebo bezpečností proto, aby bylo zajištěno účelné vynakládání veřejných financí na terapeutické postupy, cílem analýzy dopadu na rozpočet je vyčíslení aktuálních finančních toků proto, aby Ústav a zdravotní pojišťovny měly dostatek informací o celkovém objemu nákladů v dané indikaci. Ačkoli intervence přípravky Lucentis či Ozurdex neprokázala nákladovou efektivitou (byla ji proto stanovena pouze dočasná úhrada) je nutné mít na paměti, že je v rámci daného časového horizontu po určitou dobu (např. tří let) hrazena (a to i v případě, že by této intervenci následně nebyla trvalá úhrada přiznána), a proto by s takou intervencí v rámci analýzy dopadu do rozpočtu mělo být počítáno. Ústav nicméně doplňuje, že postup zvolený autorem analýzy celkový dopad nadhodnocuje (autor analýzy vychází z úhrady pro konečného spotřebitele přípravku Eylea ve výši ,23 Kč, která je vyšší než úhrada pro konečného spotřebitele ve výši ,58 Kč vycházející z jádrové úhrady stanovené Ústavem) a skutečný dopad lze proto očekávat nižší. Ústav nerozporuje tvrzení účastníka řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna, že limitací hodnocení dopadu na rozpočet je nedostatečná úvaha nad F-CAU N/ Strana 9 (celkem 40)

10 penetrací přípravku Eylea na trh (včetně srovnání s přípravky Lucentis či Ozurdex). Na druhou stranu však dle obecných principů nelze očekávat, že by byla vyšší než žadatelem uvažovaná míra 40 % v pátém roce. Tato skutečnost (nejistota v penetraci či v počtu léčených pacientů) je způsobena mj. tím, že jak léčivý přípravek Eylea, tak léčivé přípravky Lucentis a Ozurdex nemají dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi (jedná se o přípravky vysoce inovativní). Ústav očekává, že dopad na rozpočet bude upřesněn s ohledem na sběr dat v klinické praxi právě při stanovení trvalé úhrady (případně při stanovení další dočasné úhrady, pokud budou t.č. dostupná relevantní data), kdy se upřesní zejména penetrace na trh a počet léčených pacientů. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1, SPC posuzovaných léčivých přípravků, 2, ATC/DDD Index 2015, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology, 3, Cenové reference ke stanovení úhrady přípravku Eylea vložené do spisu dne pod č.j.sukl10266/2015 (spotřeby předběžně za 3. čtvrtletí 2014) a dne pod č.j.sukl14341/2015 (spotřeby za 4. čtvrtletí 2014) 4. Řehák J. et al., Venózní okluze sítnice, Grada, 2011, ISBN , 5. Haller JA et al. Randomized, Sham-Controlled Trial of Dexamethasone Intravitreal Implant Patients with Macular Edema Due to Retinal Vein Occlusion. Ophthalmology, 2010, 117: The Royal College of Ophthalmologists, Interim Guidelines for Management of Retinal Vein Occlusion, 2010, 7. Shilling J.S. et al., Retinal branch vein occlusion: a study of argon laser photocoagulation in the treatment of macular oedema, British Journal of Ophthalmology, 1984, 68, The Central Vein Occlusion Study Group. Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema in central vein occlusion. Ophthalmology, 1995, 102: Scott IU et al., A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with standard care to treat vision loss associated with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion: the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 5, Arch Ophthalmol 2009, 127: Ip Michael S. et al., A randomized trial compaqring the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with standard care to treat vision loss associated with macular edema secondary to central retinal vein occlusion: the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 5, Arch Ophthalmol 2009, 127: Klein R. et al., The epidemiology of retinal vein occlusion, The Breaver Dam Eye Study, Tr Am Ophth Soc 2000; 98: Garnock-Jones KP., Ranibizumab in macular oedema following retinal vein occlusion, Drugs, 2011, 71 (4): F-CAU N/ Strana 10 (celkem 40)

11 13. McIntosh RL. et al., Interventions for branch retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review, Ophthalmology, 2007, 114 (5): Mohamed Q. et al., Interventions for central retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review, Ophthalmology, 2007, 114 (3): Rogers LS. Et al., Natural history of branch retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review, Ophthalmology, 2010, 117, Campochiaro PA et al., Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of phase III study, Ophthalmology, 2010, 117 (6), Brown DM. et al., Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion, sixmonth primary end point resluts of a phase III study, Ophthalmology, 2010, 117 (6), Coscas G. et al., Management of Retinal Vein Occlusion - Consensus Document, Ophthalmologica 2011, 226: Řehák J. et al., Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu pacientů s venózní okluzí sítnice, 2012, Campochiaro A.P. et al., Antagonism of Vascular Endothelial Growth Factor for Macular Edema Caused by Retinal Vein Occlusions: Two-Year Outcomes, Ophthalmology 2010;117: Heier S.J., Ranibizumab for Macular Edema Due to Retinal Vein Occlusions, Long-term Followup in the HORIZON Trial, Ophthalmology 2012,119: Hattenbach L.O., Efficacy and Safety of 0.5 mg Ranibizumab compared with 0.7 mg dexamethasone intravitreal implant in patients with branch retinal vein occlusion over 6 months: The COMRADE-B study, ARVO, Czoski-Murray C. et al. Valuing Condition-Specific Health States Using Simulation Contact Lenses. Value in Health 2009; 12(5): Klein R. et al.,the epidemiology of retinal vain occlusion: The beaver dam eye study, Tr. Em. Ophth. Soc. 2000, 98: Klein R. et al., The 15-Year Cumulative Incidence od Retinal Vein Occlusion. The Beaver Dam Eye Study. Arch Ophthalmol. 2008, 126(4): Holz G.F. et al., VEGF Trap-Eye for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: 6-month results of the phase III GALILEO study, British Journal of Ophthalmology, accepted 3 December Korobelnik J.F. et al., Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema Resulting from Central Retinal Vein Occlusion, One-Year Results of the Phase 3 GALILEO Study, Ophthalmology, 2013, Boyer D. et al., Vascular Endothelial Growth Factor Trap-Eye for Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion, Six-Month Results of the Phase 3 COPERNICUS Study, Ophthalmology, 2012, Brown D.M et al., Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion: 1-Year Results From the Phase 3 COPERNICUS Study, American Journal of Ophthalmology, 2013, 1-9 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: F-CAU N/ Strana 11 (celkem 40)

12 Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Léčba dospělých pacientů s poruchami zraku způsobenými makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální vény. Stanovisko Ústavu: Indikace navrhované žadatelem jsou v souladu s SPC 1 léčivého přípravku Eylea. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek Eylea obsahuje léčivou látku aflibercept a je dle SPC 1 registrován pro použití u dospělých pacientů v léčbě: - neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) - poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální žíly (CRVO) - poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME). Lékovou formou posuzovaného léčivého přípravku je injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1. Ústav s ohledem na obsah předložené žádosti posuzuje ve správním řízení, sp. zn. SUKLS45645/2014 terapeutickou zaměnitelnost léčivého přípravku Eylea, jeho zařazení do referenční skupiny, inovativnost, stanovení ODTD a stanovení výše a podmínek úhrady přípravku výlučně v indikaci léčba poruch zraku způsobených makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální vény. Další registrované indikace přípravku Eylea (léčba věkem podmíněné makulární degenerace, léčba poruch zraku v důsledku diabetického makulárního edému) nejsou předmětem posouzení v tomto správním řízení. Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1. Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný receptor, který váže VEGF-A (vaskulární endoteliální růstový faktor-a) a PlGF (placentární růstový faktor) s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Vaskulární endoteliální růstový faktor-a a placentární růstový faktor jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory: VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět 1. Účinnost a bezpečnost přípravku Eylea u pacientů s makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální vény byla prokázána v registračních studiích COPERNICUS a GALILEO. Jednalo se F-CAU N/ Strana 12 (celkem 40)

