DYSLIPIDÉMIE U PACIENTŮ LÉČENÝCH PERITONEÁLNÍ DIALÝZOU

Transkript

1 Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno DYSLIPIDÉMIE U PACIENTŮ LÉČENÝCH PERITONEÁLNÍ DIALÝZOU MUDr. Assadullah Zharfbin Doktorandská disertační práce Brno

2 Pokládám za milou povinnost poděkovat svému školiteli doc.mudr.vladimíru Soškovi, CSc., za odborné podněty, cenné rady a velkou trpělivost při četných konzultacích, Ing. Adamu Svobodovi, PhD., a paní Daně Králové z Ústavu statistiky Masarykovy Univerzity v Brně, za pomoc se statistickým zpracováním výsledků, Ing. Jiřímu Cetkovskému za grafickou úpravu, všem spolupracovníkům a zdravotním sestrám našeho dialyzačního centra při II. interní klinice Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně v době vzniku mé práce pod vedením doc. MUDr. Jiřího Zichy, CSc., a následně pod vedením Doc. MUDr. Miroslava Součka, CSc., kteří mi svou pomocí nebo vstřícností umožnili práci provést. 2

3 Obsah 1. Seznam zkratek Úvod Přehled o současném stavu problematiky: Ateroskleróza (epidemiologie, patogeneze, klinický obraz, diagnóza a terapie) Rizikové faktory aterosklerózy a. Primární a sekundární dyslipidémie b. Renální dyslipidémie a její podíl na progresi renálního selhání c. 3.1.d. Chrakteristika změn krevních lipidů a lipoproteinů u nemocných s renálním selháním Charakteristika změn krevních lipidů a lipoproteinů u nemocných léčených peritoneální dialýzou e. Patogeneze renální dyslipidémie f. Jak ovlivnit dyslipidémii u nemocných s renálním selháním Peritoneální dialýza Cíle disertační práce Soubor nemocných a metodika Výsledky Diskuse Závěr Souhrn Přílohy Obrázky Tabulky Grafy Literatura

4 1. Seznam zkratek APD Apo-A1 Apo-B AT BMI CCPD CRP CAPD CHRI CHSL DSL EGF EPO ESRD HbA1c HD HDL HDL-C HMG- CoA ICHS IDL IL 6 LDL LDL-C Lp(a) LPL mrna PCKD PD PDGF TC TG VEGF VLDL TIA automatická peritoneální dialýza apolipoprotein-a1 apolipoprotein B ateroskleróza body mass index kontinuální cyklická peritoneální dialýza C-reaktivní protein kontinuální ambulantní peritoneální dialýza chronická renální insuficience chronické selhání ledvin dyslipidémie epidermal growth factor (epidermální růstový faktor) erytropoetin end stage renal diseases (terminální fáze onemocnění ledvin) glykokovaný hemoglobin hemodialýza vysokodenzitní lipoproteiny vysokodenzitní lipoprotein cholesterolu 3-hydroxy-3mythyl glutaryl conenzym A ischemická choroba srdeční intermediární lipoproteiny interleukin-6 nízkodenzitní lipoproteiny nízkodenzitní lipoprotein cholesterolu lipoprotein (a) lipoproteinová lipáza informační ribonukleová kyselina (Messenger RNA) polycystická degenerace ledvin (polycystic kidney disease) peritoneální dialýza destičkový růstový faktor (platelet-derived growth factor) celkový cholesterol (Total cholestrol) triglyceridy cévní endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor) velmi nízkodenzitní lipoproteiny transitorní ischemická ataka 4

5 2. Úvod Porucha lipidového metabolismu rozvíjející se s progresí chronické renální insuficience byla poprvé popsána již počátkem 19. století. Podrobněji ji popsal Ash před více než 60 lety. Teprve v posledních třech desetiletích je s rozvojem dlouhodobé dialyzační a transplantační léčby, ale i dlouhodobého konzervativního léčení věnována této otázce větší pozornost. Ukázalo se totiž, že dyslipidémie je nejen spojena s výrazným zvýšením rizika rozvoje aterosklerotických změn, ale může se výrazně podílet i na progresi chronické renální insuficience a stejně i chronické rejekce po transplantaci [3, 37, 128] Dyslipidémie je rizikovým faktorem pro vznik a rozvoje kardiovaskulárních komplikací a může být příčinou předčasného vzniku ischemické choroby srdeční [12, 19, 36]. Pacienti s chronickou renální insuficiencí (CHRI) mají signifikantně kratší přežívání než běžná populace bez renálního postižení. Nižší přežívání těchto pacientů je převážně na vrub excesivní kardiovaskulární mortality [28, 42, 79]. Kardiovaskulární mortalita je u pacientů s urémií 10 až 20krát vyšší než u běžné populace. Vysoké riziko kardiovaskulárních chorob u pacientů s CHRI je způsobeno kumulací a prevalencí známých rizikových faktorů pro kardiovaskulární choroby a prevalencí charakteristických faktorů renálního selhání u těchto nemocných [76, 127, 137]. Vysoká prevalence kardiovaskulárních chorob u dialyzovaných pacientů naznačuje, že kardiovaskulární choroba začíná záhy při počátečních stádiích chronického selhání ledvin a implementace strategie vedoucí k redukci rizikových faktorů již na začátku renální insuficience by mohla být účinná v prevenci kardiovaskulárních komplikací [28, 97, 104]. Riziko aterosklerotických kardiovaskulárních příhod se zvyšuje jak u pacientů v predialýze, tak v dialýze (HD a PD) a také u pacientů po transplantaci ledviny [ ]. Většina pacientů v konečné fázi selhání ledvin má již hypertrofii levé komory srdeční, ischémii koronárních cév a diseminovanou aterosklerotickou vaskulární chorobu. Navzdory zdokonalování v technologiie a analýze kinetiky transportu při extrakorporálních metodách očišťování krve a také pokroku v PD včetně biokompatibility dialyzačních roztoků zůstává kardiovaskulární 5

6 morbitida a mortalita signifikatně vyšší a je hlavní příčinou úmrtí těchto pacientů [83, 105, 130]. V poslední dekádě bylo publikováno mnoho studií u neuremických pacientů ukazujících statisticky signifikantní snížení rizika kardiovaskulární mortality léčbou hypolipidemiky. Ale v důsledku nedostatku dlouhodobých kontrolních studií zůstává nejasné, zda by z této léčby mohli mít benefit také pacienti s renálním selháním. Na jedné straně by u těchto pacientů s vysokou prevalencí kardiovaskulární morbidity a mortality tato léčba mohla být efektivnější než u běžné populace. Komplikovaná etiologie abnormalit u renálního selhání na druhé straně způsobuje u uremických pacientů překvapivě nižší efekt této léčby než u běžné populace [49, 54, 66]. 3. Přehled o současném stavu problematiky Ateroskleróza Ateroskleróza (AT) je podle WHO definována jako variabilní kombinace změn intimy arterií spojená s ukládáním lipidů (cholesterolu), polysacharidů a krevních elementů a v dalším vývoji tvorbou fibrózní tkáně, provázenou ukládáním vápenatých sloučenin, se změnami v medii arterií. Postihuje velké a střední arterie tvorbou subintimálního ztluštění (ateromu), které může vést k redukci nebo až obstrukci krevního průtoku [121]. Epidemiologie AT je ve vyspělých státech Evropy a USA nejčastější příčinou úmrtí - více než 50% všech úmrtí. Na počátku 20. století byla AT v ČR poměrně vzácným postižením, pak ale začal její výskyt prudce stoupat až do dnešní doby, kdy patří ČR v úmrtnosti na komplikace AT na přední místa ve světě [145]. Patogeneze Existují dvě teorie vysvětlující vznik AT: lipidová teorie a teorie chronického poškození endotelu. 6

