SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

sp.zn.: sukls138362/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ESTRAHEXAL 25 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Estradilum hemihydricum 2,066 mg (dpvídá estradilum 2,00 mg) v jedné náplasti (transdermálním terapeutickém systému) rzměru 10 cm 2, za 24 hdin se uvlní 25 g estradilu. Úplný seznam pmcných látek viz.bd 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Ppis přípravku: válná průsvitná vícevrstevná náplast slžená z bezbarvé chranné flie, z adhezívní vrstvy bsahující účinnu látku (účinná plcha 10 cm 2 ) a z průhledné lesklé snadn snímatelné bdélníkvé flie (plyester/silikn rzměru 38x46 mm) s bílým ptiskem (název přípravku a lg firmy Hexal). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace ESTRAHEXAL 25 je určen k léčbě klimakterických btíží a k prevenci btíží z vyhasnutí variálních funkcí. Bez sučasnéh pravidelnéh pdávání hrmnů crpus luteum (gestagenů) se ESTRAHEXAL 25 v průběhu klimakteria a p klimakteriu může pdávat puze ženám, u nichž byla prvedena hysterektmie. Přípravek ESTRAHEXAL 25 má tyt indikace: - Obtíže a změny vyplývající z uknčení variálních funkcí s následným deficitem estrgenů v průběhu klimakteria a p klimakteriu: Návaly hrka, prfúzní pcení, prjevy invluce a atrfie rgánů urgenitálníh systému. - Substituce estrgenů p varektmii (arteficiální menpauza vyvlaná chirurgickým výknem). 4.2 Dávkvání a způsb pdání Při substituci deficitu estrgenů se transdermální systémy s estradilem přikládají 2x týdně, tj. nvá náplast se přilží střídavě vždy za 3 a 4 dny. Terapie se má zahájit transdermálním systémem, který bsahuje 4 mg estradilu (ESTRAHEXAL 50). V dalším průběhu léčby se dávkvání individuálně upraví pdle ptřeby. ESTRAHEXAL 25 je vhdný pr ty pacientky, u nichž se p začáteční dávce 4 mg estradilu v transdermálním systému, pdávaném p dbu 2 cyklů, bjevily prjevy předávkvání - např. pcit napětí v prsech, flur vaginalis, abnrmální krvácení, retence vdy aneb flatulence. Pr udržvací terapii je nutn zásadně pužívat nejnižší účinnu dávku. 1

Způsb pdání 1. Jedntlivé náplasti jsu baleny zvlášť. Těsně před aplikací se chranná bálka jedné jedntlivé náplasti natrhne na jednm z míst, značených u dvu rhů bálky, a patrně se dtrhne kraj bálky; náplast se vyjme z balu patrně tak, aby se nepškdila. 2. Náplast se patrně hýbá v perfrvaném zářezu pakvaně sem a tam tak dluh, až se většina krycí flie pdle zářezu ddělí d lepící plchy vlastní eliptické náplasti. Tat část krycí flie se uchpí za jeden z krajvých hrtů, který se při hýbání uvlnil, a tat část krycí flie se s náplasti stáhne. 3. Uvlněná část lepivé plchy náplasti se přilží na zdravé a dbře čistěné míst na kůži zadní plchy hýždí. 4. Zbývající dsud překrytá část náplasti se lehce nadzvedne a patrně se dstraní zbývající část krycí flie; náplast se pak přilepí celu plchu na kůži. 5. Bezprstředně p nalepení se celá plcha náplasti asi 10 sekund pevně přitlačuje plchu ruku na kůži. 6. Při každé další aplikaci se vlí nvé, dsud nepužité míst na kůži. Náplast se nesmí aplikvat na prsy. Náplast je třeba chránit před přímým slunečním světlem. Při manipulaci je třeba vyhnut se dtyku s lepící plchu. Bezprstředně před nalepením se na příslušné míst kůže nesmí nanášet mast. Správně přilžená náplast zůstává pevně přilepená také při kupání, sprchvání a různých typech tělesné aktivity. Pkud by se při kupeli v hrké vdě neb v sauně náplast dlepila, je třeba pužít nvu náplast, dlepená náplast se znva nepřilepuje. Trvání terapie Přípravek ESTRAHEXAL 25 se bvykle pdává cyklicky, tj. p dbu 3 týdnů, p kterých následuje 1 týden bez terapie. Kntinuální necyklická terapie přichází v úvahu u žen p hysterektmii aneb u pacientek, u nichž se v bdbí bez terapie bjevují intenzívní příznaky nedstatku estrgenů. Terapii je třeba kmbinvat s perrální sekvenční terapií gestagenem. Gestagen se pdává psledních 10 až 12 dnů terapie estradilem. Při cyklické terapii t znamená, že se 3 transdermální náplasti pdávají bez aplikace gestagenu, další 3 transdermální náplasti s každdenním pdáváním gestagenu. Jeden další týden zůstává pacientka bez terapie. 4.3 Kntraindikace ESTRAHEXAL 25 nesmějí užívat ženy za kterékli z těcht situací: - Prkázaný neb suspektní karcinm prsu neb karcinm prsu v anamnéze - Prkázané neb suspektní estrgen-dependentní neplázie (např. karcinm endmetria) - Nediagnstikvané genitální krvácení - Neléčená hyperplazie endmetria - Dřívější či sučasný žilní trmbemblismus (trmbóza hlubkých žil, plicní emblie) 2