13 o randomizované dvojitě zaslepené studie kontrolované předstíranou ( sham ) procedurou. Léčeno bylo celkem 358 pacientů, z toho 217 pacientů užívalo přípravek Eylea. V obou studiích byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 3:2 buď do léčby přípravkem Elea 2 mg podávaného každé 4 týdny (režim 2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí. Po 6 měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná léčebná kritéria, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Od tohoto časového bodu byla všem pacientům nabídnuta léčba, pokud splnili předem specifikovaná kritéria. Těmito kritérii byly: nárůst centrální tloušťky sítnice o více než 50 mikrometrů dle OCT (optická koherentní tomografie), nové nebo perzistující cystické retinální změny nebo subretinální tekutina na OCT, perzistující difuzní edém 250 mikrometrů nebo více v centrálním subpoli na OCT nebo pokles zrakové ostrosti o 5 a více písmen oproti poslední kontrole. Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundární cílový ukazatel účinnosti v obou studiích byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Eylea v obou studiích. V obou pivotních studiích bylo maximálního zlepšení zrakové ostrosti dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací účinku na zrakovou ostrost a tloušťku centrální sítnice až 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne Tabulka č. 1: Registrační studie COPERNICUS 1 Parametry účinnosti Podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA od výchozího stavu 24 týdnů Kontrola (N = 73) 24 týdnů Eylea 2mg Q4 (N = 114) 52 týdnů Kontrola (N = 73) 52 týdnů Eylea 2mg (N = 114) 100 týdnů Kontrola (N = 73) 100 týdnů Eylea 2mg (N = 114) 12% 56% 30% 55% 23,3% 49,1% Vážený rozdíl Vážený rozdíl 44,8% (33,0 vs. 56,6) p < 0, ,9 % (11,8 vs. 40,1) p = 0, ,7% (13,1 vs. 40,3) p = 0,0003 F-CAU N/ Strana 13 (celkem 40)

14 p-hodnota Průměrná změna v BCVA měřená podle ETDRS skóre písmen od výchozího stavu (SD) -4,0 (18,0) 17,3 (12,8) 3,8 (17,1) 16,2 (17,4) 1,5 (17,7) 13,0 (17,7) Rozdíl v průměru LS A (95% CI) p-hodnota 21,7 (17,4 vs. 26,0) p < 0, ,7 (7,7 vs. 17,7) p < 0, ,8 (6,7 vs. 17,0) p < 0,0001 Tabulka č. 2: Registrační studie GALILEO 1 Parametry účinnosti Podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA od výchozího stavu 24 týdnů Kontrola (N = 68) 24 týdnů Eylea 2mg Q4 (N = 103) 52 týdnů Kontrola (N = 68) 52 týdnů Eylea 2mg (N = 103) 100 týdnů Kontrola (N = 68) 100 týdnů Eylea 2mg (N = 103) 22% 60% 32% 60% 29,4% 57,3% Vážený rozdíl Vážený rozdíl p-hodnota 38,3% (24,4 vs. 52,1) p < 0, ,9 % (13,0 vs. 42,7) p = 0, ,0% (13,3 vs. 42,6) p = 0,0004 Průměrná změna v BCVA 3,3 (14,1) 18,0 (12,2) 3,8 (18,1) 16,9 (14,8) 6,2 (17,7) 13,7 (17,8) F-CAU N/ Strana 14 (celkem 40)

15 měřená podle ETDRS skóre písmen od výchozího stavu (SD) Rozdíl v průměru LS A (95% CI) p-hodnota 14,7 (10,8 vs. 18,7) p < 0, ,2 (8,2 vs. 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1 vs. 13,1) p = 0,0070 Podíl pacientů s perfuzí byl ve skupině přípravku Eylea ve studii GALILEO při vstupu do studie vysoký (86,4 %; n = 89). Primární cílový ukazatel perfuze (stanovený metodou fluorescenční angiografie) v týdnu 24 byl 91,8 % (n = 89). Pacienti byli z velké části schopni udržet stav perfuze do týdne 76, 84,3 % (n = 75). Počet pacientů s perfuzí, kteří vstoupili do sham ramena, byl při vstupu do studie 79,4 % (n = 54). Primární cílový ukazatel perfuze v týdnu 24 byl 85,5 % (n = 47). Pacienti v sham rameni byli převedeni do skupiny přípravku Eylea podle předem specifikovaných kritérií v týdnu 52, 83,7% (n = 41) bylo v té době s perfuzí. Pacienti byli schopní udržet stav perfuze do týdne 76, 84,0 % (n = 42). Podíl pacientů s perfuzí byl ve skupině přípravku Eylea ve studii COPERNICUS při vstupu do studie 67,5 % (n = 77). Primární cílový ukazatel perfuze v týdnu 24 byl 87,4 %; (n = 90). Po týdnu 24, byli pacienti ve skupině přípravku Eylea léčeni podle předem specifikovaných kritérií. V týdnu ,8 % (n = 76) pacientů bylo s perfuzí. Procento pacientů s perfuzí, kteří studii zahájili v sham rameni, bylo při vstupu do studie 68,5 % (n = 50). Primární cílový ukazatel perfuze v týdnu 24 byl 58,6 % (n = 34). Pacienti v sham rameni mohli být od 24 týdne léčeni přípravkem Eylea. Procento pacientů s perfuzí vzrostlo v týdnu 52 na 83,9 % (n = 47) a bylo z velké části udržováno do týdne 100 (78 %; n = 39). Příznivý účinek léčby přípravkem Eylea na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal přípravek Eylea klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). F-CAU N/ Strana 15 (celkem 40)

16 Léčebné účinky ve všech hodnotitelných podskupinách (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí zraková ostrost, stav perfuze sítnice, délka CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace 1. Bezpečnost: Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby afliberceptem patří bolesti oka, konjunktivální hemoragie, nárůst nitroočního tlaku a pokles zrakové ostrosti. Jako u všech terapeutických proteinů existuje také u afliberceptu riziko imunogenity. Možným nežádoucím účinkem terapie je také vznik arteriálních tromboembolických příhod (ATE), které potenciálně souvisejí se systémovou inhibicí VEGF. Injekce do sklivce, včetně injekcí afliberceptu, byly spojeny s endoftalmitidou. Při aplikaci přípravku Eylea musí být vždy používány vhodné aseptické techniky aplikace injekce. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností. Bezpečnost léčby přípravkem Eylea podávaným do obou očí současně nebyla studována z hlediska systémové expozice. Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků 1. Venózní retinální okluze, která patří mezi oběhové poruchy sítnice, je po diabetické retinopatii druhé nejčastější cévní onemocnění sítnice. Klinický průběh onemocnění závisí zejména na lokalizaci okluze, kalibru okludované vény i na stupni venózní obstrukce. Prognóza onemocnění závisí především od angiografického typu okluze a vstupní zrakové ostrosti. Venózní retinální okluze se dělí na okluzi větve retinální vény (BRVO) a na okluzi centrální retinální vény (CRVO). Obě skupiny mohou svými komplikacemi, jako je makulární edém nebo neovaskularizace, způsobit těžké poškození zraku. Primárním cílem léčby obou forem tohoto onemocnění je zlepšení zrakové ostrosti a prevence ztráty zraku 4. Okluze centrální retinální vény (CRVO) je na rozdíl od okluze větve sítnicové vény méně častá, s prevalencí 0,1-0,4% 5. Dělí se na neischemickou CRVO, kde je zásobení sítnice kyslíkem dostatečné a ischemická ložiska jsou menší než 10 ploch terče zrakového nervu a na ischemickou CRVO, kterou charakterizuje přítomnost neovaskularizací sítnice a terče zrakového nervu, rubeózy duhovky nebo ischemických okrsků sítnice větších než 10 ploch terče zrakového nervu. Ischemická CRVO, která se vyskytuje u cca 36% pacientů s CRVO je spojena s významným rizikem sekundární neovaskularizace a ztráty zraku, u tohoto typu CRVO dochází k úpravě zraku výjimečně, naopak výslednou zrakovou ostrost 6/60 a horší má víc než 90% pacientů. Neischemické okluze, které postihují cca 64% pacientů s CRVO mají prognózu mnohem lepší, avšak i ty jsou často provázeny těžkou poruchou centrální zrakové ostrosti, v cca 50% případů je výsledná zraková ostrost 6/60 a horší v důsledku trvalých strukturálních změn v makule. V literatuře nacházíme informace o různých terapeutických postupech léčby CRVO, názory jednotlivých autorů se však značně liší 4,19. Prvním krokem v léčbě CRVO je diferenciální diagnóza mezi neischemickou a ischemickou CRVO, s posouzením neperfundovaných kapilárních oblastí zadního pólu oka a přítomnosti či rozsahu neperfundovaných zón periferie podle fluorescenční angiografie. Indikace pro léčbu komplikací ohrožujících zrak pomocí systémové i oční léčby CRVO vycházejí z této diferenciace. U F-CAU N/ Strana 16 (celkem 40)

