MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D.; prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA Interní klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Souhrn Janíčková Žďárská D, Kvapil M.. Remedia 2008; 18: S11 S16. Suplementace inzulinu je esenciální pro pacienty s diabetem mellitem 1. typu. V případě pacientů s diabetem mellitem 2. typu je mnohdy nezbytná k dosažení uspokojivé metabolické kompenzace. Náhrada fyziologické inzulinové sekrece (injekcemi či inhalačně) naráží na několik těžko překonatelných překážek. Exogenní inzulin je aplikován na nesprávné místo (maximální koncentrace se nedostane portální žilou k hepatocytům), jeho farmakokinetika jen velmi přibližně kopíruje sekreci z β-buněk. Postupně se ukázalo, že pro dosažení rychlého nástupu účinku inzulinu po subkutánním podání je nutno zabránit tvorbě jeho hexamerů, které jsou vlastní a nejdůležitější příčinou zpomaleného vstřebávání. První analog humánního inzulinu, lispro, přiblížil významně terapii diabetu ideální představě jeho profil po subkutánní aplikaci skoro kopíroval fyziologickou sekreci. Prokazatelně snižoval exkurze postprandiální glykémie. Fakt, že nedošlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu, vedl k hlubšímu pochopení klinických zákonitostí substituční terapie inzulinem. Výhody a plný přínos krátkodobě účinného inzulinového analoga se projevily až v kombinaci s dvěma dávkami inzulinu NPH. Další pokrok v tomto směru přinesla dlouhodobá analoga, jejichž kombinace s krátkodobými umožňuje téměř dokonalé napodobení fyziologické sekrece a ukazuje, že krátkodobě účinná analoga jsou skutečným pokrokem v terapii diabetu. Na trhu nejnovější krátkodobý inzulinový analog inzulin glulisin umožňuje výbornou kontrolu postprandiální glykémie nezávisle na čase aplikace (před jídlem či po jídle), neovlivňuje negativně hmotnost, jeho profil účinnosti je stabilní při různých BMI a pravděpodobně dokáže snížit indukovanou apoptózu β-buněk. Teprve dlouholetá praxe a další prospektivní studie však přinesou odpověď na otázku, nakolik jsou tyto odlišnosti inzulinu glulisinu významné z klinického hlediska. Klíčová slova: diabetes mellitus inzulinová analoga krátkodobá inzulinová analoga inzulin glulisin. Summary Janíčková Žďárská D, Kvapil M. Insulin glulisine. Remedia 2008; 18: S11 S16. Insulin supplementation is essential for patients with type 1 diabetes mellitus. In patients with type 2 diabetes mellitus, it is often needed for satisfactory metabolic compensation. Replacement of the physiological insulin secretion (by injections or inhalation) has several pitfalls difficult to overcome. Exogenous insulin is injected into an improper site (maximum concentration does not reach hepatocytes through the portal vein) and its pharmacokinetics only roughly mimics the insulin secretion by beta-cells. It has been shown gradually that to obtain rapid onset of action of subcutaneous insulin, the formation of insulin hexamers that are the actual and major cause of reduced insulin uptake has to be prevented. The first human insulin analogue, lispro, made it possible for the diabetes therapy to get closer to the ideal, as its profile after subcutaneous administration almost mimicked the physiological insulin secretion. It has proven effective in reducing postprandial blood glucose fluctuations. The fact that glycated hemoglobin did not decrease was the point of departure for a better understanding of the rationale of insulin replacement therapy. The advantages and full benefit of the rapid-acting