- Známá trmbfilní prucha (např. deficience prteinu C, prteinu S neb antitrmbinu, viz bd 4.4.) - Arteriální trmbemblické nemcnění sučasné neb v nedávné dbě (např. angina pectris, infarkt mykardu) - Jaterní nemcnění akutní neb v anamnéze, pkud nedšl k úpravě jaterních funkcí d nrmálních hdnt - Známá hypersenzitivita na léčivu látku neb na kterukli pmcnu látku bsaženu v přípravku - Prfyrie - Zjištěná neb suspektní gravidita - Obdbí kjení 4.4 Zvláštní upzrnění a patření pr pužití Upzrnění Ostepróza Hrmnální substituční terapie (HRT) by měla být zahájena puze k léčbě menpauzálních příznaků, které negativně vlivňují kvalitu živta. V každém případě je vhdné alespň jednu za rk pečlivě zvážit pměr rizik/příns a v léčbě HRT by se měl pkračvat puze tehdy, pkud příns převažuje nad rizikem. Důkazy týkající se rizik suvisejících s HRT v léčbě předčasné menpauzy jsu mezené. Vzhledem k nízké úrvni abslutníh rizika u mladších žen však může být pměr přínsů a rizik u těcht žen příznivější než u starších žen. Lékařské vyšetření/kntrly Před zahájením neb bnvením HRT se dpručuje debrat kmpletní sbní a rdinnu anamnézu. Tělesné vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsu) by se měl řídit tut anamnézu, kntraindikacemi a upzrněními týkajícími se HRT. Během léčby jsu vhdné pravidelné prhlídky, jejichž frekvence a rzsah jsu určeny individuálně. Ženy by měly být pučeny tm, že jakékliv změny prsu by kamžitě měly hlásit svému lékaři (viz karcinm prsu níže). Pravidelná vyšetření, včetně vhdných zbrazvacích metd, např. mamgrafie by měla být prváděna v suladu se sučasnými platnými skríningvými prgramy a dle individuálních ptřeb pacientky. Stavy vyžadující dhled Pacientka by měla být pd přísným dhledem, pkud se u ní vyskytuje, v minulsti vyskytl či zhršil v těhtenství neb při předchzí hrmnální léčbě některý z níže uvedených stavů. Je třeba vzít v úvahu, že tyt stavy se mhu znvu bjevit či být zhršeny během léčby přípravkem ESTRAHEXAL 25. Jsu t především: leimymy (dělžní fibridy) neb endmetrióza 3

rizikvé faktry trmbemblických pruch (viz níže) rizikvé faktry pr estrgen dependentní tumry, např. výskyt nádrů prsu v rdině hypertenze nemcnění jater (např. adenm) diabetes mellitus s pškzením cév či bez něh chlelitiáza migréna či (silné) blesti hlavy systémvý lupus erythematdes hyperplazie endmetria v anamnéze (viz níže); epilepsie astma tskleróza Důvdy pr kamžité přerušení léčby Léčba by měla být přerušena, pkud je zjištěna jakákliv kntraindikace a v některém z následujících případů: žlutenka či zhršení jaterních funkcí významné zvýšení krevníh tlaku nvě vzniklá migrenózní blest hlavy těhtenství Kntaktní senzitizace Je znám, že kntaktní senzitizace se může bjevit při každé tpické aplikaci. Závažná reakce přecitlivělsti je sice je velmi vzácná, je však třeba upzrnit ženy, u nichž se vyvinula senzitizace vůči kterékli slžce náplasti, že při pkračující expzici vyvlávajícímu agens se může vážná reakce hypersenzitivity vyvinut. Závažné anafylaktické / anafylaktidní reakce a angiedém P uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktidních reakcí, které se vyvinuly kdykliv v průběhu terapie EXTRAHEXALem 25 a vyžadvaly lékařské vedení. Byly zaznamenány reakce pstihující kůži (kpřivka, svědění, tk rtů, jazyka a bličeje), dýchací cesty (respiratry cmprmise) aneb trávicí trakt (blesti břicha, zvracení). V pst-marketingvém pužití ESTRAHEXALu 25 dšl k angiedému pstihujícímu k / víčka, bličej, hltan, hrtan, jazyk a knčetiny (ruce, nhy, ktníky a prsty), s aneb bez kpřivky, který vyžadval lékařský zásah. Pkud angiedém pstihuje jazyk, hlasivky aneb hrtan, může djít k bstrukci dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se p léčbě ESTRAHEXALem 25 vyvinul angiedém, nemá být ESTRAHEXAL 25 znvu pdáván. Estrgeny mhu vyvlat neb zhršit příznaky angiedému, a t zejména u žen s hereditárním angiedémem. 4

Kardivaskulární nemcnění HRT se nepužívá k prevenci kardivaskulárních nemcnění. Rzsáhlé klinické studie (Wmen s Health Initiative, WHI, a Estrgen/Prgestin Replacement Study) vyhdntily rizik kardivaskulárních příhd při pužívání přípravků HRT v těcht studiích. Studie WHI (Wmen s Health Iniative) byly rzsáhlé randmizvané klinické studie prvedené buď s kntinuálním kmbinvaným perrálním pdáváním knjugvanéh ekvinníh estrgenu (CEE) a medxyprgestern-acetátu (MPA) při dbě sledvání v průměru 5,2 rků aneb s rálním pdávání CEE při průměrné dbě sledvání 6,8 rků. Při kmbinvaném kntinuálním sledvání perrálně pdávané HRT ve studii WHI byl abslutní zvýšení rizika pstižení krnárních cév 7 dalších případů na 10.000 pacientrků (37 prti 30) u žen léčených HRT, a relativní rizik byl 1,29. Ve studii WHI puze s estrgenem pužití CEE samtnéh nevlivnil incidenci krnárníh nemcnění u žen p menpauze. Mimt bě studie WHI ukázaly zvýšenu incidenci iktu. Jak abslutní zvýšení rizika ve studii s kntinuálním kmbinvaným perrálním pdáváním CEE a medxyprgestern-acetátu (MPA) přibyl 8 případů navíc na 10.000 pacientrků (29 prti 21) u žen léčených HRT, a relativní rizik byl 1,41. Abslutní rizik ve studii s kntinuálním pdáváním CEE byl 12 případů navíc na 10.000 pacientrků (44 prti 32) u žen léčených HRT, relativní rizik byl 1,39. Studie HERS (Heart and Estrgen /Prgestin Replacement Study), kntrlvaná klinická studie s pužitím CEE a MPA k sekundární prevenci u pstmenpauzálních žen s prkázaným pstižením srdce, ukázala zvýšení rizika kardivaskulárních příhd v prvním rce užívání a žádný prspěch pr kardivaskulární situaci pzději. Dsud nebyly prvedeny randmizvané kntrlvané klinické studie, které by určily rizik kardivaskulární mrbidity neb mrtality aneb iktu při pužívání kmbinvaných transdermálních HRT-přípravků s estrgenem a gestagenem. Prt nejsu k dispzici údaje, které by umžňvaly uzavřít, že četnst kardivaskulárních příhd a iktu je dlišná při pužití transdermálníh terapeutickéh systému ESTRAHEXAL 25. Venózní trmbózy a trmbemblie Pdávání samtnéh estrgenu i kmbinace estrgenu s prgesternem k HRT je spjen s vyšším rizikem vývje venózních trmbóz a trmbemblií (venus thrmbemblism, VTE), např. trmbózy hlubkých žil aneb plicní emblie. Výskyt takvé příhdy je mnhem pravděpdbnější v prvním rce užívání HRT než pzději (viz bd 4.8.). Některé randmizvané studie (např. WHI se samtných estrgenem, WHI s kmbinvanu HRT, HERS) a epidemilgické studie nalezly dvjnásbně až trjnásbně vyšší rizik u sb léčených prti neléčených. 5