17 neischemické CRVO představují hlavní zrak ohrožující komplikace makulární edém a konverze k ischemii. U ischemické CRVO je hlavní takovou komplikací rozvoj oční neovaskularizace, zejména v předním segmentu oka (duhovka a komorový úhel, až po neovaskulární glaukom). Makulární edém se může vyskytnout u všech forem CRVO 19. Terapii CRVO obecně můžeme rozdělit na léčbu medikamentózní, laserovou a chirurgickou, uvedené terapeutické modality jsou zaměřené především na léčbu komplikací tohoto onemocnění. V rámci farmakologické léčby se používají např. pentoxifylin a troxerutin, které snižují viskozitu krve méně než hemodiluce a s ohledem na nedostatek dat o účinnosti nepovažují někteří autoři podávání těchto léčiv v této indikaci za opodstatněné. Možná je také antiagregační terapie ticlopidinem, jejíž příznivý vliv na prognózu tohoto onemocnění nebyl jednoznačně prokázán a tato léčba je většinou kombinována s dalšími terapeutickými modalitami. Názory na antikoagulační a fibrinolytickou léčbu warfarinem či nízkomolekulárními hepariny se různí, řada autorů ji považuje za málo efektivní a akcentuje hrozící krvácivé komplikace 4,6. V léčbě makulárního edému u pacientů s CRVO mohou být použita anti-vegf léčiva, jako např. pegaptanib, bevacizumab či ranibizumab a aflibercept. Další možností léčby tohoto onemocnění je laserová fotokoagulace makuly, i když její použití není u této skupiny pacientů s ohledem na nedostatečně prokázanou účinnost standardně doporučeno. Chirurgické postupy v léčbě makulárního edému po CRVO jsou spíše experimentální provázané většími nebo menšími úspěchy. Patří sem např. radiální neurotomie optiku, radiální endovazální trombolýza či pars plana vitrektomie 4,6. U pacientů s neischemickou (dobře perfundovanou) CRVO a dobrou zrakovou ostrostí (6/9 a lepší) je prognóza příznivá a je možné sledování. Primárním cílem je skríning rizikových faktorů. Léčba základních příčin okluze sítnicové vény má význam při prevenci komplikací. Vyšetření na jiné rizikové faktory je vhodné zvážit pouze tehdy, ukazuje-li klinická anamnéza na jejich přítomnost, za nepřítomnosti jiné zřejmé etiologie. Cílem monitoringu během sledování je identifikovat makulární edém anebo konverzi na ischemickou CRVO. Pacienty je vhodné monitorovat jednou měsíčně během prvních tří měsíců, poté během prvního roku každé dva měsíce. Během této doby monitorování je potřeba pacienty instruovat v tom smyslu, aby se ihned dostavili, jestliže si povšimnou zhoršeného vidění, které může ukazovat na makulární edém nebo konverzi do ischemické CRVO 19. V případě neischemické CRVO a zrakové ostrosti 6/9 nebo nižší je na místě pátrat po makulárním edému. Je-li přítomen, je třeba zahájit léčbu, nikoliv provádět pouze sledování. Účinnost mřížkové fotokoagulace makuly u pacientů s makulárním edémem při neischemické CRVO vyjma mladších pacientů nebyla v klinické studii CVO SG 8 dostatečně prokázána. Dle výsledků dané studie vedla mřížková laserová fotokoagulace k redukci prosakování z kapilár, nebylo však pozorováno výraznější zlepšení zrakové ostrosti ve srovnání s observací 8,14. V léčbě makulárního edému po CRVO může být použita intravitreální aplikace triamcinolonu, jehož účinnost v dané indikaci byla v multicentrické, prospektivní, randomizované studii SCORE srovnávána s observací. Výsledky této studie naznačily benefit triamcinolonu pro pacienty s okluzí centrální sítnicové vény při trvajícím riziku vzniku katarakty a zvýšeného nitroočního tlaku 4,6,10. Další možností je intravitreální aplikace bevacizumabu a pegaptanibu, jejichž účinnost v této indikaci není podložena validními klinickými studiemi 19. Triamcinolon, bevacizumab ani pegaptanib F-CAU N/ Strana 17 (celkem 40)

18 nejsou z důvodu nedostatečně prokázané účinnosti v léčbě makulárního edému po CRVO hrazeny z veřejných prostředků. Nový koncept léčby makulárního edému v důsledku CRVO představuje ranibizumab, jehož účinnost u pacientů s makulárním edémem po CRVO naznačila randomizovaná klinická studie CRUISE, která nebyla limitována nehomogenitou ani počtem sledovaných pacientů. Dle výsledků této studie došlo u pacientů léčených ranibizumabem k signifikantnímu zlepšení zrakové ostrosti a tloušťky sítnice ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou placebem 1,12,17. Další anti-vegf protilátkou registrovanou v léčbě makulárního edému v důsledku CRVO je aflibercept, jehož účinnost a bezpečnost naznačují výsledky registračních studií GALILEO a COPERNICUS. V obou registračních studiích byl aflibercept statisticky významně účinnější ve srovnání s placebem, přičemž maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v 3. měsíci s následnou stabilizací účinku na zrakovou ostrost a tloušťku centrální sítnice až 6 měsíců. Nový koncept léčby makulárního edému v důsledku CRVO představuje také dexamethason, jehož účinnost a bezpečnost naznačují výsledky registračních studií GENEVA. Podle výsledků souhrnné analýzy registračních studií prokázala léčba dexamethasonem v porovnání s sham léčbou statisticky signifikantně vyšší podíl pacientů reagujících na léčbu, definovaných jako pacienti, kteří po 90 dnech od injekční aplikace jednoho implantátu dosáhli oproti výchozímu stavu zlepšení nejlépe korigované zrakové ostrosti o 15 písmen 1,5. U pacientů s ischemickou CRVO by mělo primární hodnocení vycházet z posouzení přítomnosti makulární perfuze a také z přítomnosti neovaskularizace 1,5. V případech s makulárním edémem a stále perfundovanou makulou je vhodné zahájit stejnou léčbu, jako je uvedena výše pro případy neischemické CRVO. V případě neperfundované makuly je potřeba léčbu zahájit i tehdy, zůstává-li očekávání zlepšení zraku. Zraková ostrost 6/60 a horší je však vždy spojena s vysokým stupněm makulární ischemie. Pokud tento stav trvá déle jak 2 měsíce, je předpoklad úpravy ostrosti zraku velmi malý a léčba není tedy indikována. Pro ischemickou CRVO je obvykle charakteristická periferní retinální neperfuze vyšší než desetinásobek průměru terče zrakového nervu. Rozvoj oční neovaskularizace je přímo úměrný rozsahu neperfuze. Případy s rozsáhlou retinální neperfuzí nebo s omezenou compliance jsou indikovány pro časnou panretinální fotokoagulaci ve snaze zablokovat rozvoj oční neovaskularizace. V méně závažných případech může být postačující laserová léčba - scatter fotokoagulace zaměřená na oblasti bez perfuze 19. Souhrn: Účinnost a bezpečnost léčivého přípravku Eylea s obsahem afliberceptu v léčbě poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku CRVO byla hodnocena v randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích GALILEO a COPERNICUS. V obou studiích dostávaly subjekty buď 2 mg afliberceptu nebo placebo (předstíraná procedura). Aflibercept i placebo byly prvních 6 měsíců podány každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí. Po 6 měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná léčebná kritéria, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině přípravku Eylea 2 mg přípravek Eylea 2 mg podle potřeby každých F-CAU N/ Strana 18 (celkem 40)