7 Obě tyto teorie spolu vzájemně úzce souvisejí. Oxidované LDL působí cytotoxicky na buňky endotelu a mohou být tedy příčinou jejich poškození. Na druhé straně poškozený endotel je propustnější pro plasmatické LDL. Klinický obraz AT je klinicky němá až do kritické stenózy, trombózy, aneurysmatu nebo embolie. Zpočátku klinické příznaky odrážejí nedostatečné zásobení periferní tkáně při zvýšené zátěži (intermitentní klaudikace, námahová angina pectoris). Symptomy se zpravidla postupně zhoršují tak, jak plát postupně obturuje cévní lumen. Jestliže dojde k náhlému uzávěru některé hlavní tepny, mohou být příznaky velmi dramatické (AIM, CMP, uzávěr tepen dolních končetin vede ke gangréně prstů i celé nohy, ruptura aneurysmatu břišní aorty mívá fatální průběh s okamžitým vykrvácením do retroperitonea). Diagnóza Na AT je nutno pomýšlet při přítomnosti rizikových faktorů a výše zmíněných klinických příznaků. Pro diagnostiku AT jsou však nejpřínosnější zobrazovací metody invazivní a neinvazivní, jako je angiografie a dopplerovská ultrasonografie. Terapie Terapie AT se týká na jedné straně jejích komplikací, na druhé straně je zaměřena na samotný proces AT, kde je snahou zpomalit, až zastavit rozvoj dalších lézí, popřípadě dosáhnout regrese stávajících. Význam má především ovlivnění rizikových faktorů. Největší účinek ověřený mnoha klinickými studiemi má snížení koncentrace sérového LDL-cholesterolu. Největšího úspěchu je dosahováno u pacientů s vysokým rizikem vzniku ICHS. Snižování koncentrace LDL-cholesterolu má význam i u pacientů s ICHS, kteří mají koncentraci LDLcholesterolu normální. Studie z poslední doby ukazují signifikantní snížení kardiovaskulární i celkové mortality při použití statinů ke snížení koncentrace celkového cholesterolu [122]. 7

8 3.1. Rizikové faktory aterosklerózy u běžné populace a u nemocných s renálním postižením Rizikové faktory pro vznik aterosklerózy můžeme rozdělit jednak na endogenní - tedy neovlivnitelné, kam patří pokročilý věk, pohlaví a pozitivní rodinná anamnéza, a jednak na ty, které je možné vhodným zásahem ovlivnit, což jsou: dyslipidemie, kouření, hypertenze, inzulinová rezistence, diabetes mellitus, nedostatek fyzické aktivity, obezita a další. K dalším rizikovým faktorům aterosklerózy patří: hyperhomocystinémie, vyšší lipoprotein (a) a hyperfibrinogenémie jako ukazatele fibrinolytické aktivity a markery zánětu. K těmto rizikovým faktorům můžeme přičítat také další rizikové faktory, které jsou specifické pro renální selhání, jako je proteinurie včetně nefrotického syndromu, anémie, poruchy kalciofosfátového metabolismu a hyperparathyreodismu, prozánětlivé stavy a malnutrice. Dokonce i doba trvání renální choroby je také důležita pro rozvoj aterosklerózy. Neovlivnitelné rizikové faktory: - Věk (u mužů nad 45 let, u žen nad 55 let). - Pohlaví (muži jsou asi 2-3x rizikovější). - Genetické dispozice (rodinná anamnéza předčasné aterosklerózy). Ovlivnitelné rizikové faktory: - -Dyslipidémie viz níže - Kouření Kouření zvyšuje riziko postižení periferních tepen, ICHS, cerebrovaskulárních chorob a reokluzí po revaskularizačních výkonech. Kouření vede k hypoxii endotelu a k endoteliální dysfunkci, zvyšuje tendenci k trombofilii - ARIC Study. - Hypertenze Výskyt ICHS u hypertoniků je 5x vyšší než u normotoniků. Hypertenze vede k endoteliání dysfunkci. 8

9 - Obezita (úzká korelace mezi nízkým HDL a obezitou, jde o nezávislý prediktor ICHS) - Diabetes mellitus, hyperinzulinémie, metabolický syndrom Riziko manifestace komplikací aterosklerózy je u diabetiků téměř trojnásobné. Až 80% diabetiků umírá na klinické projevy aterosklerózy. Podobně za rizikové považujeme pacienty s poruchou glukózové tolerance. Další rizikové faktory: Sedavý způsob života, nedostatek pohybu, menopauza a a somatopauza, nízká porodní hmotnost, nedostatečné kojení, typ chování A, periodontitida, dietní zvyklosti, deficit vitaminu B6, deficit antioxidantů, vyšší zásoby železa, polymorfismus genů pro ACE, ferritin, angiotenzinogen. Záněty obecně, některé viry, toxiny, imunokomplexy. Zvýšení CRP predikuje s dobrou vypovídací schopností u mužů středního věku první koronární příhodu, koronární smrt či u pacientů s anginou pectoris opakované koronární příhody. Částečná kauzalita mezi výskytem předčasné ATS a infekcí byla již prokázána např. u infekce Helicobacter pyllori či CMV. Při kombinaci dvou a více rizikových faktorů se riziko nesčítá, ale několikanásobně zvyšuje. Za negativní rizikový faktor se považuje zvýšení LDL >1,6 mmol/l. Při znalosti anamnézy, objektivního nálezu a rizikových faktorů pacienta můžeme odhadovat riziko vzniku manifestních komplikací aterosklerózy. Dle věku, pohlaví, hladiny cholesterolu, HDL, systolického tlaku, kouření, přítomnosti diabetu a EKG záznamu lze vypočítat pravděpodobnost onemocnění ICHS (nebo CMP) v příštích 5 a 10 letech. Výpočet tohoto skóre je součástí několika počítačových programů. Cílem preventivních opatření by mělo být udržet rizikové skóre < 5% za 10 let u mladších jedinců a <10% za 10 let u starších osob. 9

10 3.1.a. Primární a sekundární dyslipidémie Dyslipidémie (DSL) je jedno ze nejčastěji se vyskytujících metabolických onemocnění, charakterizované změněnou koncentrací lipidů a lipoproteinů v krvi způsobenou buď zvýšenou syntézou, nebo sníženým odbouráváním lipoproteinů. Jejich význam spočívá v tom, že jsou jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů ICHS a předčasné aterosklerózy vůbec [120]. V současné době je v klinické praxi nejrozšířenější klasifikace hyperlipoproteinémií nebo DSL Evropské společnosti pro aterosklerózu z roku Klasifikace hyperlipoproteinémií (dyslipidémií): 1. Hypercholesterolémie (izolované zvýšení celkového cholesterolu, převážně na vrub LDL) 2. Kombinovaná hyperlipoproteinémie (současné zvýšení cholesterolu i triglyceridů) 3. Hypertriglyceridémie (izolované zvýšení triglyceridů v kombinaci s normálním cholesterolem) Na rozvoji dyslipidémie se většinou podílejí vlivy genetické a vlivy zevního prostředí, především způsob stravování, nadváha, nedostatek fyzické aktivity a kouření. K tomu mohou přistoupit i vlivy jiných onemocnění, které pak potencují vlivy genetické [120]. Sekundární dyslipidémie Sekundární dyslipidémie jsou přinejmenším stejně významné jako dyslipidémie primární a navíc přinášejí velmi cenné informace o fungování procesů metabolické přeměny krevních tuků. Sekundární DSL se vyskytují při jiných akutních či chronických onemocněních. Jsou to metabolické poruchy, které mají jinou identifikovatelnou příčinu. Tradičně jsou za sekundární dyslipidémie označovány takové poruchy plazmatického lipidového a lipoproteinového spektra, které vznikají jako důsledek určitého základního onemocnění, které alteruje lipidový metabolismus. Obecněji lze říci, že jsou to odchylky lipidového metabolismu, u nichž lze identifikovat (a v některých případech i odstranit) příčinu. 10