Kntinuální kmbinvaná studie WHI (viz pdddíl Kardivaskulární nemcnění) ukázala zvýšenu incidenci plicní emblie. Abslutní zvýšení rizika byl 8 dalších případů na 10.000 pacientrků (15 prti 7) u žen léčených HRT, a relativní rizik byl 2,13. Zvýšení rizika byl nalezen puze u žen, které HRT aktuálně užívaly, rizik nepřetrvával u těch, které HRT užívaly puze v minulsti. Zdá se, že rizik byl vyšší v prvních létech užívání ve srvnání s léty pzdějšími. U žen, které HRT neužívaly, byl zjištěn, že pčet případů VTE, které se bjeví v průběhu pětiletéh bdbí je zhruba 3 na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1.000 žen ve věku 60 až 69 let. Byl zjištěn, že u zdravých žen užívajících HRT p dbu 5 let se pčet VTE zvýší přibližně 2 až 6 navíc na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let 5 až 15 navíc na 1.000 že ve věku 60 až 69 let. Prt je třeba zvažvat rizik i čekávaný prspěch velmi pečlivě při rzhvru s pacientku při předpisvání HRT ženám, u nichž existuje i takvý rizikvý faktr vzniku VTE, který není uveden v ddíle 4.3 Kntraindikace. Všebecně známé rizikvé faktry pr VTE zahrnují trmbemblické nemcnění v sbní neb rdinné anamnéze (výskyt VTE u blízkéh příbuznéh již v mladém věku může svědčit pr geneticku predispzici), bezita (BMI >30 kg/m 2 ) a systémvý lupus erythematsus (SLE). Rizik VTE se zvyšuje také věkem. Není jednta v názrech mžném významu varikózních žil pr VTE. V anamnéze je třeba zjišťvat také spntánní abrty, aby se vylučila trmbfilická predispzice. U žen, u nichž je tat diagnóza ptvrzena, se pužití HRT pvažuje za kntraindikvané. Rizik VTE může být dčasně zvýšen dluhdbu imbilizací, závažným elektivním neb psttraumatickým chirurgickým výknem neb závažným traumatem. U žen užívající HRT je třeba věnvat zcela mimřádnu pzrnst prfylaktickým patřením k prevenci VTE p chirurgickém výknu. V závislsti na důvdu a trvání imbilizace je třeba uvážit dčasné přerušení HRT 4 až 6 týdnů předem, pkud je t mžné. Terapie se nemá znva zahájit, dkud žena není plně mbilní. U žen, které nemají VTE v sbní anamnéze, ale mají příbuznéh první linie, který trpěl trmbózu v mladém věku, lze nabídnut skríning p pečlivém vysvětlení jeh mezení (skríning zachytí puze část trmbfilních pruch). Pkud je zjištěn trmbfilní defekt, který je spjván s trmbózu členů rdiny, neb pkud se jedná závažný defekt (např. deficience antitrmbinu, prteinu S neb prteinu C neb kmbinace defektů), přípravek ESTRAHEXAL 25 může být pdán puze p pečlivém vyhdncení pměru rizika a přínsu. U žen, které jsu již chrnicky léčeny antikagulačními přípravky, je nutn pečlivě zvážit pměr přínsů a rizik léčby HRT. Ženy je třeba upzrnit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak mžné emblické příhdy (např. blestivý tk nhy, náhlu blest na hrudi, dušnst). 6

Jestliže se venózní trmbemblická prucha vyvine p zahájení léčby, je třeba terapii přerušit. Karcinm prsu Kmbinvaná léčba estrgenem a prgestagenem Randmizvané, placebem kntrlvané hdncení (studie Wmen s Health Initiative, WHI) a epidemilgické studie shdně uvádějí zvýšené rizik karcinmu prsu u žen užívajících kmbinvanu estrgen-prgestagenní HRT, které se prjeví p přibližně 3 letech léčby (viz bd 4.8.). Léčba samtným estrgenem V hdncení WHI nebyl zjištěn žádné zvýšení rizika rakviny prsu u žen, které abslvvaly hysterektmii a užívaly HRT bsahující samtný estrgen. Z bservačních studií byl převážně zjištěn malé zvýšení rizika diagnózy karcinmu prsu, které je významně nižší, než rizik zjištěné u pacientek užívajících kmbinace estrgen-prgestagen (viz bd 4.8.). Kntinuální kmbinvaná studie WHI ukázala (viz pdddíl Kardivaskulární nemcnění), že abslutní zvýšení rizika invazivníh karcinmu prsu je 8 případů navíc na 10.000 pacientrků (38 prti 30) u žen léčených HRT a relativní rizik je 1,26. V metaanalýze 51 epidemilgických studií prvedených v sedmdesátých až časných devadesátých létech 20. stletí byla kumulativní incidence karcinmu prsu u žen, které HRT neužívaly, zhruba 45 na 1.000 žen ve věku 50 70 let. Kumulativní pčty případů navíc u karcinmu prsu diagnstikvaných na 1.000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až 70 rkem, a užívaly ji p 5, 10 neb 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc. Pčet případů rakviny prsu navíc je velmi pdbný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi 45 až 65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie. Zdá se, že hdnta zvýšenéh rizika se p uknčení terapie vrací k výchzím hdntám v průběhu zhruba 5 let. HRT, především kmbinvaná léčba estrgenem a prgestagenem, zvyšuje denzitu mamgrafických nálezů, cž může negativně vlivnit radilgicku detekci karcinmu prsu. Pr určení výše rizika vzniku rakviny prsu dsud nebyly prvedeny velké randmizvané klinické studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrgenvými aneb kmbinvanými estrgen-gestagenvými. Prt nejsu k dispzici údaje, které by umžňvaly uzavřít, že četnst karcinmu prsu je dlišná při pužití transdermáníh terapeutickéh systému ESTRAHEXAL 25. Ženy je třeba upzrnit, že změny prsů mají známit svému lékaři neb zdravtní sestře. Je třeba prvést ptřebná vyšetření včetně mamgrafie v suladu s běžnými screeningvými pstupy a upravená pdle klinických ptřeb příslušné pacientky. 7