19 8 týdnů od týdne 52 do týdne 68. Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině přípravku Eylea 2 mg přípravek Eylea 2 mg podle potřeby každé 4 týdny od týdne 52 do týdne 96. V obou registračních studiích byl aflibercept statisticky významně účinnější ve srovnání s placebem, a to jak v primárním parametru účinnosti (podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem), tak v sekundárním parametru účinnosti (změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem). Bezpečnostní profil afliberceptu byl příznivý, mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby afliberceptem patřily bolesti oka, konjunktivální hemoragie, nárůst nitroočního tlaku a pokles zrakové ostrosti. V průběhu roku 2011 byl vydán Consensus document k léčbě okluze retinální vény 18 (ze kterého vychází rovněž české doporučené postupy pro léčbu tohoto onemocnění 19 ), dle kterého jsou u pacientů s makulárním edémem v důsledku okluze retinální vény (BRVO, CRVO) doporučeny dexamethason a anti-vegf protilátka ranibizumab. Dalšími možnostmi léčby tohoto onemocnění je off-label použití pegaptanibu či bevacizumabu. Laserová fotokoagulace makuly je dle uvedeného dokumentu doporučena u pacientů s BRVO v případě nedostatečné odpovědi na léčbu kortikosteroidy či anti-vegf léčivy. U pacientů s CRVO není laser standardně doporučen, nicméně jeho použití u této skupiny pacientů nelze rovněž vyloučit (dle studie CVO SG 8 vedl laser k redukci makulárního edému a k zlepšení ZO u pacientů mladších 60 let), a tato metoda je doporučena také u pacientů s makulární ischemií nebo při přítomnosti neovaskularizací v oku 18,19. Ústav podotýká, že přítomnost konkrétního léčivého přípravku v doporučených postupech pro léčbu konkrétního onemocnění neznamená automatické stanovení úhrady léčivého přípravku v dané indikaci z veřejných prostředků. Ústav při stanovení výše a podmínek úhrady posuzuje kromě účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku také dopad na rozpočet a nákladovou efektivitu. Ústav dále uvádí, že léčivé přípravky s obsahem bevacizumabu, pegaptanibu či triamcinolonu nejsou v léčbě makulárního edému v důsledku okluze retinální vény (BRVO, CRVO) registrovány a jejich použití v této indikaci není dostatečně podloženo současným vědeckým poznáním. Léčivé přípravky s obsahem ranibizumabu a dexamethasonu jsou v těchto indikacích (BRVO, CRVO) registrovány, ale není znám dostatek údajů o výsledcích léčby při jejich použití v klinické praxi. Ranibizumab (přípravek Lucentis) je v těchto indikacích v případě refrakterity na léčbu laserem hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci první dočasné úhrady, která byla stanovena na dobu 24 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí ve správním řízení, sp. zn. SUKLS254192/2011, a to do Ústav vydal dne rozhodnutí ve správním řízení, sp. zn. SUKLS93155/2014, ve kterém stanovil léčivému přípravku Lucentis druhou dočasnou úhradu, na dobu 12 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí v předmětném správním řízení (vykonatelnost od ledna 2015). Dexamethason (přípravek Ozurdex) je v těchto indikacích v případě refrakterity na léčbu laserem hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci první dočasné úhrady, která byla stanovena na dobu 24 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí ve správním řízení, sp. zn. SUKLS31102/2013, a to do V současné době není dostatek údajů o výsledcích léčby přípravkem Eylea v klinické praxi. Jinak řečeno, není dostatečně F-CAU N/ Strana 19 (celkem 40)

20 prokázána srovnatelná účinnost či bezpečnost přípravků Eylea a Lucentis (či Ozurdex) v předmětné indikaci ani jejich případná terapeutická zaměnitelnost. Aflibercept (přípravek Eylea) byl k datu podání žádosti na rozdíl od přípravků Lucentis a Ozurdex registrován pouze pro léčbu makulárního edému v důsledku CRVO, nikoliv pro léčbu makulárního edému v důsledku BRVO. Ústav pro úplnost uvádí, že Evropská agentura pro léčivé přípravky doporučila na svém jednání ze dne (EMA/CHMP/25641/2015) rozšíření registrace uvedeného přípravku o indikaci léčba dospělých pacientů s poruchami zraku způsobenými makulárním edémem v důsledku okluze větve retinální vény (BRVO). Stanovení úhrady v této indikaci není předmětem posouzení v tomto správním řízení, sp. zn. SUKLS45645/2014. Z výše uvedeného plyne, že léčivý přípravek Eylea obsahující aflibercept je z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití v posuzované indikaci léčba poruch zraku způsobených makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální vény terapeuticky nezaměnitelný s jinými léčivými přípravky. V současné době není dostatek údajů o výsledcích léčby přípravkem Eylea v klinické praxi. Ústav proto posuzuje předmětný léčivý přípravek jako vysoce inovativní a stanovuje mu dočasnou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, jak je uvedeno dále v části Posouzení inovativnosti. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek není zařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek Eylea do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel považuje léčivý přípravek Eylea v indikaci léčba makulárního edému, který vzniká v důsledku okluze centrální retinální žíly, za vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 40)

21 Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav na základě posouzení důkazů uvedeném v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti a s ohledem na obsah předložené žádosti posuzuje léčivý přípravek Eylea v indikaci léčba poruch zraku způsobených makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální vény jako vysoce inovativní přípravek. Léčivý přípravek Eylea splňuje výše uvedená kritéria pro vysoce inovativní přípravek, jelikož se jedná o přípravek určený k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterého dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě a výsledcích léčby při použití v klinické praxi a dostupné údaje dostatečně odůvodňují jeho přínos pro léčbu. Léčivý přípravek Eylea je přípravkem, který nemá v současné době v této indikaci alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, tak jak je uvedeno v definici vysoce inovativního přípravku dle ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bodu 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Makulární edém po uzávěru větve sítnicové žíly nebo uzávěru centrální sítnicové žíly se považuje dle ustanovení 2 písm. f) vyhlášky č. 376/2011 Sb. za vysoce závažné onemocnění, jelikož může mít za následek úplnou nebo téměř úplnou ztrátu zraku u postižených osob. Jedná se zároveň o onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií. Stav dnešních poznatků o etiopatogenezi okluze sítnicové vény je na úrovni hypotéz a znalostí jen některých rizikových faktorů. Této skutečnosti odpovídají i momentální možnosti léčby, které jsou omezené, F-CAU N/ Strana 21 (celkem 40)