11 Stejně jako primární dyslipidémie rozdělujeme i sekundární DLP podle převažující odchylky v lipidogramu na: - izolovaná hypercholesterolémie - izolovaná hypertriglyceridémie - kombinovaná dyslipidémie. 3.1.b. Renální dyslipidémie a její podíl na progresi renálního selhání Dyslipidémie je velmi častá u nemocných s chronickou renální insuficiencí, především u pacientů s nefrotickým syndromem [67]. Experimentální studie naznačují, že na vývoj a akceleraci systémové aterosklerózy má vliv zvýšení hladiny krevních lipidů i díky progresi renálního onemocnění [43, 125]. Největším důkazem, který podporuje tuto hypotézu, je pozorování u experimentálních zvířat, u kterých zvýšený cholesterol vede k poškození glomerulů, a naopak snížení hladiny cholesterolu statiny vede ke zpomalení progrese tohoto poškození [40, 43, 57]. Faktory, které jsou zodpovědné za tento účinek lipidů, nejsou dobře prostudovány a jsou chápany nekompletně. U různých modelů studií na zvířatech vede zvýšený příjem cholesterolu ke zhoršení, které je spojeno se zvýšeným intraglomerulárním tlakem a látky snižující lipidy neovlivní glomerulární hemodynamiku. Tato nesourodá pozorování naznačují, že jiné mechanismy než samotný intraglomerulární tlak k tomu jen přispějí, nebo mají kontribuční role. Bylo prokázáno, že například hyperlipidémie aktivuje mesangiální buňky, které mají LDL receptory, vedoucí k zvýšení produkce fibronectinu (komponent extracelulárního matrixu) a chemo-atraktanu pro monocyty. Obě tyto změny se mohou podílet na poškození glomerulů. HMG CoA reductase inhibitory mohou účinkovat jako nezávislé na hladině krevních lipidů přímou inhibicí proliferace mesangiálních buněk [30, 56, 71]. Platnost těchto nálezů nebyl u lidí ověřován, protože nejsou studie, které by hodnotily možný protektivní účinek léků snižující hladiny lipidů v séru, ačkoli zvýšená depozice lipidů v mezangiu a zvýšená exprese LDL receptorů na mezangiální a epiteliání buňky byla demonstrována u pacientů s chronickým onemocněním glomerulů. Mezangiání fagocytóza a zvýšené hromadění makromolekul přes stěnu permeabilní glomerulární membránuy jsou pravděpo- 11

12 dobně zodpovědné za lipoproteinovou depozici a navíc zvýšení počtu receptorů by mohlo podporovat akumulaci lipidů i v nepřítomnosti hyperlipidémie. Zdá se, že depozice lipidů v mezangiu se spolupodílí na poškození glomerulů [30, 31, 46]. Společný mechanimus vzniku aterosklerózy a glomerulosklerózy je důvodem, proč byla velká pozornost věnována i úloze lipidů v progresi renálního selhání [30, 52]. Jako první upozornil v roce 1860 Virchow na možný negativní vliv abnormálního lipidového metabolismu při poškození ledvin. Ale až práce Moorheada z roku 1982 [84] o nefrotoxicitě lipidů byla podnětem k sérii experimentálních studií, které v posledních třech desetiletích umožnily podstatně zpřesnit představu o patogenezi vzniku glomerulární sklerózy a tubulointersticiální fibrózy a naznačily rovněž základní směry možných terapeutických postupů v klinické praxi. Kombinace preexistujícího renálního onemocnění provázeného mezangiální dysfunkcí se změnami složení lipoproteinů, které vznikají časně s poklesem funkce ledvin, vytváří bludný kruh, jímž se dyslipidémie jako jeden ze tři nezávislých rizikových faktorů podílí spolu s hypertenzí a proteinurií na progresi onemocnění ledvin [5, 91, 144]. Mechanismus, kterým dyslipidémie přispívá ke glomerulárnímu poškození, zahrnuje vliv lipoproteinů na cévní tonus, aferentní a eferentní vasokonstrikci provázenou zvýšením intraglomerulárního tlaku a vliv na proliferaci mezangiálních buněk a tvorbu mezangiální hmoty [7, 58, 135]. U pacientů současně s proteinurií dochází k filtraci lipoproteinů v glomerulerech, které jsou buňkami proximálního tubulu zpět neabsorbovány a katabolizovány. Hromadění lipoproteinů v tubulech může iniciovat obdobný poces jako při tvorbě glomeurálních lezí [7]. Je obtížné posuzovat v rámci klinických studií izolovaný vliv dyslipidémie a její úpravy na renální progresi bez současného ovlivění hypertenze či přítomné proteinurie. Mascio [82] i Cappeli [18] ukázali, že zvýšená hladina sérového cholesterolu a trigylceridů, resp. snížený poměr apo A1/apo B byly provázeny rychlejším poklesem funkce ledvin, vyjádřené clearencí endogenního kreatininu. 12

13 3.1.c. Charakteristika změn krevních lipidů a lipoproteinů u nemocných s renálním selháním Abnormality lipoproteinů tvoří pravidelnou současti metabolických změn provázejících chronické selhání ledvin [103, 139]. Již dávno při jejich charakteristice však nevystačíme s označením IV. typu Fredricksonovy klasifikace [138, 147]. Se závažnosti poruchy funkce ledvin se mění podoba dyslipoproteinémie od počátečních odchylek složení a distribuce cirkulujících lipoproteinových částic až po později různě se projevující změny koncentrace plazmatických lipidů [5, 147]. Prevalence poruchy lipidového metabolismu u renální insuficience se zvyšuje, jakmile dojde k poklesu renálních funkcí. Hyperlipoproteinémie se vyskytuje již při snížení glomerulární filtrace pod 1ml/s (60 ml/min). Nejdříve dochází k poklesu hladin apo-a1 a apo-a11 a ke zvýšení koncentrace apo-ciii [11, 47, 50, 148]. U CHRI je velmi časté a charakteristicky vyšší TG a apo-b, vysokodenzitní lipoproteiny (HDL) jsou v séru nízké, stejně jako HDL-C. Hladina T-C je většinou v mezích normy či lehce zvýšená a nebývají ani výraznější změny LDL-C [1, 4]. Navíc bývá vyšší hodnota velmi nízkodenzních lipoproteinů (VLDL) a IDL bohaté na Apo-B a TG a vyšší Lp(a), které jsou spojeny s vyšším rizikem aterosklerózy [21, 32, 53, 55]. Většina pacientů i s nižším T-C a LDL-C má vysoké riziko mortality. Je evidentní, že jak vyšší TG, tak nižší HDL-C u populace s vyšší rizikem kardiovaskulárních příhod jsou nezávislými faktory těchto příhod. Prevalence a incidence poruchy lipidového metabolismu u renálních onemocnění a u CHRI se liší v různých populačních studiích a jsou závislé na hodnotách, které jsou deklarované jak pro hyperlipidémii, tak pro dyslipidémii. Jedna studie s téměř 1800 pacienty s CHRI zjistila, že 64% pacientů mělo vyšší LDL-C (>3,37mmol/l) a 38% mělo nižší HDL-C (<0,90 mmol/l) [40]. Studie v Anglii zjistila, že dvě třetiny z 677 pacientů s CHRI nebo CHSL měly hyperlipidémii (LDL-C >3,0 mmol/l nebo T-C > 4,90 mmol/l), ačkoli hyperlipidémie se vyskytla jen u 45-50% hemodialyzovaných pacientů a dyslipidémie u více než 90% těchto pacientů [139]. Hyperlipidémie je také velmi častá u pacientů peritoneální dialýzy v rozmezí 45-50%. Dle jedné analýzy incidence dyslipidémie byla: vyšší TC (>6,2 mmol/l) u 25% těchto pacientů, vyšší LDL-C 13