insulin analogue were only obtained when combined with two NPH insulin doses. Further progress in this regard was made by using long-acting insulin analogues in combination with rapid-acting insulin analogues to mimick almost exactly the physiological insulin secretion, thus showing that the rapid- -acting insulin analogues are a real contribution to the therapy of diabetes. The most recently marketed rapid-acting insulin analogue, insulin glulisine, is highly effective in controlling postprandial blood glucose irrespective of the time of administration (before or after meal), has no negative effect on weight, shows a good efficacy profile at different BMI and is likely to decrease the induced apoptosis of beta-cells. Nevertheless, only long-term practice and further prospective studies will answer the question of how important the characteristics of insulin glulisine are from the clinical point of view. Key words: diabetes mellitus insulin analogues rapid-acting insulin analogues insulin glulisine. Farmakologická skupina je nov inzulinov analog urãen k léãbû paciantû s diabetem mellitem. Sv m úãinkem se fiadí mezi rychle pûsobící inzuliny. ATC kód je A10AB06. Chemické a fyzikální vlastnosti se vyrábí technologií rekombinace DNA s vyuïitím kmenû bakterie Escherichia coli. Molekula inzulinu glulisinu se li í od humánního inzulinu zámûnou aminokyselin fietûzce B v pozicích 3 a 29 (3 B -Asp -> 3 B -Lys a 29 B -Lys -> 29 B -Glu). Zámûnou bylo dosaïeno sníïení dimerizace inzulinové molekuly, poklesu izoelektrického bodu (5,5 pro humánní inzulin, 5,1 pro glulisin), kter zlep uje rozpustnost inzulinu pfii fyziologickém ph. Zmûna v pozici 3 pfiedstavuje prevenci tvorby hexamerû v pfiítomnosti zinku (coï také vede k urychlení absorpce), které se tvofií v pfiípadû v ech ostatních inzulinov ch analog. Jako konzervaãní látka není uïit fenol, pfiípravek je pufrován trometamolem, jako stabilizátor je uïit polysorbát. Molekula inzulinu glulisinu je znázornûna v obr. 1 [1]. Sumární vzorec: C 258 H 384 N 64 O 78 S 6 Molekulová hmotnost: 5822,62 je bíl hygroskopick prá- ek. Roztok je prûhledn, ãir. Jedna jednotka inzulinu glulisinu odpovídá 34,9 µg. Farmakologické vlastnosti Molekula inzulinu glulisinu je velmi podobná molekule humánního inzulinu. Kinetika vazby inzulinu glulisinu na inzulinov receptor byla srovnatelná s lidsk m inzulinem. Úãinnost molárních ekvivalentû inzulinu glulisinu a humánního inzulinu byla podobná mûfiena byla plocha pod kfiivkou rychlosti infuze glukózy (GIR-AUC) bûhem euglykemického clampu. Lze proto pfiedpokládat, Ïe vlastní úãinek zprostfiedkovan inzulinov mi receptory je u obou látek stejn. Inzulin stimuluje anabolické a blokuje katabolické pochody v metabolismu glukózy, tukû a bílkovin. Fyziologicky v znamná je také mitogenní aktivita inzulinu a ovlivnûní transportu iontû. V játrech inzulin zvy uje vychytávání glukózy z krve, její fosforylaci a stimuluje tvorbu zásobního glykogenu. ZároveÀ urychluje glykol zu a brzdí glukoneogenezi. Ve svalech inzulin aktivuje expresi glukózov ch transportérû na povrchu buàky, a tím zvy uje transport S11