22 a to zejména u okluze centrální sítnicové vény. V současné době jsou v České republice platné doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu venózní retinální okluze 19, která vychází ze zahraničních doporučení pro léčbu tohoto onemocnění 18. Terapii CRVO obecně můžeme rozdělit na léčbu medikamentózní, laserovou a chirurgickou, uvedené terapeutické modality jsou zaměřené především na léčbu komplikací tohoto onemocnění. Terapie tohoto onemocnění se obvykle zahajuje medikamentózně, podávají se antikoagulancia a fibrinolytika (warfarin, nízkomolekulární hepariny), antiagregancia (ticlopidin) a reologika (pentoxifylin), jedná se o podpůrnou léčbu, přičemž názory odborníků na přínos této léčby se různí. Novou možností léčby CRVO jsou ranibizumab a dexamethason. Ranibizumab působí jako anti- VEGF protilátka, dexamethason jako kortikosteroid potlačující zánět inhibicí edému, ukládání fibrinu, kapilárního prosakování a migrace fagocytů zánětlivé odpovědi. Jak ranibizumab, tak dexamethason jsou v této indikaci hrazeny v rámci dočasné úhrady. V současné době není dostatek důkazů o účinnosti a bezpečnosti těchto léčiv v reálné klinické praxi. Dalšími možnosti léčby jsou triamcinolon, bevacizumab a pegaptanib. Tato léčiva nejsou v současné době hrazena z veřejných prostředků, v případě bevacizumabu a pegaptanibu se jedná zároveň o off-label použití. Mezi alternativní postupy léčby CRVO patří např. radiální neurotomie optiku, radiální endovazální trombolýza či pars plana vitrektomie. Terapeutická účinnost uvedených chirurgických výkonů nebyla v této indikaci dostatečně prokázána, a proto není jejich provádění rutinně indikováno 4,6. Použití laseru u pacientů s makulárním edémem při CRVO není standardně doporučeno, i když ho nelze vyloučit (dle studie CVO SG vedl laser k redukci makulárního edému a k zlepšení zrakové ostrosti u mladších pacientů), a tato metoda je doporučena také u pacientů s makulární ischémii nebo při přítomnosti neovaskularizací v oku 18,19. V případě, že podmínky a nález v makule jsou refrakterní na laserovou léčbu, není v současné době pro pacienty s makulárním edémem při CRVO dostupná jiná trvale hrazená terapie. Nový koncept léčby uvedeného onemocnění představuje léčivý přípravek Eylea s obsahem afliberceptu. Výsledky registračních studií GALILEO a COPERNICUS naznačují odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti předmětného léčivého přípravku u makulárního edému v důsledku CRVO ve srovnání s placebem. Dle výsledků uvedených studií byl aflibercept statisticky významně účinnější než placebo v primárním parametru účinnosti, podílu pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem (studie GALILEO: 60% vs. 22%, studie COPERNICUS: 56% vs. 12%), výsledky účinnosti byly zachovány i v týdnu 52 (studie GALILEO: 60% vs. 32%, studie COPERNICUS: 55% vs. 30%). Obdobná statistická superiorita afliberceptu oproti placebu byla zaznamenána také v sekundárních parametrech účinnosti. Bezpečnostní profil léčivého přípravku Eylea v této indikaci zahrnuje zejména výskyt očních nežádoucích účinků, např. bolesti oka, konjunktivální hemoragie, nárůst nitroočního tlaku a pokles zrakové ostrosti. Jako u všech terapeutických proteinů existuje také u afliberceptu riziko imunogenity. Možným nežádoucím účinkem terapie je také vznik arteriálních tromboembolických příhod. V uvedených studiích nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl ve výskytu okulárních a nonokulárních nežádoucích účinků mezi afliberceptem a placebem 1. F-CAU N/ Strana 22 (celkem 40)

23 Ústav doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou léčivým přípravkem Eylea léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR (zemí EU), údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. Jedná se např. o data z reálné klinické praxe v České republice o celkovém počtu léčených pacientů a o podílu pacientů reagujících na léčbu, včetně údajů o změnách nejlépe korigované zrakové ostrosti těchto pacientů v průběhu léčby či údajů o tloušťce sítnice s ohledem na kvalitu života léčených pacientů. Dále data o počtu pacientů, u kterých došlo k znovuzahájení léčby či k jejímu ukončení dle stanovených podmínek úhrady a o účinnosti předmětného léčivého přípravku u uvedené skupiny pacientů. Data o účinnosti léčby přípravkem Eylea by měla obsahovat také údaje o účinnosti tohoto přípravku v případě rezistence na jinou terapii (např. laserovou fotokoagulaci makuly či dexamethason) a důvody rezistence na tuto terapii. A dále data o obvyklém počtu dávek tohoto přípravku, které jsou aplikovány pacientům v průběhu 1 roku (počet injekcí, případné změny dávkování v průběhu terapie) a o bezpečnosti léčby tímto přípravkem, včetně případných nežádoucích účinků s ohledem na celkovou prognózu pacientů s diagnózou okluze centrální retinální vény. Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek Eylea splňuje kritéria uvedená v ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců a lze ji znovu stanovit, nejvýše však na dobu dalších 12 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. První dočasná úhrada proto bude ve správním řízení, sp. zn. SUKLS45645/2014 v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Maximální cena Přípravek Eylea podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Stanovení maximální ceny léčivého přípravku Eylea není předmětem posouzení v tomto správním řízení. Léčivý přípravek Eylea má v současné době platnou maximální cenu výrobce ve výši ,01 Kč, která mu byla stanovena ve správním řízení, sp. zn. SUKLS12856/2013, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne F-CAU N/ Strana 23 (celkem 40)

24 Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhoval stanovit předmětnému léčivému přípravku ODTD ve výši 0,0357 mg. Stanovisko Ústavu: Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka Frekvence dávkování DDD dle WHO Doporučené dávkování dle SPC aflibercept S01LA05 43,8356 mcg intervalově nestanovena 2 mg dle potřeby Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) afliberceptu byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování uvedeného v platném SPC 1 posuzovaného přípravku v posuzované indikaci léčba poruch zraku způsobených makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální vény. Definovaná denní dávka afliberceptu nebyla WHO 2 stanovena. Doporučená dávka afliberceptu dle platného SPC 1 je 2000 mcg podaných injekčně do sklivce (odpovídá 50 mikrolitrům). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Jestliže po prvních třech injekcích nedojde ke zlepšení výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů, další léčba se nedoporučuje. Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde ke stabilizaci výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů na základě tří měsíčních vyhodnocení. Poté má být zvážena potřeba další léčby. Pokud je to nutné, léčba může pokračovat s postupně narůstajícími léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů. Jestliže byla léčba přerušena, výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů mají být sledovány a v případě jejich zhoršení by měla být léčba znovu zahájena. Obvykle má být při aplikaci injekce provedena kontrola. Během prodlouženého léčebného intervalu až do ukončení léčby má ošetřující lékař stanovit plán kontrol na základě individuální odpovědi pacienta. Kontroly mohou být plánovány častěji v porovnání s plánem podávání injekcí. Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyla studována z hlediska systémové expozice. Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků. Proto se současné podání afliberceptu do obou očí nedoporučuje 1. Průměrný počet injekcí afliberceptu u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO byl v registračních studiích GALILEO a COPERNICUS v průběhu iniciačního období léčby (prvních 6 měsíců) 5,8 a v průběhu observačního období (dalších 6 měsíců) 2,7 až 3,8, celkově tak bylo za rok aplikováno v průměru 8 injekcí afliberceptu (8 injekcí* 2000 mcg = mcg) 1, Obvyklou denní terapeutickou dávku afliberceptu proto Ústav stanovuje na 43,8356 mcg. Tato dávka vychází z aplikace 2000 mcg afliberceptu 8x v průběhu jednoho roku ( mcg/ 365 dní). F-CAU N/ Strana 24 (celkem 40)