Karcinm endmetria U žen s intaktní dělhu je zvýšen rizik hyperplazie a karcinmu endmetria, pkud se estrgeny pdávají samstatně p delší dbu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinmu endmetria u uživatelek samtných estrgenů se phybuje d dvjnásbku d dvanáctinásbku prti ženám, které samtné estrgeny neužívají, a t v závislsti na délce léčby a dávce estrgenu (viz bd 4.8.). P uknčení léčby může rizik zůstat zvýšené p dbu minimálně 10 let. Cyklický přídavek prgestagenu na dbu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu neb kntinuální kmbinvaná léčba estrgenem a prgestagenem u žen, které neprdělaly hysterektmii, předchází zvýšenému riziku, které suvisí s HRT bsahující samtný estrgen. Pr perrální dávky estradilu >2 mg, knjugvaných kňských estrgenů >0,625 mg a náplastí >50 µg/den nebyla endmetriální bezpečnst p přidání prgestagenů prkázána. Krvácení z průniku a špinění se může bjevit během prvních měsíců léčby. Pkud se krvácení z průniku a špinění vyskytne pzději, či pkud krvácení přetrvává p vysazení léčby, měla by být bjasněna příčina. T může vyžadvat prvedení endmetriální bipsie k vylučení malignity endmetria. Samstatná estrgenní stimulace může vést k premaligní či maligní transfrmaci ve zbytkvých lžiscích endmetriózy. Prt je vhdné zvážit přidání gestagenvé slžky k estrgenvé terapii u žen, které pdstupily hysterektmii z důvdu endmetriózy a u kterých jsu přítmna zbytkvá lžiska. Karcinm varia Karcinm varií je mnhem vzácnější než karcinm prsu. Dluhdbé (minimálně 10-15leté) užívání přípravků HRT bsahujících samtný estrgen je spjván s mírně zvýšeným rizikem vzniku karcinmu varií (viz bd 4.8.). Některé studie, včetně hdncení WHI, naznačují, že dluhdbé užívání kmbinvané HRT s sebu může nést pdbné neb něc nižší rizik (viz bd 4.8.). Demence V randmizvané placebem kntrlvané pmcné studii WHI, tj. ve Wmen s Health Iniative Memry Study (WHIMS), byl nalezen, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrnéh věku 71 let), léčené perrálně CEE a MPA průměrně p 4 rky sledvání, mají dvjnásbně zvýšené rizik pravděpdbnsti vzniku demence. Abslutní zvýšení rizika pravděpdbnsti vývje demence u žen léčených CEE/MPA byl 23 případů navíc na 10.000 pacientrků (45 prti 22), relativní rizik byl 2,05. V randmizvané, placebem kntrlvané pmcné studii WHI (WHIMS) s estrgenem samtným, abslutní zvýšení rizika pravděpdbnéh vzniku demence p průměrně 5,2-letém sledvání byl 12 případů navíc na 10.000 pacientrků (37 prti 25) u žen léčených CEE a relativní rizik byl 1,49; rizik nedsáhl hdnt statistické významnsti (p = 0,18) ve srvnání s placebem. Prtže bě substudie byly prvedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není znám, zda tyt nálezy platí také pr mladší menpauzální ženy. 8

Dsud nebyly prvedeny velké randmizvané klinické studie u transdermální čistě estrgenvé aneb kmbinvané estrgen-gestagenvé HRT k určení rizika pravděpdbnéh vzniku demence. Prt nejsu k dispzici údaje, které by umžňvaly uzavřít, že četnst demence je dlišná při pužití transdermálníh terapeutickéh systému ESTRAHEXAL 25. Onemcnění věnčitých tepen (CAD) Randmizvaná, kntrlvaná hdncení nepskytla žádný důkaz chrany prti infarktu mykardu u žen se stávající CAD neb bez ní, které užívaly kmbinvanu léčbu estrgenem a prgestagenem neb HRT bsahující samtný estrgen. Kmbinvaná léčba estrgenem a prgestagenem: Relativní rizik vzniku CAD je p dbu užívání kmbinvané estrgen-prgestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tmu, že základní abslutní rizik CAD d značné míry závisí na věku, je pčet mimřádných případů CAD vyvlaných užíváním kmbinace estrgen-prgestagen u zdravých žen před menpauzu velmi nízký, ale s pkrčilým věkem se zvyšuje. Samtný estrgen: Z randmizvaných, kntrlvaných hdncení nebyl zjištěn žádné zvýšení rizika CAD u žen, které abslvvaly hysterektmii a které se léčí samtným estrgenem. Cévní mzkvá příhda Léčba kmbinací estrgen-prgestagen a samtným estrgenem je spjvána až s 1,5násbným zvýšením rizika vzniku ischemické mzkvé příhdy. Relativní rizik se nemění s věkem ani s dbu uplynuvší d menpauzy. Ale vzhledem k tmu, že základní rizik mzkvé příhdy je značně závislé na věku, celkvé rizik vzniku mzkvé příhdy u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšvat (viz bd 4.8.). Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25 Před zahájením neb bnvením HRT-terapie je třeba prvést kmpletní sbní a rdinnu anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz ddíl Kntraindikace, a výše). Je třeba zaměřit se na c nejnižší dávkvání a na c nejkratší trvání terapie. Ženám p hysterektmii, které ptřebují pstmenpauzální hrmnální substituční léčbu, se má pdávat puze estrgenvá náhradní terapie, pkud tmu nebrání jiný důvd (např. endmetrióza). Při rizikvých faktrech estrgen-dependentních tumrů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná někdy měla karcinm prsu) je třeba patrnst. Ženy je třeba upzrnit, že ESTRAHEXAL 25 není kntraceptivum a že ani nezlepší fertilitu. 9