14 (>3,37 mmol/l) u 45%, nižší HDL-C (<0,90 mmol/l) u 20%, vyšší TG (>5,2 mmol/l) u 50% a vyšší Lp(a) (>30 mg/dl) u 50% pacientů na peritoneální dialýze [10, 51, 106]. Mimo jiné mohou být abnormality v lipidovém metabolismu a jejich výskyt u dialyzovaných pacientů podceněny konvenčními metodami měření, například měřením lipoproteinů bohatých na TG. Pacienti s chronickou renální insuficiencí mají změněnou oxidaci lipoproteinů a zvýšenou hladinu pokročilých produktů glykace, které mohou zvýšit aterogenitu [6, 139, 56, 140]. Deregulovaný metabolismus lipoproteinů vede ke zvýšení oxidace, zhoršení clearancové schopnosti a k větší produkci aterogenních pěnových buněk. Mikrozánětlivé prostředí u urémie je spojováno s výskytem aterogenních proteinů, jako je vyšší hladina fibrinogenu a Lp(a) a nižší hladina anti-aterogenních částic, jako je HDL a apolipoprotein A1 [140, 144]. Změny v koncentracích krevních lipidů a lipoproteinů jsou závislé také na způsobu léčby (HD, PD, transplantace ledvin). U HD bývá normální nebo jen mírně zvýšení T-C, LDL-C, Lp (a), apo-b a nižší pokles HDL-C a apo-a1 ve srovnání s PD [118, 119]. Po transplantaci ledviny často dochází k vzestupu LDL, někdy i VLDL, čímž se mění typ hyperlipoproteinémie - vedle typu IV nacházíme typ II b, vzácně II podle Fredricksona. Významnou roli zde hraje přírůstek tělesné hmotnosti, časté poruchy sacharidového metabolismu a dlouhodobá imunosupresivní léčba [129]. Uvedené nálezy se vyskytují u vysokého procenta nemocných (30 až 70%) a běžné užívaná dialyzační technika tuto poruchu většinou neupravuje, ale modifikuje její charakteristiku [8]. Výhodnější se jeví hemofiltrace. Při neúspěchu dietologického a medikamentózního postupu lze v urgentních situacích použít i kaskádové sekvenční plazmaferézy s imunosorpcí. Peritoneální dialýza většinou hladiny TG a někdy cholesterolu zvyšuje (dialyzační roztok obsahuje glukózu) [123, 129]. Ani úspěšná transplantace ledviny poruchu tukového metabolismu neupraví. Tyto poruchy zvyšují riziko progrese renálního onemocnění. Lipidový profil může být změněn u hemodialyzovaných pacientů díky dialyzační membráně (dialyzátoru) [8, 10]. Srovnání hladiny lipidů před dialýzou a po ní se mezi pa- 14

15 cienty dialýzovanými pomocí dialyzátoru z celulózy a polysulfonu ukázalo, že hladina TG v krvi byla signifikantně nižší u pacientů, u nichž byly použity polysulfonové dialyzátory. U celulózy nedošlo k změně krevních lipidů před HD a po ní [107]. Tady je předpoklad, že polysulfonový dialyzátor pravděpodbně zvyšuje aktivitu lipoproteinové lipázy, a tím jsou snáze odstraňovány inhibitory lipoproteinové lipázy [95, 146]. 3.1.d. Charakteristika změn krevních lipidů a lipoproteinů u nemocných léčených peritoneální dialýzou. Charakteristiku lipoproteinových abnormalit u peritoneální dialýzy poprvé revidoval Wheeler ]144]. V několika studiích je uvedeno, že jakmile je zahájena peritoneální dialýza, u pacientů na této metodě léčby se vyvine odlišný a pravděpodobně mnohem aterogeničtější lipoproteinový profil než u pacientů na HD [45, 68, 136]. Změněný a odlišný lipoproteinový profil u PD pacientů a její srovnání s HD se také liší dle etnických skupin a geografických rozdílů, kde studie byla provedena (severní a jižní Evropa a Spojené státy americké) [9, 51). Llopart udává výraznou elevací TG u španělských pacientů a také dvakrát vyšší LDL a vyšší hladiny VLDL, IDL a LDL bohaté na TG [75, 109]. Faktory, které hrají důležitou roli v odlišnosti lipoporteinového profilu u PD pacientů ve srovnání s HD, jsou absorpce glukózy z peritoneální dutiny g/den vyústující ve zvýšenou hladinu inzulínu, která může zvýšit syntézu TG v játrech [10,97]. Také ztráty bílkovin dialyzátem 5-15 g/den spolu se ztrátou všech druhů lipoproteinů především malých molekul, jako je HDL, který se ztrácí do výše 34% jeho denní syntézy, ovlivňují lipoproteinový profil u PD [18]. Tato situace je srovantelná s nefrotickým syndromem, kde hypoalbuminémie stimuluje syntézu hepatální lipoproteinové lipázy, ale rozdíl je v tom, že ledviny se nepodílejí na katabolismů albuminu u PD pacientů [8, 17]. Několik studií bylo speciálně věnováno Lp(a) [4, , 87] pro jeho výrazné sdružení s aterosklerózou u běžné populace. V těchto studiích bylo zjištěno, že hladina Lp(a) je u CAPD pacientů 2-3krát vyšší než u zdravých dobrovolníků. Siampoulos a spol. [87, 115] srovnal hladiny Lp(a) u CAPD a HD pacientů a zjistil, že hladina Lp(a) je mírně vyšší u CAPD pacientů. Ve studii, kte- 15

16 rou provedl Shoji a spol., byla hladina Lp(a) téměř 2x vyšší u CAPD ve srovnání s HD pacientů [113]. Příčina zvýšení koncentrace Lp(a) u CAPD pacientů je nejasná, ale samotná porucha funkce ledvin u CAPD a také ztráty lipoproteinů a dalších plazmatických bílkovin dialyzátem možná stimuluje syntézu Lp(a) játry [4, 113]. S ohledem na zjištění Avrama a spol. normální lipoproteinový profil u CAPD pacientů pravděpodobně naznačuje malnutrici a zvýšené riziko smrti [11]. Jakýkoliv pacient na CAPD, který má ideální lipoproteinový profil, by měl být pečlivě vyšetřen, netrpí-li malnutricí. 3.1.e. Patogeneze renální dyslipidémie Základem patogenetického mechanismu této dyslipidémie je negativní účinek uremického prostředí na tvorbu a odbourávání lipoproteinů bohatých na triglyceridy a na funkci reverzního transportu cholesterolu za současné modifikace lipoproteinových částic oxidací a glykací. Navíc se různou měrou uplatňuje stav výživy prostřednictvím snížené účinnosti protioxidačních faktorů a v některých případech i vlivem deficitu karnitinu. Dialyzační materiál působí zvýrazněním oxidační zátěže a stimulací ke zvýšené tvorbě prozánětlivých cytokinů. Z dalších přičin renální dyslipidémie byla prokázána snížená aktivita lipoproteinové a hepatální lipázy a také snížená aktivita lecitin-cholesterol acyltransferázy [23, 70, 132, 148]. Mechanismus snížení aktivity LPL je nejasný, ale nedostatek inzulínu nebo jeho rezistence zprostředkovaná nedostatkem vitaminem D a hyperparathyreózou a přítmonost nedialyzovatelných inhibitorů LPL v plazmě uremických pacientů může příspět na snížení aktivity LPL [2, 64, 124]. Vaziri a spol. prokázal experimentálně na krysách se selháním ledvin nepřímou korelaci mezi hladinou trigylceridů a celkovou aktivitou lipoproteinové lipázy, jejíž pokles byl provázen snížením hladin LPLmRNA, jako projev snížené exprese LPL [72, 133, 134]. Také Joven dospěl u dialyzovaných pacientů k obdobným výsledkům [55]. 16