25 Ústav podotýká, že léčivý přípravek Eylea je v indikaci léčba poruch zraku způsobených makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální vény vyhodnocen jako vysoce inovativní přípravek s dočasnou úhradou z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav očekává, že v případě žádosti o další dočasnou úhradu, resp. o trvalou úhradu budou předložena data z klinické praxe o účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivitě tohoto přípravku, včetně dat o jeho obvyklém dávkování, která mohou následně ovlivnit stanovení ODTD v této indikaci. Základní úhrada Návrh žadatele: Žadatel navrhoval stanovit předmětnému léčivému přípravku úhradu ve výši 19965,75 Kč za balení. Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek EYLEA 40 MG/ML IVI INJ SOL 1X100UL/4MG Síla Velikost balení 2 mg 1 injekční lahvička Cena výrobce* Cena výrobce/jednotku lékové formy Země 19445,61 Kč 19445,6143 Kč Itálie * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou F-CAU N/ Strana 25 (celkem 40)

26 Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: IVI INJ SOL 1X100UL/4MG ,61 Kč Od ceny pro konečného spotřebitele (EUR) nalezené v Itálii byla odečtena DPH ve výši 10,00 %, marže lékárny 30,35% a marže distributora 3,00 %. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (10/ /2014). Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení. Léčivá látka aflibecept není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože svým složením, mechanismem účinku a klinickým použitím neodpovídá žádné ze skupin přílohy č. 2 tohoto zákona. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústavem stanovená výše úhrady uvedeného léčivého přípravku (19 445,61 Kč za balení) je nižší než návrh žadatele (19 965,75 Kč za balení) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu UHR1 v SCAU (Kč) EYLEA 40 MG/ML IVI INJ SOL 1X100UL/4MG Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Nenavrhuje ,58 Stanovisko Ústavu: Jedná se o posouzení léčivého přípravku jako vysoce inovativního a stanovení dočasné úhrady v souladu s ustanovením 44 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Možnost bonifikace či malifikace je v tomto případě tedy bezpředmětná. F-CAU N/ Strana 26 (celkem 40)

27 Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Nenavrhuje. Stanovisko Ústavu: Vzhledem k tomu, že se jedná o posouzení léčivého přípravku jako vysoce inovativního a stanovení dočasné úhrady v souladu s ustanovením 44 vyhlášky č. 376/2011 Sb., je možnost stanovení další zvýšené úhrady bezpředmětná. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1) Nákladová efektivita Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy: Cílem analýzy je poskytnout předběžná data o nákladové efektivitě přípravku EYLEA v léčbě pacientů s makulárním edémem v důsledku okluze centrální retinální žíly, u kterých selhala léčba standardními dostupnými léky. b) Komparátor: Autor jako komparátor pro přípravek EYLEA zvolil nejlepší podpůrnou léčbu (best supportive care, BSC) a uvádí, že v současné době nejsou v systému úhrad ČR trvale hrazené alternativy léčby ME v důsledku CRVO. V současné době jsou sice hrazeny alternativní terapie v podobě přípravku Lucentis (ranibizumab) a Ozurdex (dexamethason), nicméně v obou případech se jedná o postupy, které mají stanovenou pouze dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění, jelikož se jedná o vysoce inovativní léčivé přípravky a nelze je tak považovat za trvale hrazenou léčbu a tedy ani za vhodné komparátory v analýze. V rámci BSC bylo uvažováno alespoň panretinální laserové fotokoagulace, i když jednoznačně není dle autorů Doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu pacientů s venózní okluzí sítnice na základě dat o účinnosti indikována. Byla nicméně používána v klinických studiích s afliberceptem jako tzv. záchranná terapie, proto byla v modelu analýzy zohledněna v rámci BSC. Pokud by v rámci BSC nebyla zohledněna žádná intervence alespoň částečně bránící progresi onemocnění, úbytek zraku by v modelu byl modelován jako v případě zcela neléčeného pacienta. c) Základní design analýzy: Model byl vytvořen s cílem zohlednit celoživotní náklady a přínosy u pacientů léčených pro ME v důsledku CRVO. Model vychází z kohorty pacientů, jejíž charakteristika odpovídá pacientům účastnících se studií GALILEO a COPERNICUS. Model byl koncipován jako částečný two-eye model, který je schopen zohlednit zrakovou ostrost obou očí a na základě čehož pak přiřazuje adekvátní utility. Model vychází ze studií GALILEO a COPERNICUS, ve kterých bylo rozlišováno study eye (SE), což bylo oko, které bylo léčeno a které mělo typicky horší zrakovou ostrost než druhé oko, označované jako fellow eye (FE), které naopak nebylo léčeno a které mělo většinou lepší zrakovou ostrost. Model byl dále nastaven podle následujících předpokladů: model sleduje zrakovou ostrost SE ve vztahu k iniciální zrakové ostrosti FE F-CAU N/ Strana 27 (celkem 40)

28 léčba studijním lékem SE nijak neovlivňuje zrakovou ostrost FE, v modelu je tedy zraková ostrost FE považována za konstantní utility v modelu jsou přiřazovány na základě zrakové ostrosti v obou očích Jelikož zraková ostrost FE zůstává v čase konstantní, byť model sleduje zrakovou ostrost v obou očích, nemůže být považován model za úplný two-eye model, jelikož data, která by takový model vyžadoval, nejsou dostupná. Jednotlivé stavy uvažované v Markovově modelu byly definovány na základě zrakové ostrosti a byly odděleny kroky po 15 písmenech od stavu slepoty (definováno jako méně než 35 písmen) až do stavu s více než 80 přečtenými písmeny, definováno dle ETDRS optotypu. Změny se mohou odehrát v rozsahu 1-3 stavů na jeden krok, a to podle velikosti změny zrakové ostrosti. d) Perspektiva analýzy: Analýza hodnotí nákladovou efektivitu z pohledu zdravotních pojišťoven, v kalkulaci jsou tak zohledněny pouze přímé náklady. e) Cílová populace: Cílovou populací pro analýzu nákladové efektivity jsou pacienti s ME v důsledku CRVO. Uvedená skupina pacientů je dále zúžena indikačními podmínkami, které byly pro přípravek EYLEA požadovány. f) Časový horizont: V modelu byl použit časový horizont 30 let, který s ohledem na charakter populace představuje celoživotní horizont. Takto dlouhý časový horizont je nezbytný k tomu, aby kalkulace v modelu zohlednily chronickou povahu onemocnění. Alternativně byly hodnoceny varianty s kratšími časovými horizonty (5, 10 a 20 let). Délka cyklu byla v modelu nastavena na 4 týdny. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Byla použita cost-utility analysis s parametrem přínosu QALY. h) Zdrojová data analýzy: Efekt léčby je v modelu vyjádřen v podobě přechodu mezi jednotlivými Markovovými stavy, a to na základě změny zrakové ostrosti v léčeném oku. Pohyb mezi stavy se řídí přechodovými pravděpodobnostmi, které byly kalkulovány do podoby tzv. přechodové matrix. Účinnost pro aflibercept byla získána z poolovaných dat studií GALILEO a COPERNICUS. Pro BSC byla účinnost odvozena na základě network meta-analýzy z dat obou studií a byla vyjádřena jako relativní pravděpodobnost dosažení účinnosti afliberceptu. Hodnoty utilit byly přiřazeny jednotlivým Markovovým stavům na základě zrakové ostrosti v obou očích, v základním scénáři byl použit postup, kdy utility vycházely z dat získaných prostřednictvím dotazníků EQ-5D studie GALILEO. V modelu byly dále zahrnuty i nežádoucí příhody, které byly pozorovány při léčbě. Jejich výskyt byl získán z integrované závěrečné zprávy studií, neboť nebyly v poolované podobě publikovány. Při výskytu nežádoucích příhod umožnil model aplikovat disutility. Disutility byly v případě výskytu nežádoucí příhody aplikovány na cyklus, ve kterém se objevily, a to v míře odpovídající délce výskytu příhody. F-CAU N/ Strana 28 (celkem 40)