Obr. 1 Molekulární struktura inzulinu glulisinu. Molekula inzulinu glulisinu se liší od humánního inzulinu záměnou aminokyselin řetězce B v pozicích 3 a 29, asparagin je v pozici 3 nahrazen lysinem a lysin v pozici 29 je zaměněn za kyselinu glutamovou. Gly glycin, Gln glutamin, Ile isoleucin, Cys cystein, Ala alanin, Phe fenylalanin, Asn asparagin, His histidin, Leu leucin, Pro prolin, Lys lysin, Thr threonin, Glu kyselina glutamová glukózy do buàky. Stejnû jako v játrech zvy- uje tvorbu glykogenu. V znamn je zde proteosyntetick úãinek udrïující svalovou hmotu. V tukové tkáni inhibuje hormon- -senzitivní lipázu, a brání tak lipol ze zásobních triglyceridû. V neposlední fiadû inzulin aktivuje Na + /K + ATPázu, a udrïuje tak hladiny intracelulárního draslíku. Aktivace inzulinového receptoru vede k aktivaci tyrozinkinázy, která aktivuje celou fiadu fosforylaãnû-defosforylaãních reakcí vedoucích k tvorbû signálu, kter aktivuje transportéry glukózy a intracelulární enzymy (obr. 2) [2 4]. kultufie, klinick v znam nebyl zatím potvrzen, nicménû implikuje fiadu spekulací. Farmakokinetické vlastnosti Fyzikální a chemické vlastnosti inzulinu glulisinu zapfiíãiàují jeho rychlou absorpci a rychlé pûsobení. Zaãátek absorpce inzulinu glulisinu nastává o 20 30 minut dfiíve, a to pfii jakékoli dávce, ve srovnání s bûïn m lidsk m inzulinem (RHI). Podobnû jako v pfiípadû RHI je doba absorpce a pûsobení na dávce závislá. Nicménû, celková doba absorpce a pûsobení nepfiesáhla 4,5 hodiny i ve velk ch dávkách, coï pfiedstavuje v znamn rozdíl ve srovnání s více a apoptóza β-buněk Problematika apoptózy β-bunûk je intenzivnû studována, v souãasnosti zejména s ohledem na klinick v znam postupnû klesající sekrece inzulinu u diabetu 2. typu. Bylo rozpoznáno, Ïe typické rysy diabetu 2. typu (hyperglykémie, zv ení koncentrace voln ch mastn ch kyselin) mohou slouïit jako spou tûã apoptotického programu β-bunûk. Proti tomuto stavu pûsobí IGF-1 (inzulinu podobn rûstov faktor 1) jako ãinitel potenciálnû podporující pfieïívání β-bunûk, s irok m antiapoptotick m úãinkem. Ve vztahu k tomuto faktoru se jeví v znamn efekt tzv. insulin receptor substance 2 (IRS-2) pro rûst a pfieïívání bunûk produkujících inzulin. V experimentální práci z roku 2003 [5] bylo prokázáno, Ïe inzulin glulisin aktivuje IRS-2 (bez ovlivnûní aktivity IRS-1). sníïil indukovanou apoptózu β-bunûk (cytokiny a mastn mi kyselinami) o 55 60 % proti 15% sníïení po podání RHI. Práce byla provedena na bunûãné Léčivý přípravek obsahující inzulin glulisin aktuálně dostupný v ČR. S12
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY INZULINU GLULISINU absorpce biologická dostupnost F (%) 70 maximální plazmatická koncentrace c max po podání 0,15 U/kg (µu/ml) 82 1,3 ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (min.) 55 vazba na plazmatické proteiny eliminaãní poloãas t 1/2 (min.) 42 neï 7 hodinami u RHI. Úãinky inzulinu glulisinu na sníïení glykémie jsou pfii intravenózním podání ekvipotentní s úãinky RHI. Obecnû jsou zachovány rychle úãinkující vlastnosti inzulinu glulisinu u nemocn ch s irok m rozmezím indexû tûlesné hmotnosti, u renálního selhávání (zde mohou b t nároky na inzulin sníïeny). Farmakologické vlastnosti nebyly zkoumány u pacientû se sníïenou funkcí jater a u star ích nemocn ch [6]. U zdrav ch jedincû je absolutní biologická dostupnost inzulinu glulisinu asi 70%, coï je srovnatelná hodnota s ostatními inzuliny, a je nezávislá na místû aplikace. Variabilita odpovûdi na rûzná aplikaãní místa injekce byla malá (bfiicho, païe, stehna), aplikace do podkoïí bfiicha vykazovala nejrychlej í absorpãní kinetiku [7]. Randomizovaná klinická studie s tzv. cross-over designem [8], která byla provedena na souboru 121 pacientû s diabetem 1. typu, porovnávala farmakokinetiku a farmakodynamiku inzulinu glulisinu aplikovaného tûsnû pfied jídlem (definovaná snídanû 618,2 kcal, 99,4 g sacharidû) a za 15 minut po jídle s aplikací RHI 30 minut pfied jídlem a tûsnû pfied jídlem. Proti