Mnitrvání v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25 V průběhu terapie se dpručuje prvádět pravidelné kntrly, jejichž pvaha a frekvence se upraví pdle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých intervalech pečlivě hdntit míru rizika a čekávanéh prspěchu a je nutné peridicky hdntit ptřebu HRT. Pečlivě je třeba ženu mnitrvat, jestliže se u ní bjevuje neb dříve bjevily např. v průběhu těhtenství aneb předchzí hrmnální léčby zejména: leimym neb endmetrióza, trmbemblické pruchy, srdeční selhání, hypertenze, pruchy ledvin neb jater (např. jaterní adenm), diabetes mellitus s pstižením cév aneb bez něh, chlelitiáza, migréna neb silné blesti hlavy, systémvý lupus erythematsus, hyperplazie endmetria, epilepsie, astma, tskleróza, nemcnění žlučníku, žlutenka se vztahem k estrgenům a pruritus. Je třeba vzít v úvahu, že tyt situace se mhu znvu bjevit aneb zhršit v průběhu léčby estrgeny. Při zhršení kterékli z výše uvedených pruch aneb při pdezření na ni v průběhu HRT je nutné znva zhdntit příns a rizik HRT. Estrgeny mhu vyvlat retenci tekutin, a prt je třeba ženy se srdeční neb renální dysfunkcí pečlivě mnitrvat. V průběhu HRT je nutn pečlivě sledvat ženy s hypertriglyceridémií, prtže u tét skupiny pacientek byly při perrální aplikaci HRT vzácně ppsány případy vyskéh vzestupu plazmatických triglyceridů veducí k pankreatitidě. Ačkli dsavadní pzrvání naznačují, že estrgeny včetně transdermálně pdávanéh estradilu nezasahují rušivě d metablismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie mnitrvat, pkud nebudu k dispzici další infrmace. Aby se zajistil, že hladina hrmnu štítné žlázy setrvá v přijatelném rzmezí, je třeba pravidelně mnitrvat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které ptřebují substituční terapii hrmnem štítné žlázy a které užívají také estrgen. Estrgeny zvyšují mnžství thyridálních transprtních prteinů (TBG), cž vede ke zvýšení celkvéh cirkulujícíh mnžství hrmnů štítné žlázy, tak jak jsu měřeny jd vázaným prteinem (PBI), hladinami T4 (slupcvu či radiimunesejí) neb hladinami T3 (radiimunesejí). Vychytávání vlnéh T3 na pryskyřici se snižuje, cž dráží zvýšenu hladinu TBG. Kncentrace vlných T4 a T3 jsu nezměněny. Sérvé hladiny jiných transprtních prteinů mhu být zvýšeny, a t transprtní glbulin (CBG), glbulin vážící phlavní hrmny (SHBG), cž vede ke zvýšené hladině cirkulujících krtiksteridů a phlavních steridů. Vlné či bilgicky aktivní hladiny hrmnů nejsu změněny. Hladiny jiných plazmatických bílkvin mhu být též zvýšeny (angitenzingen/renin substrát, alfa-i-antitrypsin, cerulplasmin). Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL 25 10

Terapii je nutn přerušit v těcht případech: žlutenka neb zhršení jaterní funkce, významné zvýšení krevníh tlaku, znva se bjevující blesti migrénvéh typu, těhtenství, aneb situace ppsané v bdě 4.3 Kntraindikace. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné frmy interakce Metablismus estrgenů a gestagenů může zvýšit sučasné užívání látek, které indukují metablizující enzymy, zejména enzymy systému cytchrmu P450; jde např. antiepileptika (např. karbamazepin, fenytin, fenbarbital), meprbamát, fenylbutazn a některé látky pužívané prti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Opatrnsti je zaptřebí u žen, které užívají buď inhibitry prteázy (např. ritnavir a nelfinavir), nichž je znám, že silně inhibují enzymy systému cytchrmu P450, aneb napak látky, které zvyšují účinky sučasně pdávaných steridních hrmnů. Rstlinné přípravky bsahující třezalku (Hypericum perfratum) mhu urychlit dekmpzici estrgenu a gestagenu. Klinicky může urychlení metablismu estrgenů a gestagenů vyvlat snížení jejich účinnsti a změny prfilu dělžníh krvácení. Při transdermálním pdávání HRT se bchází first pass effect v játrech, a prt mhu být transdermálně aplikvané estrgeny méně vlivněny enzymvými induktry než perrálně aplikvané hrmny. Estrgenvá terapie může pzměnit výsledky některých labratrních testů, např. test tlerance glukózy neb test funkce štítné žlázy. 4.6 Těhtenství a kjení Těhtenství ESTRAHEXAL 25 se v těhtenství pdávat nesmí. Při aplikaci těhtné ženě mhu estrgeny vyvlat pškzení pldu. Pkud žena těhtní v dbě pdávání přípravku ESTRAHEXAL 25, terapie by měla být kamžitě přerušena. Výsledky většiny dsavadních epidemilgických studií relevantních pr neúmyslnu expzici pldu estrgenům nenaznačují teratgenní neb fettxický efekt. Kjení ESTRAHEXAL 25 se v bdbí kjení pdávat nesmí. 4.7 Účinky na schpnst řídit a bsluhvat strje Není relevantní. Studie hdntící účinky na schpnst řídit a bsluhvat strje nebyly prvedeny. 11