29 i) Náklady: V analýze byly do celkových nákladů započítány náklady na léčbu, náklady na monitoring, náklady související s nežádoucími účinky a náklady související se slepotou, ke které dochází v důsledku onemocnění CRVO. Autor uvedl, že náklady byly hrubě odhadnuty na základě struktury léčebných výkonů a bodového ohodnocení dle vyhlášky č. 134/1998 Sb. a č. 475/2012 Sb., popř. z výše platných úhrad léčivých přípravků, s ohledem na to, že se však v tomto případě jedná pouze o stanovení dočasné úhrady vysoce inovativnímu přípravku, nelze dle autora v zásadě požadovat ani dostatečně přesné doložení veškerých nákladů nové léčby a za daných okolností lze pro účely analýzy dopadu považovat jako dostatečný i kvalifikovaný odhad. Autor doplňuje, že výše skutečných nákladů bude zjišťována teprve v průběhu klinické praxe v rámci období dočasného hrazení léčby. j) Diskontování: S ohledem na dlouhodobý časový horizont modelu byla v modelu použita diskontní sazba nákladů a přínosů na úrovni 3,0 %, jak je běžné v souladu s metodikou prováděná farmakoekonomických analýz v České republice. V analýze senzitivity byla hodnocena sazba 0 a 6 %. k) Výsledek: V základním scénáři byl zjištěn poměr přínosů vyjádřených jako QALY a nákladů v Kč při léčbě ME v důsledku CRVO přípravkem EYLEA ve výši Kč / QALY oproti léčbě nejlepší podpůrnou terapií s využitím záchranné léčby panretinální laserovou fotokoagulací, což je výsledek pohybující se těsně pod limitem, který představuje hranici přijatelnosti nákladové efektivity léčby v České republice (trojnásobek HDP per capita). V alternativních scénářích se pak nákladová efektivita léčby pohybovala v rozmezí 0,6 3,1 mil Kč / QALY. l) Nejistota a analýza senzitivity: V rámci analýzy nákladové efektivity byla provedena jednocestná analýza senzitivity. Změny všech hodnot byly měněny v rozsahu směrodatné odchylky průměru popř. v rozsahu ±20 %, pokud směrodatné odchylky průměru nebyly k dispozici. V rámci analýzy senzitivity se ICER pohyboval v rozmezí 0,6 5,8 mil. Kč za jeden QALY. m) Závěr: Závěrem autor uvedl, že analýza nákladové efektivity ukazuje, že při dané struktuře farmakoekonomického modelu a při odhadovaných nákladech na stávající a novou intervenci dosahuje nákladová efektivita přípravku EYLEA v léčba ME v důsledku CRVO hodnoty ICER na úrovni cca 1 mil. Kč za jeden QALY. V analýze senzitivity se pak ICER pohybuje v rozmezí 0,6 5,8 mil Kč za jeden QALY. Uvedené výsledky je třeba považovat za předběžné, a to do doby, než budou k dispozici přesnější data o nákladech a přínosech při léčbě pacientů v klinické praxi v České republice, popř. přesnější údaje o utilitách. Podrobnější data budou shromažďována po zavedení léčby ME v důsledku CRVO přípravkem EYLEA na trh poté, co mu bude stanovena dočasná úhrada ze zdravotního pojištění. F-CAU N/ Strana 29 (celkem 40)

30 Stanovisko Ústavu: a) Cíl analýzy: Ústav považuje cíl analýzy za vhodně zvolený. b) Komparátor: Volbu komparátora považuje Ústav za akceptovatelnou. Ústav zjistil, že v ČR není dostupná jiná vhodná komparativní terapie trvale hrazená z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav doplňuje, že zvolený komparátor odpovídá registrační studii, kde bylo v kontrolní větvi pacientům podáváno placebo. Panretinální fotokoagulace byla povolena u pacientů po celou dobu studie v obou ramenech, proto by možnost provedení měla být uvažována u obou srovnávaných intervencí v modelaci nákladové efektivity, jelikož nezahrnutím nákladů na panretinální fotokoagulaci do hodnoceného ramene, může dojít k podhodnocení nákladů na tuto intervenci. Nicméně součástí podání byl i scénář, kdy jsou uvažovány nulové náklady na podpůrnou terapii a z výsledků tohoto scénáře je zřejmé, že náklady na BSC nemají na výsledek analýzy významný vliv. Ústav dále uvádí, že problematika komparátorů bude dále zkoumána v řízení o stanovení trvalé úhrady s ohledem na trvale hrazené alternativy, které budou v klinické praxi používány v době stanovení výše a podmínek úhrady. c) Základní design analýzy: Ústav po přezkoumání základního designu analýzy a aplikovaných předpokladů považuje model za dostatečně odpovídající klinické praxi. Ústavem navrženými podmínkami úhrady je léčba limitována pouze pro jedno oko, v podmínkách není definováno, zda se jedná o oko lépe či hůře vidoucí, shodně s autorem analýzy však Ústav předpokládá, že se bude jednat o oko hůře vidoucí. Autor použil two-eye model, který sleduje zrakovou ostrost obou očí (na základě zrakové ostrosti jsou přiřazovány utility), přičemž zraková ostrost fellow eye je konstantní. Tato modelace ale umožňuje pracovat se stavem, kdy se z původně hůře vidoucího léčeného oka stává oko lépe vidoucí. Ústav proto považuje žadatelem použitý model za akceptovatelný. Co se týče rozdělení jednotlivých stavů, pak Ústav souhlasí se změnou v rozsahu 15 písmen, jelikož tento počet písmen je odborníky považována za klinicky významný rozdíl ve zrakové ostrosti a je běžně používaným parametrem v oftalmologických klinických studiích a modelech nákladové efektivity. d) Perspektiva analýzy: Perspektiva hodnocení je v souladu s metodikou Ústavu SP-CAU-028- W. e) Cílová populace: Ústav zjistil, že populace pacientů definovaná podmínkami úhrady (dle autora vstupující do modelu) má v některých bodech jiné charakteristiky než populace pacientů zahrnutá do studie COPERNICUS a GALILEO. Rozdíly byly zjištěny v parametru doby trvání ME (podmínky úhrady max. 1 rok v době zahájení léčby, ve studii max. 9 měsíců), dále byl zjištěný rozdílný interval visu pacienta při zahájení léčby (6/12 až 6/96 ve studii vs. 6/12 až 6/120 v návrhu podmínek úhrady). Odlišnosti byly zjištěny i v kritériích pro retreatment. Ke zjištěným rozdílům však Ústav doplňuje, že návrh podmínek úhrady byl Ústavem v souladu se studií upraven. f) Časový horizont: Ústav předpokládá, že po 30 letech bude v modelu zůstávat jen malý podíl pacientů, a to vzhledem k věku pacientů při zahájení. Výsledky při konci modelace mohou F-CAU N/ Strana 30 (celkem 40)