17 3.1.f. Jak ovlivnit dyslipidémii u nemocných s renálním selháním U běžné populace bez renálního postižení je hypercholestrolémie rizikový faktor ICHS a léčba hypolipidemiky snižuje toto riziko. Tato souvislost ale nebyla prokázána u nemocných se selháním ledvin. [20, 39]. Většina pacientů již při zahájení dialýzy má pre-existující kardiovaskulární onemocnění, které je spojeno s nižším přežíváním těchto pacientů [62, 89]. Sudie CANUSA, studie CHOICE a Italian Cooperative Peritoneal Dialysis Study Group zjistily, že kardiovaskulární mortalita je na vrub tohoto onemocnění již před zahájením dialýzy a nesouvisí s dialýzou [16, 78]. Ačkoli Khanna a kol. zjistili zvýšení incidence de novo ICHS o 8,8% v prvním roce a o 15% ve druhém roce dialýzy [62], které je vyšší, než ukazuje Framinghamská studie [20, 39]. Intervenčních studií se záměrem korigovat dyslipidémii a pokles renálních funkcí nebylo u lidí zatím uskutečněno příliš mnoho. Většina z nich byla prováděna u těžkých nefrotických syndromů s cílem nejprve ovlivnit riziko celkové ateroklserózy, posléze i zpomalit progresi selhání ledvin. Několikrát byla úspěšně použita LDL-aferéza [88], při podávání omega-3 polynenasycených mastných kyselin v rybím oleji se zlepšila funkce ledvin a došlo též ke snížení proteinurie [74]. Více autorů pozorovalo zlepšení renálních funkcí při užívání inhibitorů HMG-Co A reduktázy. Fuinao [34] popsal v roce 1992 zvýšený průtok krve ledvinami a příznivé ovlivnění glomerulární filtrace u pacientů s nefrotickým syndromem vzniklým na podkladě membranozní nefropatie po 6 týdnech léčby pravastatinem. Efektivní úprava hladin lipoproteinů lovastatinem byla současně provázena také zlepšením glomerulární filtrace [23]. Nikita [90] uvádí kromě hypolipidemického účinku lovastatinu i jeho příznivý dopad na snížení proliferace mezangiálních buněk vlivem na destičkový faktor PDGF a epidermální růstový faktor EGF. Při podávání statinů bylo popsáno zvýšení aktivity glomerulárních proteináz, což přispívá k většímu obratu mezangiální hmoty. Také atorvastatin může být užitečný v řešení nefrotických renálních nedostatečnosti nejen díky účinnému ovlivnění lipoproteinů o nízké a intermediární denzitě, ale i pro svůj supresivní vliv na sekreci lipoproteinů o velmi nízké hustotě, jejichž katabolismus je u nefrotického syndromu zpomalen [29]. I při poškození funkce ledvin z jiných příčin byla prokázána přímá účast lipoproteinů bohatých na triglyceridy, která by mohla být atorvastatinem příznivě ovlivněna. Porucha re- 17

18 nálních funkcí navíc neovlivňuje plazmatické koncentrace většiny statinů ani jejich účinek na hladiny lipidů, takže se jejich podávání u pacientů s renálním onemocněním je velmi výhodné [139]. Hyperlipidémie je u transplantovaných nemocných velmi častá. Celkem 60-80% pacientů má závažnou hypercholesterolémii - tito pacienti splňují kritéria pro léčebnou intervenci podle NCEP (National Cholesterol Educational Program - celostátní program boje proti ateroskleróze v USA). U transplantovaných je vysoký výskyt obecných příčin hyperlipidémie (věk, renální insuficience, diabetes, obezita, betalytika, diuretika) a dále se uplatňuje vliv imunosupresiv - cyklosporinu, sirolimu, kortikosteroidů (Tacrolimus nemá výrazněji vyjádřen nepříznivý účinek na lipidy). Léčba by měla vždy zahrnovat dietní a další režimová opatření, ale častěji tato léčba nestačí a je nutná farmakoterapie. Hypolipidemika (statiny, fibráty) volíme podle převládajícího typu poruchy. Ze statinů preferujeme pravastatin a fluvastatin (nemají interakce s cyklosporinem), přibývá i zkušeností s atorvastatinem. Nepoužíváme pryskyřice, ani deriváty niacinu [61, ]. Jasná souvislost mezi dyslipidémii a kardiovaskulárními chorobami byla prokázána u řady studií jak u běžné populace, tak u vysoce rizikových skupin populace. U řady studií primární [20, 27, 39] a sekundární prevence [74] dyslipidémie u skupin populace bez renálního postižení je redukce celkového cholesterolu a LDL-C o 1-2 mmol/l spojena s 25-40% snížením rizika koronárních chorob, ale u pacientů s renálním onemocněním je spolupodíl dyslipidémie na aterosklerotických kardiovaskulárních příhodách méně jasný [16]. Životospráva zahrnující dietní opatření, fyzickou aktivitu, snížení tělesné hmotnosti a omezení konzumace alkoholu tvoří pilíř léčby hyperlipidémie a dyslipidémie [61, 102, 145]. 18

19 4. Peritoneální dialýza Cílem nefrologie je zabránit progresi onemocnění do stadia selhání, ale v řadě situací lze progresi pouze zpomalit, nikoliv zastavit. Pak je cílem dovést pacienta do dialyzačního programu v co nejuspokojivějším stavu a dialyzační léčbu provádět tak, aby byly využity všechny její možnosti a minimalizovány komplikace [26]. Možnosti náhrady funkce ledvin: hemodialýza (HD) peritoneální dialýza (PD) a transplantace ledvin (TL). Prognóza pacienta v dialyzačním programu závisí z velké části na kvalitě odborné péče poskytnuté v predialýze. Vhodná léčba oddálí progresi nefropatie k ESRD asi o dva roky. Včasné zařazení nemocných je spojeno s lepší prognózou. Při výběru mezi HD a PD musíme zvážit medicínské, psychosociální a ekonomické důvody [80]. Myšlenka využít peritonea jako dialyzační membrány vznikla již koncem 19. století a první zkušenosti s peritoneální dialýzou v klinickém experimentu byly získány v r V r byla použita tato metoda k léčení pacienta s chronickým selháním ledvin. Do 80. let byla peritoneální dialýza všeobecně podkládána za poslední léčebnou možnost nezvratného selhání ledvin. Renesance peritoneální dialýzy začala až po roce 1978, kdy byl objeven permanentní intraperitoneální katetr a zejména možnost výměny dialyzačního roztoku v dutině břišní samotným pacientem pomocí plastikových vaků s roztokem (tzv. CAPD - kontinuální ambulantní peritoneální dialýza) jak navrhl Oreopoulos [38]. Princip a provedení peritoneální dialýzy Při PD dochází k výměně látek mezi krví a sterilním dialyzačním roztokem instalovaným do peritoneální dutiny pomocí permanentního katetru. Dialyzační roztok se obměňuje v intervalu 4-8 hod. Během prodlev přecházejí soluty z krve skrze peritoneum do dialyzačního roztoku na principu difúze, nadbytečná voda je z těla odstraňována konvekcí v důsledku diference osmotických tlaků krve a roztoku. Difúzí se odstraňují především látky o malé molekulární 19