4.8 Nežáducí účinky Nežáducí účinky zjištěné v klinických studiích a hlášené na základě pstmarketingvých zkušenstí jsu uvedeny v suladu se systémem MEDRA. V každé třídě rgánvéh systému jsu nežáducí účinky seřazeny pdle četnsti výskytu, d nejčastějších sestupně k nejméně častým. V každé skupině četnsti jsu pak nežáducí účinky seřazeny sestupně pdle závažnsti. Dále je pr jedntlivé skupiny četnsti uvedena charakteristika pdle tét knvence (CIOMS III): Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000), není znám (z dstupných údajů nelze určit) Závažné nežáducí účinky spjené s pužívání hrmnální substituční terapie jsu též uvedeny v bdě 4.4 Zvláštní upzrnění a patření pr pužití. Následující tabulka uvádí nežáducí účinky, které byly hlášeny u uživatelek hrmnální substituční terapie (HRT) dle tříd rgánvých systémů dle MedDRA. (1) Třídy rgánvých systémů Nvtvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a plypy) Pruchy imunitníh systému Pruchy metablismu a výživy Časté (> 1/100, < 1/10) Zvýšení či snížení hmtnsti Méně časté (> 1/1000, < 1/100) Karcinm prsu Hypersenzit ivní reakce Vzácné (< 1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000) Anafylaktid ní reakce Není znám (z dstupných údajů nelze určit) 12

Psychiatrické pruchy Pruchy nervvéh systému Pruchy ka Srdeční pruchy Cévní pruchy Gastrintestiná lní pruchy Pruchy kůže a pdkžní tkáně Blest hlavy Blest břicha, nauzea, abdminální distenze Vyrážka, svědění Deprese Závrať Pruchy zraku Palpitace Dyspepsie Erythema ndsum, kpřivka Úzkst, snížení libida neb zvýšení libida Migréna Nesnášenliv st kntaktních čček Nadýmání, zvracení Hirsutismus, akné Emblie, hypertenze,ži lní varixy (včetně exacerbací) Abnrmální hdnty jaterních testů, chlestatická žlutenka Kntaktní dermatitida, pruchy pigmentace, generalizva ný pruritus, generalizvas ný exantém Nervzita, afektivní labilita Chlelitiáza, průjem, pruchy žlučníku Alpecie, chlasma Pruchy svalvé a ksterní sustavy a pjivvé tkáně Pruchy reprdukčníh systému a prsu Dělžní/vag inální krvácení včetně Blest prsu, citlivst prsu Svalvé křeče Dysmenrea, vaginální výtk, syndrm Blesti knčetin Blesti v zádech Hyperplazie endmetria, leimym uteru 13

Celkvé pruchy a lkální reakce p pdání Reakce v místě aplikace špinění Edém připmínající premenstruač ní syndrm Zvětšení prsů Únava, zvýšení neb snížení tělesné hmtnsti K ppisu některých reakcí se pužívá nejvhdnější termín dle MedDRA a jeh synnyma a suvisející stavy. Rizik karcinmu prsu U žen užívajících kmbinvanu léčbu estrgenem a prgestagenem p dbu přesahující 5 let byl hlášen až dvjnásbně zvýšené rizik diagnózy karcinmu prsu. Jakékliv zvýšení rizika u žen léčených samtným estrgenem je výrazně nižší než rizik pzrvané u pacientek užívajících kmbinace estrgen-prgestagen. Míra rizika závisí na délce užívání (viz bd 4.4.). Dále jsu uvedeny výsledky největší epidemilgické studie (MWS) a největšíh randmizvanéh, placebem kntrlvanéh hdncení (studie WHI). Millin Wmen study Odhad ddatečnéh rizika vzniku karcinmu prsu p pětiletém užívání Věkvé rzmezí (rky) Případy na 1000 žen, které HRT nikdy neužívaly, v pětiletém bdbí *2 Pměr rizika # Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém bdbí (95% CI) HRT bsahující samtný estrgen 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Kmbinace estrgen-prgestagen 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) *2 Odvzen ze základní incidence karcinmu prsu v rzvinutých zemích. # Celkvý pměr rizik. Pměr rizik není knstantní, ale bude se zvyšvat s prdlužující se dbu užívání. Pzn.: Vzhledem k tmu, že prfil incidence karcinmu prsu se v jedntlivých státech liší, pčet ddatečných případů karcinmu prsu se bude také úměrně lišit. Americká studie WHI Ddatečné rizik rakviny prsu p pětiletém užívání 14

Věkvé rzmezí (rky) Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placeb p dbu 5 let Pměr rizik a 95% CI Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém bdbí (95% CI) Samtné estrgeny (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*3 estrgen + prgestgen (CEE+MPA) 50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *3 Studie WHI u žen bez dělhy, u nichž se neprjevil zvýšení rizika karcinmu prsu. Když se analýza mezila na ženy, které před vstupem d studie neužívaly HRT, nebyl patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, p 5 letech byl rizik vyšší než u žen, které HRT neužívaly. Rizik karcinmu endmetria Pstmenpauzální ženy s dělhu Rizik karcinmu endmetria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělhu, které nepužívají HRT. U žen s dělhu se pužívání HRT bsahující samtný estrgen nedpručuje, prtže zvyšuje rizik karcinmu endmetria (viz bd 4.4.). V závislsti na délce užívání samtnéh estrgenu a na dávce estrgenu se zvýšení rizika karcinmu endmetria v epidemilgických studiích phybval d 5 d 55 dalších případů diagnstikvaných na každých 1000 žen ve věku d 50 d 65 let. Dplněním léčby samtným estrgenem prgestagen p minimální dbu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tht rizika zabránit. Pětileté užívání kmbinvané (sekvenční či kntinuální) HRT ve studii Millin Wmen Study nezvýšil rizik karcinmu endmetria (RR 1,0 (0,8-1,2)). Rizik karcinmu varií Dluhdbé užívání HRT bsahující samtný estrgen a kmbinaci estrgen-prgestagen je spjván s mírně zvýšeným rizikem karcinmu varií. Pětiletá léčba HRT ve studii Millin Wmen měla za následek 1 ddatečný případ na 2500 uživatelek. Rizik žilníh trmbemblismu HRT je spjvána s 1,3-3násbně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilníh trmbemblismu (VTE), tj. trmbózy hlubkých žil neb plicní emblie. Výskyt takvé příhdy je pravděpdbnější v prvním rce užívání hrmnální léčby (viz bd 4.4.). Výsledky studií WHI jsu uvedeny v následující tabulce: Studie WHI Ddatečné rizik VTE při pětiletém užívání 15