31 být mírně zkreslené, a to spíše ve prospěch hodnocené intervence, což je dané skutečností, že v modelu je uvažováno vyšší riziko mortality u pacientů s těžkým poškozením zraku a slepotou (HR 1,54), lze tedy předpokládat, že na konci modelu bude více pacientů v rameni hodnocené intervence a tím bude generováno více QALY pro toto rameno. Z výsledků scénářů s různým časovým horizontem je patrné, že tento parametr má na výsledný ICER významný vliv, tato skutečnost je dána faktem, že nejvýznamnější podíl nákladů je vynakládán v prvních cyklech modelace (injekce jsou podávány především v prvních šesti měsících) na druhou stranu přínosy (QALY) jsou generované po celou dobu časového horizontu. Zkracováním časového horizontu tedy dochází k nárůstu ICER z hodnoty 1,0 mil. Kč/QALY v base case (30 let) až na 3,1 mil. Kč/QALY v horizontu 5 let. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Vzhledem k charakteru onemocnění a komplikacím, které toto onemocnění provází, shledal Ústav parametr účinnosti (QALY) a typ hodnocení (CUA) jako vhodně zvolený. h) Zdrojová data analýzy: Zdrojové studie účinnosti byly Ústavu předloženy v plném znění, jakožto vyhodnocení po 52 týdnech sledování. Výsledky z dlouhodobého sledování jsou známy z dokumentu EPAR. Z analýzy alternativních scénářů, kde byl sledován vliv různé délky léčby (1 a 5 let) je zřejmé, že délka léčby má na výsledek analýzy významný vliv (zjištěný ICER 655 až tis. Kč). Autor dále předpokládal, že pro období následné léčby se zraková ostrost při léčbě afliberceptem PRN nebo komparátorem nemění a zůstává na úrovni, jaká byla dosažena na konci 24. týdne, tento předpoklad odpovídá výsledkům zdrojových studií. Pro období následné léčby delší než 52 týdnů, ve které byl uvažován rovněž režim léčby dle potřeby, byl uvažován přirozený pokles zrakové ostrosti pouze pro rameno BSC. Tento postup lze považovat za akceptovatelný, a to především s ohledem na skutečnost, že alternativně byla hodnocena i varianta, ve které pacienti ztrácejí zrakovou ostrost v míře odpovídající přirozenému úbytku zraku při CRVO i v případě léčby afliberceptem a dále varianta, kdy pacienti léčení BSC si zachovávají zrakovou ostrost dosaženou na konci 24. týdne. Z těchto výsledků je zřejmé, tento předpoklad výsledek analýzy téměř neovlivňuje. V rámci analýzy senzitivity byly také uvažovány jiné sety utilit, pocházející z jiných zdrojů, než ty které byly použity v základním scénáři. Z výsledků těchto scénářů je patrné, že hodnoty použitých utilit výsledek analýzy významně ovlivňují. Ústav by proto pro další podání uvítal podrobnější diskuzi nad volbou vhodného setu utilit. i) Náklady: Ústav považuje kalkulované náklady za relevantní. Autorem uvažované náklady na léčbu jsou mírně vyšší (24 489,23 Kč) než úhrada vypočítaná Ústavem (23 079,58 Kč). Počet aplikovaných injekcí odpovídá zdrojovým klinickým studiím. V rámci nákladů na kontrolní rameno byly uvažovány i náklady na laserovou záchrannou terapii, což odpovídá klinické studii, v dalším scénáři jsou uvažovány nulové náklady na BSC, z výsledků tohoto scénáře je patrné, že náklady na BSC výsledek analýzy neovlivňují. Ústav dále doplňuje, že výše některých nákladů vychází z F-CAU N/ Strana 31 (celkem 40)

32 kvalifikovaného odhadu, pro stanovení trvalé úhrady však bude nutné veškeré kalkulované náklady popsat tak, aby byly jednoznačně přezkoumatelné, v případě kvalifikovaného odhadu je např. nezbytné popsat, kdo a jakým způsobem tento odhad sestavoval (jaké byly zahrnuty kliniky apod.). j) Diskontování: Zvolená hodnota diskontování odpovídá metodice Ústavu SP-CAU-028-W. Z analýzy senzitivity je zřejmé, že výše diskontní sazby výsledek analýzy zásadně neovlivňuje. k) Výsledek: Ústav má za to, že výsledek analýzy nákladové efektivity se pohybuje okolo 1,0 mil. Kč/QALY. Další zpřesnění analýzy nákladové efektivity bude poskytnuto po sběru dat v klinické praxi. l) Nejistota a analýza senzitivity: Z výsledků analýzy senzitivity je zřejmé, že výsledky nejvíce ovlivňovaly změny hodnot utilit (byly používány odlišné sety utilit), což je dáno tím, že utility na rozdíl od nákladů jsou generovány po celý časový horizont modelace. Ústav by proto žadateli doporučil pro žádost o trvalou úhradu shromažďování dat o kvalitě života, tak aby mohly být společně se žádostí o trvalou úhradu předloženy v jednoznačné a přezkoumatelné formě. m) Závěr: Výsledek analýzy nákladové efektivity se pohybuje okolo 1,0 mil. Kč/QALY. Z analýzy senzitivity je ale patrný významný rozptyl hodnot ICER (0,6-5,8 mil. Kč/QALY), kde výsledek byl nejvíce ovlivněn změnou hodnoty utilit. Další zpřesnění analýzy nákladové efektivity bude poskytnuto po sběru dat v klinické praxi. 2) Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele: a) Počty pacientů: Relativní incidence CRVO byla odhadnuta na základě epidemiologické studie Beaver Dam Eye study publikované Kleinem (et al. 2008), a to na 0,00033 nových případů ročně. Údaje byly odvozeny z 15 leté incidence ve věkové skupině nad 45 let. Při zohlednění faktorů jako podíl skutečně diagnostikovaných pacientů a splnění podmínek pro zahájení léčby (makulární edém, snížení zrakové ostrosti, vyloučeny komorbidity) bylo na základě konzultací s odborníky odhadováno, že cca 75 % pacientů zjištěných pomocí odhadované incidence bude splňovat kritéria pro léčbu. Od takto zjištěného počtu pacientů byla následně odečtena skupina pacientů, pro kterou bylo uvažováno, že jsou/budou léčeni přípravky Ozurdex a Lucentis v indikaci CRVO. Tito pacienti sice nemají trvale hrazenou léčbu, nicméně reálně zmenšují cílovou skupinu pacientů a proto je nutné je z cílové populace odečíst. b) Komparátor (terapeutický mix): Stejně jako v hodnocení analýzy nákladové efektivity, byla jako komparátor uvažována BSC, v rámci které bylo uvažováno využití laserové fotokoagulace. F-CAU N/ Strana 32 (celkem 40)

33 c) Náklady: Shodně jako v analýze nákladové efektivity byly i v rámci analýzy dopadu do rozpočtu uvažována náklady na léčbu, náklady na monitoring, náklady související s nežádoucími účinky a náklady související se slepotou, ke které dochází v důsledku onemocnění CRVO. d) Výsledek: e) Analýza senzitivity: V rámci analýzy senzitivity byly uvažovány změny v počtu pacientů (arbitrární hranice rozsahu změny hodnot ±25%), změny v počtu aplikací injekcí (95% CI zjištěný ve studiích GALILEO a COPRNICUS), změny v nákladech na léčbu (arbitrární hranice rozsahu změny hodnot ±25%), náklady na léčbu nežádoucích účinků a na monitoring (arbitrární hranice rozsahu změny hodnot ±50 %) Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů: Ke zvolenému odhadu počtu léčených pacientů Ústav uvádí, že shledává jako poněkud zavádějící postup, kdy od celkového počtu pacientů vhodných k léčbě je nejprve odečten podíl pacientů léčených současnou terapii a z tohoto počtu je následně uvažován podíl pouze 10 % pacientů, kteří budou léčeni hodnocenou intervencí. Z takového postupu by vyplývalo, že zbylých 90 % doposud neléčených pacientů bude i nadále léčeno pouze nejlepší podpůrnou terapií. Ústav by proto uvítal podrobnější diskuzi nad penetrací přípravku na trh. b) Komparátor (terapeutický mix): K volbě komparátora Ústav uvádí, že zatímco v analýze nákladové efektivity není porovnání s dočasně hrazenou alternativou vhodné, postup v rámci analýzy dopadu do rozpočtu je poněkud odlišný. Ačkoli dočasně hrazená intervence v režimu VILP zatím neprokázala nákladovou efektivitou (byla ji proto stanovena pouze dočasná úhrada) je nutné mít na paměti, že je v rámci daného časového horizontu po určitou dobu hrazena (a to i v případě, že by této intervenci následně nebyla trvalá úhrada přiznána), a proto by s takou intervencí v rámci analýzy dopadu do rozpočtu mělo být počítáno. Ústav nicméně doplňuje, že postup zvolený autorem analýzy celkový dopad nadhodnocuje a skutečný dopad lze proto očekávat nižší. F-CAU N/ Strana 33 (celkem 40)