20 hmotnosti (ionty, urea, kreatinin a další), hůře se odtraňují středně molekulární látky. Proti běžné polopropustné hemodialyzační membráně však peritoneum propouští látky vyšších molekulárních hmotností lépe. Na jedné straně se tak při PD odstraňují toxiny vázané na bílkoviny, na druhé straně je však větší riziko malnutrice. Jako osmotické agens se do dialyzačního roztoku přidává glukóza v koncentraci 1,36%, 2,27% a 3,86%. Glukóza má nežádoucí metabolické důsledky, a proto se v posledních letech nahrazuje směsí aminokyselin v koncentraci 1,1% (Nutrineal), nebo polymerem glukózy o koncentraci 7,5% (Icodextrine). Postupně se rozšiřuje používání dalších dialyzačních roztoků na bázi bikarbonátu [117]. Typy režimů při peritoneální dialýze viz tab. PD 1 Výhody a nevýhody PD viz tab. PD 2 a PD 3 Indikace a kontraindikace peritoneální dialýzy viz tab. PD 4 a PD 5 Komplikace peritonealní dialýzy viz tab. PD 6 Perspektivy peritoneální dialýzy Počet pacientů stále stoupá, celosvětově je léčeno více než pacientů. Další rozšíření bude pokračovat na 25-30% všech dialyzovaných. V r bylo 15% dialyzovaných pacientů na PD (procentuální zastoupení v různých zemích 5-90%). Zlepšení clearance tzv.středních molekul, nutriční parametry KT/V nad 2,5 Počítačové programy Indukovaná imunotolerance a xenotransplantace Účinnější bariéry pro bakterie: nové manžety Moncrief-Popowichova modifikace implantace katetru 20

21 Rozšíření vnitřního průměru katetru. Zlepšení biokompatibility roztoků: Laktát je postupně nahrazen bikarbonátem s neutrálním PH Náhrada glukózy Icodextrinem a aminokyseliny, směsí AMK a glycerolu (ve fázi klin.zkoušení), dialyzační roztoky s aminokyselinami a Icodextrinem již jsou používány Podávání doplňkové perorální a parenterální výživy Zdokonalení opatření proti poruše metabolismu lipidů Uplatnění PD při náročných srdečních operacích Rozvoj molekulární biologie a genetického inženýrství (schopnost mezoteliálních buněk produkovat EPO a Vit.D a rozkládat beta-2-mikroglobulin. 5. Cíle disertační práce Cílem naší práce bylo: 1. zjistit vliv peritoneální dialýzy se standardním (glukózovým) dialyzačním roztokem na koncentraci krevních lipidů v průběhu 30měsíční léčby; 2. porovnat tyto výsledky se souborem pacientů v pravidelném hemodialyzačním programu a v predialýze tj. pacientů s plazmatickým kreatininem umol/l (GF 0,7-0,4 ml/s). Konkrétními cíli bylo: - Posoudit změny hladin krevních lipidů a lipoproteinů u nemocných na peritoneální dialýze. - Posoudit vliv dialyzačního roztoku s obsahem glukózy na eventuální změny krevního cukru a HbA1c. - Posoudit vliv peritoneální dialýzy na změny hodnot BMI. 21

22 - Porovnat tyto výsledky se souborem pacientů v pravidelném hemodialyzačním programu a v predialýze. - Posoudit, zda pacienti na PD jsou ohroženi komplikací ateroskleróz více než pacienti na HD. - Porovnat výsledky našeho souboru s literárními údaji. 6. Soubor nemocných a metodika Celkem bylo vyšetřeno 64 nemocných ve stabilizovaném klinickém stavu, z toho 24 léčených PD (19 léčených kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou (dále CAPD) a 5 léčených automatickou peritoneální dialýzou (dále APD), z toho 3 diabetici. Kontrolní skupinou bylo 20 pacientů z hemodialýzy (dále HD), z toho 4 diabetici, a 20 pacientů s chronickou renální insuficiencí, z toho 4 diabetici, sledovaných v nefrologické ambulancí s plazmatickým kreatininem umol/l (GF 0,7-0,4 ml/s) v predialýze (dále predialýza). V průběhu sledování byli 4 nemocní ze skupiny PD vyřazeni (2 zemřeli a 2 se podrobili transplantaci) a z skupiny HD se jeden pacient ke konci sledování podrobil transplantaci. Charakteristika souboru pacientů je prezentována v tabulce č. 1. Délka dialýzy byla u PD a HD pacientů obdobná, průměrná doba dialýzy byla 43 měsíců. Kontrolní skupiny HD a predialýzy byly prakticky totožné, co se týče věku i pohlaví. Průměrný věk byl ve skupině HD vyšší o 3,5 roku a ve skupině predialýzy o 4,7 roku oproti souboru pacientů v PD. Celkem 39,4±11% nemocných bylo léčeno statiny již před zařazením do sledování. Pacienti, kteří užívali jiné statiny před zařazením do sledování, byli převedeni na fluvastatin již 45±15 dnů před prvním odběrem. Pacienti užívali Lescol 40 mg, resp. Lescol XL 80 mg. V průběhu sledování ve skupině PD užívalo toto hypolipidemikum 33,3% pacientů v průměrné dávce 55 mg, ve skupině HD 35% pacientů v průměrné dávce 51 mg a ve skupině predialýzy 50% pacientů v průměrné dávce 52 mg 22

23 fluvastatinu denně. Po dobu sledování dávka hypolipidemik nebyla měněna a ostatním nebyla hypolipidemika podávána. U dvou pacientů ze skupiny PD byl fluvastatin vysazen pro nežádoucí účinky. Ze skupiny predialýzy užívali tři pacienti fluvastatin nepravidelně a vynechávali dávky. V každé skupině jeden pacient byl léčen v kombinací s fibráty pro hypertrigylceridémii. Používané koncentrace glukózy v dialyzačních roztocích jsou 1,36%, 2,27% a 3,86%, resp. 1,5%, 2,5% či 4,25% při převedení na používaný monohydrát glukózy. Naši nemocní nebyli léčeni Nutrinealem, tj. roztokem s obsahem směsi aminokyselin 1,1%. Celkem 95% našich pacientů používalo standardní dialyzační roztoky na bázi glukózy s koncentrací 1,36%, z toho 70% pacientů na CAPD provádělo 4 výměny dialyzačního roztoku à 2000 ml po 6 hodinách a 25% pacientů na APD, kteří prováděli v průměru 6 cyklů za noc à 90 minut s celkovým objemem dialyzačního roztoku 10 litrů. Jeden pacient s nedostatečnou ultrafiltrační schopnosti peritonea měl v průběhu 30 měsíců léčby jednu prodlevu pomocí Icodextrinu, tj. 7,5% polymeru glukózy. Během sledování jsme zaznamenali u 3 pacientů z PD výskyt akutní peritonitidy. Pacienti z hemodialýzy byli dialyzováni 3x týdně po 3,5-4 hodinách, u nich byly použity převážně polysulfonové dialyzátory a dialyzační roztoky byly bikarbonátové. Do sledování nebyli zařazeni pacienti kuřáci, léčení glukokortikoidy a jinými imunosupresivy a pacienti s proteinurií přes 3 g/24 hodin, protože nefrotický syndrom sám o sobě vyvolává poruchu lipidového metabolismu, dále nebyli zařazení pacienti s BMI nad 30 kg/m 2 a pacienti s věkem nad 80 let. Základní onemocnění jako příčina selhání ledvin u nemocných léčených PD a u kontrolních skupin je uvedeno v tabulce č. 2. Základní onemocnění jako příčina selhání ledvin u nemocných léčených PD bylo: 10 x glomerulonefritida (52,6%), 3x diabetická nefropatie (15,7%), 3x 23