Věkvé rzmezí (rky) Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placeb p dbu 5 let Samtný perrální estrgen*4 Pměr rizik a 95% CI Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT 50-59 7 1,2 (0,6 2,4) 1 (-3-10) Perrální kmbinace estrgen-prgestagen 50-59 4 2.3 (1.2-4.3) 5 (1-13) *4 Studie u žen bez dělhy. Rizik chrby věnčitých tepen: Rizik vzniku chrby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT bsahující kmbinaci estrgen-prgestagen se mírně zvyšuje (viz bd 4.4.). Rizik ischemické mzkvé příhdy: Léčba samtným estrgenem a kmbinací estrgen + prgestagen je spjvána až s 1,5násbným zvýšením relativníh rizika vzniku ischemické mzkvé příhdy. Rizik hemragické mzkvé příhdy se během léčby HRT nezvyšuje. Tt relativní rizik nezávisí na věku ani na délce užívání, ale prtže vstupní rizik d značné míry na věku závisí, bude se celkvé rizik vzniku mzkvé příhdy u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšvat, viz bd 4.4. Kmbinvané studie WHI Ddatečné rizik vzniku ischemické mzkvé příhdy*5 při pětiletém užívání. Věkvé rzmezí (rky) Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placeb p dbu 5 let Pměr rizik a 95% CI Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT 50-59 8 1,3 (1,1 1,6) 3 (1 5) *5 Bez rzlišení mezi ischemicku a hemragicku mzkvu příhdu. V suvislsti s některými pstupy kmbinvané terapie estrgenem a gestagenem byly hlášeny další nežáducí účinky: - Benigní i maligní estrgen-dependentní nvtvary, např. karcinm endmetria - Venózní trmbózy a emblie, např. trmbóza hlubkých žil dlní knčetiny neb pánevních žil a plicní emblie - Mzkvá cévní příhda - Infarkt mykardu - Pravděpdbnst demence ve věku nad 65 let (viz bd 4.4.) - Suché či 16

- Změny slžení slz - Pruchy kůže a pdkží: chlasma, erythema multifrme, erythema ndsum, vaskulární purpura - Onemcnění žlučníku Hlášení pdezření na nežáducí účinky Hlášení pdezření na nežáducí účinky p registraci léčivéh přípravku je důležité. Umžňuje t pkračvat ve sledvání pměru přínsů a rizik léčivéh přípravku. Žádáme zdravtnické pracvníky, aby hlásili pdezření na nežáducí účinky na adresu: Státní ústav pr kntrlu léčiv, Šrbárva 48,, 100 41, Praha 10, webvé stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezaduci-ucinek. 4.9 Předávkvání Studie akutní txicity nenaznačují rizik akutních nežáducích účinků v případě neúmyslnéh užití více denních terapeutických dávek. Předávkvání je u transdermální aplikace nepravděpdbné. U některých žen se může vyskytnut nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Specifické antidtum neexistuje a léčba má být symptmatická. Náplast(i) je třeba sejmut. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakdynamické vlastnsti Farmakterapeutická skupina: hrmn, estrgen. ATC kód: G03CA03. Estradil je nejúčinnější přirzený estrgen. Vytváří se ve zrajícím flikulu v variu, crpus luteum, v placentě, ale také v testes i v jiných rgánech (např. v játrech) a tkáních (např. tukvé tkáni). Jeh pdáním se kmpenzuje klesající prdukce estrgenu u žen v pstmenpauze a mírní se tak nepříjemné prjevy pstmenpauzy. Estradil má veškeré typické estrgenní účinky na cílvé rgány a na metablismus. Vyvlává prliferaci endmetria, stimuluje růst mymetria a rzšiřuje branku dělžníh hrdla. Stimuluje tvrbu a sekreci cervikálníh hlenu, snižuje jeh viskzitu a zvyšuje jeh vláčnst. Estradil pdpruje prliferaci epitelu vaginy, uretry a mčvéh měchýře. V mléčných žlázách estradil stimuluje růst žlázvé tkáně i vývdů. Estrgen zvyšuje prliferaci buněk epidermis, syntézu klagenu a hyalurnvé kyseliny i elasticitu kůže a pjiva. Prtže tlumí funkci steklastů a prtže zlepšuje retenci i resrpci vápníku, inhibuje dekmpzici kstí, vyvlanu nedstatkem estrgenů. Estradil zvyšuje retenci extracelulárníh natria i vdy. Zejména p perrálním pdávání estradil zvyšuje syntézu prteinů v játrech - např. syntézu různých kagulačních faktrů a faktrů fibrinlýzy, angitensingenu, glbulinů pr vazbu hrmnů. 17