RHI aplikovanému tûsnû pfied jídlem byla po podání inzulinu glulisinu zaznamenána niï- í maximální exkurze glykémie (3,65 vs. 5,00 mmol/l), niï í maximální glykémie (10,1 vs. 11,7 mmol/l), souãasnû v krat- í dobû po snídani (48 min. vs. 70 min.). Maximální glykémie byla shodná po aplikaci RHI 30 minut pfied jídlem a inzulinu glulisinu tûsnû pfied jídlem, a po aplikaci RHI tûsnû pfied jídlem a inzulinu glulisinu 15 minut po jídle. Maximální koncentrace inzulinu v plazmû byla po podání glulisinu pfiibliïnû o 75 % vy í. Prospektivní, randomizovaná, dvojitû zaslepená studie (opût s pfiekfiíïen m designem) byla provedena u 18 obézních nediabetikû [9]. Za podmínek euglykemického clampu byl aplikován RHI, inzulin lispro a inzulin glulisin. Farmakokinetika ani farmakodynamika inzulinu glulisinu nekorelovala s indexem tûlesné hmotnosti ani s tlou Èkou podkoïního tuku. V této práci provedené u obézních nediabetick ch osob byla zji tûna vy í maximální koncentrace max. 4,5 hod., na dávce závislá nízká plazmatického inzulinu po aplikaci inzulinu glulisinu proti inzulinu lispro. Hodnoceno plochou pod kfiivkou inzulinémie v ãasné fázi mûl inzulin lispro lehce zpoïdûn nástup aktivity proti glulisinu. Obdobné závûry ukázala práce srovnávající úãinnost inzulinu glulisinu s úãinností inzulinu lispro u obézních pacientû s DM 2. typu (BMI > 30). Po aplikaci pfied hlavními jídly byly nalezeny v znamné rozdíly (12 %, p < 0,01) v diurnálních postprandiálních exkurzích glykémie ve prospûch glulisinu [10]. Základní farmakokinetické parametry inzulinu glulisinu jsou uvedeny v tab. 1. Klinické zku enosti Rozhodující pro etablování nov ch léãiv nejen v léãbû diabetu jsou v sledky klinick ch studií. byl hodnocen v léãbû diabetu 1. i 2. typu. Studie fáze Ib Studie fáze Ib jsou uvedeny v e v textu, v kapitole zab vající se farmakologick mi vlastnostmi inzulinu glulisinu. Studie fáze II Studie fáze II byly na základû vlastností inzulinu glulisinu demonstrovan ch ve studiích fáze I rozhodnutím FDA odmítnuty. Glulisin se ukázal jako bezpeãn efektivní lék v léãbû pacientû nezávisle na vûku, pohlaví a BMI. Obr. 2 Intracelulární mechanismy aktivace inzulinového receptoru; podle [2, 4] Saltiel, et al., 2002; Bartoš, et al., 2003. Vazba inzulinu na receptor aktivuje tyrozinkinázu, která autofosforyluje podjednotku beta inzulinového receptoru. Následně jsou fosforylovány proteiny IRS (insulin receptor substance 1 4). Kaskáda fosforylačně-defosforylačních reakcí se následně ubírá dvěma základními směry, jejichž uzlovými body jsou fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K) a komplex Ras. Dalším bodem sítě signálů navazujícím na aktivaci PI3K je proteinkináza B (PKB). Výsledkem těchto dějů je aktivace transkripce genů, zvýšení syntézy glykogenu, proteinů, mastných kyselin. Stimulována je také exprese glukózových transportérů 4 (GLUT-4) na povrchu buněk, tím je zvýšen transport glukózy do intracelulárního prostoru. S14
Studie fáze III v léčbě nemocných s DM 1. typu včetně podávání kontinuální inzulinovou infuzí Prospektivní, randomizovaná, otevfiená studie s inzulinem glulisinem zahrnula 860 pacientû s diabetem 1. typu a trvala 12 t dnû [11]. Efekt aplikace inzulinu glulisinu pfied jídlem a tûsnû po jídle byl srovnáván s RHI. Pro bazální substituci byl aplikován inzulin glargin. V sledky korelují s farmakokinetick mi a farmakodynamick mi údaji o inzulinu glulisinu. Statisticky v znamnû lep í efekt na kompenzaci diabetu mûl reïim s inzulinem glulisinem aplikovan m tûsnû pfied jídlem proti aplikaci RHI