24 tubulointersticiální nefritida (15,7%), 1 x Alportův syndrom (5,2%), 2x polycystická degenerace ledvin (10,5%). Žilní krev na laboratorní vyšetření byla odebrána u všech pacientů po 12hodinovém lačnění, u pacientů léčených HD vždy ráno - to je 40 hodin před předchozí hemodialýzou. U nemocných léčených PD a HD bylo provedeno vyšetření těsně před zařazením do dialyzační léčby, 6 měsíců a 30 měsíců po zařazení do PD, eventuálně HD. U pacientů v predialýze bylo provedeno vyšetření před vstupem do sledování, 6 měsíců a 30 měsíců po sledování. Ve všech vzorcích byla provedena tato laboratorní vyšetření: celkový cholesterol (T-C), HDL-cholesterol (HDL-C), triglyceridy (TG), apolipoprotein A-1 (Apo-A1), apolipoprotein B (Apo B), lipoprotein (a) (Lp(a)). Vypočteny byly tyto parametry: LDL-cholesterol (LDL-C), poměr T-C/HDL-C, non HDL-C, HDL-C/ApoA1, LDL/ApoB, ApoA1/Apo B. Dále byla měřena glykémie, glykovaný hemoglobin (HbA1c), albumin, C-reaktivní protein (CRP) a byl stanoven body mass index (BMI). Koncentrace TC, TG, HDL-C byla stanovena enzymovými metodami na automatickém analyzátoru ADVIA Koncentrace Apo- A1, apo B, Lp(a) a CRP byla měřena imunoturbidimetricky, albumin fotometricky (vše analyzátor ADVIA 1650). Koncentrace LDL-cholesterolu byla vypočtena dle Friedewaldovy rovnice, výpočet nebyl proveden při hladině TG vyšší než 4,5 mmol/l. HbA1C byl stanoven metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (analyzátor TOSOH). Použité testy Pro srovnání hodnocených parametrů mezi skupinami PD, HD a predialýzy byl použit neparametrický nepárový Mann-Whitney U test. Pro srovnání parametrů před vstupem do PD a HD a po 6 měsících a 30 měsících byl použít neparametrický párový Wilcoxon test. Data byla hodnocena na hladině významnosti α= 5%. Repeated measures ANOVA - pro vyhodnocení, zda během sledování (časy před zařazením, 6 měsíců po zařazení a po 30 měsících na PD) dochází ke změně hodnot parametrů. Pokud je p-hodnota menší než 0,05, dochází ke statisticky významné změně hodnot během sledování. 24

25 ANOVA - pro vyhodnocení, zda jsou ve skupinách pacientů (PD, HD, CHRI) stejné hodnoty parametrů. Pokud je p-hodnota menší než 0,05, jsou hodnoty parametrů ve skupinách různé. Dvouvýběrový t-test - pro vyhodnocení, zda se mezi sebou liší dvě skupiny pacientů (např. PD a HD), pro p-hodnoty menší než 0,05 jsou hodnoty ve skupinách pacientů různé. Následným porovnáním průměrných hodnot u skupin je možno určit, ve které skupině jsou nižší hodnoty a ve které vyšší hodnoty parametrů. 7. Výsledky Před zařazením do dialyzační léčby jak do PD, tak do HD a u pacientů v predialýze žádná skupina nevykazovala výrazné odchylky ve vybraných ukazatelích, které byly sledovány. 39,4±11% pacientů ze všech skupin bylo léčeno hypolipidemiky. Výchozí hodnoty měřených laboratorních parametrů před zařazením do PD, HD a predialýzy před vstupem do sledování jsou uvedeny v tabulce č. 3. U skupiny HD byly signifikantně vyšší hodnoty T-C, non-hdl-c, TG a Lp(a) před zařazením do pravidelního dialyzačního programu. HDL-C byl nejnižší u skupiny HD a T-C byl nejnižší ve skupině predialýzy. CRP a BMI byly signifikantně vyšší ve skupině predialýzy a nejnižší byly ve skupině PD před zařazením do sledování. Ostatní parametry byly srovnatelné ve všech skupinách jak u PD, tak u HD a predialýzy. Hodnoty měřených laboratorních parametrů před zařazením do PD, po 6 měsících a po 30 měsících na PD jsou uvedeny v tabulce č. 4. a časový vývoj parametrů (p-hodnoty) PD je uvedeno v tabulce č.4a U skupiny PD po 6 měsících sledování byly signifikantně vyšší hodnoty T-C, non-hdl-c, LDL-C, TG, glukózy, CRP, BMI a snížil se HDL-C. U skupiny PD po 30 měsících došlo k poklesu T-C a TG na hodnoty, jež měli pacienti před zahájením PD, ale u této skupiny pacientů zůstaly signifi- 25

26 kantně vyšší hodnoty non-hdl-c, LDL-C, Lp(a), CRP a BMI. Zvýšil se signifikantně HbA1c. Hodnota glukózy mírně poklesla oproti hodnotám po 6 měsících sledování. Hladina TG dokonce i po 30 měsících léčby se mírně snížila. Došlo k mírnému poklesu ApoA1, hodnota ApoB se nezměnila. Albumin byl normální jak před zařazením do PD, tak během PD. CRP se statisticky významně zvýšil po zahájení PD a došlo k dalšímu nárůstu CRP během 30 měsíců léčby na PD. Průměr BMI je signifikantně vyšší oproti hodnotám před zařazením, ale není signifikantní rozdíl v BMI 6 měsíců po zařazení vs. po 30 měsících na PD. Pacienti na PD v průběhu sledování byli zváženi s dialyzačním roztokem v dutině břišní (intraperitoneálně), což představuje v průměru 2 litry při jedné výměně, a tato hodnota byla odečtena z celkové tělesné hmotnosti, a tím nemohla být ovlivněná celková hodnota BMI. Hodnoty měřených laboratorních parametrů před zařazením do HD, po 6 měsících a 30 měsících na HD jsou uvedeny v tabulce č. 5. U skupiny HD po 6 měsících byly signifikantně vyšší TG, Lp(a) a CRP, snížily se hodnoty non-hdl. Po 30 měsících došlo k signifikantnímu poklesu T-C, non-hdl-c. Lp(a) a CRP zůstaly signifikantně vyšší. Ostatní parametry se oproti hodnotám před zařazením do HD signifikantně nezměnily. Hodnoty měřených laboratorních parametrů pacientů predialýzy před vstupem do sledování, po 6 měsících a po 30 měsících sledování jsou uvedeny v tabulce č. 6. Ve skupině predialýzy došlo v průběhu 6 měsíců sledování k signifikantnímu zvýšení non-hdl-c, LDL-C a CRP. Po 30 měsících sledování došlo k signifikantnímu zvýšení TC. Non-HDL-C a LDL-C zůstaly statisticky významně vyšší i po 30 měsících. CRP byly signifikantně nejvyšší po 6 měsících. HDL-C zůstal prakticky beze změn, TG byly nesignifikantně zvýšeny po celou dobu sledování a nedošlo k změně ani po 30 měsících. Lp(a) se signifikantně zvýšil po 30 měsících sledování. CRP byl oproti druhým skupinám signifikantně vyšší, jinak byl vyšší již na začátku sledování a po přechodném signifikantnímu zvýšení byl zjištěn jeho pokles k hodnotám, jaké byly před zahájením sledování. BMI se oproti vstupní hodnotě signifikantně snížil po 30 měsících. 26