- Zmírnění příznaků deficitu estrgenu Ke zmírnění příznaků deficitu estrgenu dchází během pčátečních týdnů léčby. - Prevence steprózy Estrgeny zabraňují úbytku kstní hmty v důsledku menpauzy neb p varektómii. Deficit estrgenů v menpauze je spjen se zvýšeným kstním metablismem a úbytkem kstní hmty. Účinek estrgenů na kstní minerální denzitu je závislý na dávce. Ochrana je efektivní v dbě trvání léčby. P vysazení HRT je úbytek kstní hmty pdbný jak u neléčených žen. Data WHI studie a metaanalýz ukazují, že užívání HRT (včetně kmbinvané) převážně zdravými ženami snižuje rizik zlmenin kyčlí, bratlů a dalších steprtických zlmenin. HRT může také předcházet zlmeninám u žen s nízku kstní denzitu a/neb prkázanu steprózu, ale průkaz je velmi mezený. 5.2 Farmakkinetické vlastnsti Při pužití transdermálníh terapeutickéh systému je zaručen plynulý kntrlvaný přívd malých dávek estradilu, přičemž se estrgenem nezaplavují střeva ani játra. Nebyl zjištěn vlivnění jaterních prteinů jak např. angitensingenu, kagulačních faktrů (fibringenu), degradačních prduktů fibringenu, antitrmbinu III ani glbulinů vážících phlavní hrmny, tyrxin neb krtisl. Také metablická přeměna estradilu na estrn aneb knjugvané slučeniny zůstává ve fyzilgických mezích. Tak se pměr kncentrací estradilu ke kncentracím estrnu z hdnt 0,2-0,5 zvýší na přibližně 1, tj. dsáhne hdnt zjištěných u žen s nrmální funkcí varií před menpauzu. Oprti situaci p transdermálním pdání se perrálně pdané estrgeny již v průběhu první pasáže játry přemění z největší části na estrn a jeh knjugvané prdukty, takže pměr kncentrací estradil:estrn pklesne hlubk pd jednu a aktuální kncetrace estrnu se nefyzilgicky zvýší. P aplikaci náplasti transdermálníh přípravku ESTRAHEXAL 25 se denně d kůže uvlní průměrně 25 mikrgramů estradilu. Dík speciálnímu způsbu parenterální aplikace stačí tat minimální mnžství aktivní látky k tmu, aby dsáhla již p 4 až 6 hdinách fyzilgické kncentrace estradilu v séru. P pakvané aplikaci je dsažen maximální kncentrace průměrně 25 pikg/ml. Průměrná kncentrace estradilu v plazmě je 16 pikg/ml a je překračvána v průměru p dbu 44 hdin v 96-hdinvém cyklu. Kncentrace estradilu tak dsahují hdnt, srvnatelných s hdntami v časném až středním bdbí flikulární fáze u žen reprdukčníh věku. Při pravidelné výměně transdermálních systémů se kncentrace estradilu v séru udržují na vyrvnané výši, přestže plčas účinné látky je přibližně 1 hdina; t znamená, že se hdnty udržují v rzsahu uvedeném výše. P dstranění transdermálníh systému se kncentrace estradilu sníží na půvdní bazální hdnty již v průběhu 24 hdin. Tabulka 2 udává hdnty získané v klinické studii r. 1994 u 18 pacientek p menpauze. Ženy měly p 3 dny přilžen první terapeutický systém; ten byl vyměněn za druhý a nyní byly hladiny estradilu v krvi sledvány p dbu 96 hdin, tj. p dsažení rvnvážnéh stavu. Tab. 2. Farmakkinetické parametry v průběhu 96 h p aplikaci přípravku ESTRAHEXAL 25, pdanéh za 96 h p aplikaci první dávky. 18

C max x [pikg/ml] 24,5 ± 18 (max. kncentrace v plasmě) t max [h] 31,26 ± 26,85 (čas dsažení t max ) AUC 0-t x [pikg/ml*h] 1546 ± 1137 (plcha pd křivku kncentrace-čas) PTF x 1,01 ± 0,33 (fluktuace vrchl-důl kncentrací) Jsu uvedeny průměry ± směrdatné dchylky. x hdnty jsu upraveny; ukazují puze zvýšení nad základní výchzí kncentraci estradilu. Estradil se metablizuje ve střevě a zejména v játrech, plazmatická clearance dsahuje hdnt 650 až 900 litrů/den/m 2. Hlavní metablity jsu estrn, estril a jejich knjugáty s kyselinu sírvu a glukurnvu. Metablity jsu mnhem méně účinné než výchzí estradil. Metablity estrgenu mají enterhepatální cirkulaci. Vylučují se převážně mčí ve frmě glukurnidu a síranu. V průběhu terapie je exkrece metablitů pravidelně zvýšena (dsahuje hdnt až 2,0-2,5 mikrgramu metablitu na 1 g vylučenéh kreatininu). D 2 až 3 dnů p dstranění transdermální náplasti hdnty vylučvaných metablitů pklesnu až na výchzí hdntu 0,5 mikrg na 1 g vylučenéh kreatininu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnsti přípravku Výsledky txiklgických studií z pkusů na zvířatech nejsu k dispzici. Pr výrazné mezidruhvé rzdíly u zvířat i pr rzdílné vztahy k situaci u člvěka mají experimentální data právě v tét blasti velmi mezený prediktivní význam pr hdncení aplikace přípravku ženám. Lkální snášenlivst Senzibilizace a subchrnická snášenlivst se sledvala za pužití vyskdávkvéh terapeutickéh systému, bsahujícíh 8 mg estradilu. Na mrčatech nebyly zjištěny známky senzibilizace. Při subchrnickém 28-denním sledvání snášenlivsti přípravku u králíků s přikládáním náplasti na intaktní aneb skarifikvanu kžní blast vyvlala náplast s estradilem stejně jak náplast bez bsahu účinné látky pdráždění kůže, a t nejdříve p 11 dnech aplikace. U člvěka takvé pdráždění nečekáváme, pkud se transdermální systém aplikuje dpručeným způsbem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pmcných látek Akrylátvý kplymer, pegterát, tkferl alfa D. 6.2 Inkmpatibility Neuplatňuje se. 19

6.3 Dba pužitelnsti 3 rky. 6.4 Zvláštní patření pr uchvávání Uchvávejte při tepltě d 30 C. Neuchvávejte v chladničce, chraňte před mrazem. 6.5 Druh balu a velikst balení Obal: Každá náplast v zataveném sáčku (papír/pe/al/pe), krabička. Balení: 6 náplastí, 18 náplastí, 24 náplastí 6.6 Návd k pužití přípravku, zacházení s ním (a k jeh likvidaci) Žádné zvláštní pžadavky; viz bd 4.2. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hexal AG Industriestrasse 25, D-83607 Hlzkirchen Německ 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/211/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.4.2000 / 6.11.2013 10. DATUM REVIZE TEXTU 6.11.2013 20