27 BMI oproti vstupní hodnotě snížil pravděpodobně díky nízkoproteinové dietě, u které někteří pacienti snižují celkový příjem potravy, a tím i celkové energie, ale nedošlo k významnému poklesu albuminu v séru. Ostatní parametry zůstaly bez signifikantních změn. Srovnání krevních lipidů a dalších parametrů mezi skupinami PD, HD a predialýzóu po 30 měsících sledování je uvedeno v tabulce č. 7. a a časový vývoj parametrů (p-hodnoty) je uveden v tabulce v tabulce č. 7a. Po 30 měsících sledování byly ve skupině PD zjištěny signifikantně vyšší hodnoty T-C vůči HD (p< 0,05). Ve skupině predialýzy byly signifikantně vyšší hodnoty HDL-C vůči HD (p< 0,05). Ve skupině PD byly zjištěny nejvyšší hodnoty LDL-C oproti HD a a Lp (a) oproti predialýze, rozdíly dosáhly statistické významnosti (p< 0,05). Mezi skupinami byly zjištěny signifikantně vyšší HbA1c, CRP a BMI ve skupině PD (p< 0,05). Ve skupině PD byla signifikantně vyšší glukóza vůči predialýze (p< 0,05). Albumin byl vyšší ve skupině HD, ale rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Pacienti léčení HD a v predialýze měli normální hladinu T-C. Lp (a) byl nejnižší u predialýzy, Apo-B bylo nejnižší u HD. V průběhu 30 měsíců sledování nebyl signifikantní rozdíl mezi skupinami v poměru TC/HDL-C. V poměru LDL-C/HDL-C došlo k siginifikatnímu rozdílu mezi skupinou PD vs. predialýza. Co se týče poměru LDL-C/ApoB, je signifikantní rozdíl ve skupině PD vs. HD. Poměr HDL-C/Apo A a Apo A1/Apo B zůstal mezi skupinami bez signifikantních změn. 27

28 8. Diskuse Dyslipidémie se u chronické renální insuficience manifestuje již v časné fázi choroby a u pacientů s lepší zbytkovou funkcí má mírnější formu [5, 136]. Dyslipidémie pravděpodobně přispívá k vaskulárním komplikacím běžně postihujícím uremické pacienty. Hypertriglyceridémie a vyšší Lp (a) jsou rovněž rizikovými faktory aterosklerózy [48, 53, 143]. Nemocní léčení jakoukoliv formou dialýzy mají zvýšené riziko vzniku aterosklerózy. Kardiovaskulární komplikace (ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) jsou hlavními příčinami jejich úmrtí [80]. U PD se podílí na rozvoji dyslipidémie také kontinuální absorpce glukózy, která zvyšuje tvorbu TG (ta je zřejmě důsledkem zvyšující se koncentrace lipoproteinů bohatých na triglyceridy). Poruchu může potencovat nízká aktivita enzymů zodpovědných za katabolismus lipoproteinů bohatých na TG. U nemocných léčených PD byla prokázána nižší aktivita jaterní lipázy [92,112]. Pacienti na PD mají odlišný a aterogeničtěšjší lipidový profil než pacienti na HD [101]. U našich pacientů se ve skupině PD v průběhu 6 měsíců zvýšila hodnota T-C o 1,04 mmol/l, Non-HDL-C o 0,71 mmol/l, hodnota LDL-C o 0,75 mmol/l, TG o 0,39 mmol/l a Lp (a) o 0,23 g/l, což je statisticky významné pro tyto sledované parametry za toto období. Po 30 měsících PD byl zjištěn pokles celkového cholesterolu a triglyceridů na hodnoty, jež měli pacienti před zahájením PD. U pacientů na PD zůstal signifikantně vyšší non-hdl-c, LDL-C, Lp (a). HDL-C zůstal signifikantně nižší jak u PD pacientů tak u HD pacientů a došlo k nesignifikantnímu poklesu ApoB, hodnota ApoA1 se nezměnila. Je známo, že u nemocných léčených PD bývá koncentrace TG, T-C vyšší v prvních měsících léčby, a to díky absorpci glukózy z dialyzačního roztoku. Pak ale dochází ke stabilizaci, a dokonce k poklesu na výchozí hodnoty [149]. Vzhledem k tomu, že absorpce glukózy z dialyzátu v průběhu PD má kontinuální charakter, stabilizace toho stavu a následný pokles v hladinách choleste- 28

29 rolu a TG je zajímavý fenomén. V tomto případě lze předpokládat metabolickou a dietní adaptaci nemocných na zátěž glukózou [82, 131, 144,150]. Nízký HDL-C může být důsledkem ztrát Apo-AI a AII dialyzátem [17]. Snížená hladina HDL-C u diabetiků na PD je také ovlivněna podáním hypertonického dialyzačního roztoku s glukózou. CAPD s použitím hypertonických roztoků má nežádoucí účinky na systémovou hemodynamiku a má také negativní dopad na glykémii a na životnost peritoneální membrány [98, 106]. Již před zařazením do PD vykazuje 68% pacientů mírnou hypercholesterolémii a 47% pacientů lehkou hypertriglyceridémii [22, 73]. Restrikcí karbohydrátů v dietě na g/24 hodin lze snížit hladiny triglyceridů u pacientů léčených PD [131]. Hypertriglyceridémie může být způsobena také akcentací poruchy metabolismu lipidů při chronickém selhání ledvin a může být jednou z příčin urychlené aterosklerózy [63]. Nemocní léčení PD mají v séru zvýšené aterogenní lipoproteiny bohaté na TG [86,22]. Hodnota LDL je vyšší u 48% pacientů na PD ve srovnání s 23% nemocných léčených hemodialýzou a u 7% zdravých dobrovolníků. Zvýšení LDL-C je spojeno se zvýšeným rizikem výskytu infarktu myokardu u nemocných s renálním selháním [92]. Hypertriglyceridémie je provázena zvýšením trombogenity, výskytem malých denzních LDL-částic, které jsou snáze oxidovatelné. Ze studií poslední doby to dokládá například osmiletá studie mužů v Kodani, [54] do níž bylo zařazeno 2906 mužů ve věku let bez ICHS. V této studii byla hladina TG významným rizikovým faktorem vzniku ICHS, nezávisle na dalších hlavních rizikových faktorech včetně HDL-C. Meta-analýza 17 populačních studií prokázala, že každé zvýšení hladiny TG o 1 mmol/l bylo spojeno se zvýšením kardiovaskulárního rizika o 32% u mužů a o 76% u žen [12]. Po vyloučení vlivu hodnot HDL-C a ostatních rizikových faktorů kleslo riziko u mužů na 14% a u žen na 37%, nicméně zůstalo statisticky významné. Vysoká koncentrace TG se jeví též nezávislým rizikovým faktorem ischemických cévních mozkových příhod a transitorní ischemické ataky (TIA příhod) podle analýzy registru studie BIP (Bezafibrate Infarction Prevention study) u pacientů s ICHS [127]. U souborů našich pacientů na PD se po zahájení PD statisticky významně zvýšil CRP jako marker nejen zánětlivých procesů a došlo k dalšímu nárůstu CRP během 30 měsíců léčby na PD. Toto může svědčit o tom, že pacienti na 29