pfied jídlem (pokles HbA 1c o 0,26 % proti 0,11 %, p = 0,02). V tûchto dvou vûtvích byl srovnateln minimální pfiírûstek hmotnosti (+ 0,3 kg) a relativnû nízk poãet závaïn ch hypoglykemick ch pfiíhod (8,4 % vs. 8,4 %). Po aplikaci inzulinu glulisinu byla nalezena v znamnû niï í hodnota glykémie ve 2. hodinû po snídani a po veãefii. Titrace byla nastavena na dosaïení postprandiální glykémie ve 120. minutû OGTT mezi 6,7 mmol/l aï 8,9 mmol/l. K dosaïení cíle bylo potfieba zv it dávku RHI o 1,75 IU/den, coï bylo témûfi dvakrát více neï ve vûtvích s inzulinem glulisinem. 12t denní randomizovaná paralelní studie srovnávala inzulin aspart a inzulin glulisin podávané kontinuální inzulinovou infuzí (CSII) 59 nemocn m s diabetem 1. typu [12]. Po 3 mûsících sledování nebyl zaznamenán rozdíl v metabolické kompenzaci nebo v dobû zavedení katétru. U inzulinu glulisinu byl niï í poãet okluzí katétru (4 pacienti 13,8 % vs. 8 pacientû 26,7 %), av ak rozdíl nedosáhl statistické v znamnosti. Práce potvrdila bezpeãnost a úãinnost inzulinu glulisinu pfii uïití via CSII. v léčbě nemocných s DM 2. typu Pro posouzení úãinku inzulinu glulisinu u pacientû s diabetem 2. typu jsou k dispozici v sledky dvou prospektivních, randomizovan ch multicentrick ch otevfien ch studií, které shodnû trvaly pûl roku. V první studii, do níï bylo zahrnuto 876 pacientû s diabetem 2. typu, byl reïim inzulin glulisin/nph srovnáván s reïimem RHI/NPH, v obou pfiípadech aplikace dvakrát dennû [13]. Vstupní glykovan hemoglobin byl v obou skupinách 7,5 %. Léãba analogem vedla k v sledné lep í kompenzaci hodnocené glykovan m hemoglobinem (pokles o 0,46 % proti poklesu o 0,30 %, p = 0,0029) a postprandiální glykémií, která byla v znamnû niï í po snídani i po veãefii. Incidence hypoglykémií a zmûna hmotnosti byla srovnatelná. Tato studie, která byla koncipována jako non-inferiorní, prokázala naopak lep í úãinnost inzulinu glulisinu. Do druhé studie bylo zavzato 890 pacientû s diabetem 2. typu [14]. Byla opût koncipována jako non-inferiorní, na konci studie nebyl v znamn rozdíl mezi hladinami glykovaného hemoglobinu a v incidenci hypoglykemick ch pfiíhod. U osob léãen ch inzulinem glulisinem byla zaznamenána v znamnû niï í postprandiální glykémie. Shodné kompenzace bylo dosa- Ïeno v znamnû vy í dávkou RHI pfii stejné dávce bazálního inzulinu NPH. Zafiazení do palety léãiv Klinick úãinek inzulinu glulisinu dolo- Ïen studiemi odpovídá oãekávání. Proti RHI zlep uje kompenzaci, zejména postprandiální glykémii, nezvy uje riziko hypoglykémie, zvy uje flexibilitu reïimu s moïností aplikace tûsnû pfied jídlem. Jeho úãinek není závisl na BMI ani na tlou Èce podkoïního tuku. Ve srovnání s dal ími dvûma rychle pûsobícími inzulinov mi analogy (inzulin aspart, inzulin lispro) v ak lze najít jisté pozitivní v sledky ve prospûch inzulinu glulisinu (rychlej í úãinek u obézních proti inzulinu lispro, lep í stabilizace molekuly polysorbátem 20 namísto zinku, vliv na apoptózu β-bunûk v bunûãn ch kulturách). Teprve dlouholetá praxe a dal í prospektivní studie v ak odpoví na otázku, nakolik jsou tyto odli nosti inzulinu glulisinu v znamné z klinického hlediska. Indikace je indikován v léãbû dospûl ch pacientû s diabetem mellitem. Nejsou dostateãné klinické informace o pouïití glulisinu u dûtí a mladistv ch. Stejnû je tomu tak v pfiípadû tûhotn ch a kojících Ïen. V tûchto indikacích je nutné postupovat se zv enou opatrností. Kontraindikace Kontraindikace léãby inzulinem glulisinem jsou shodné s kontraindikacemi léãby ostatními inzuliny. je kontraindikován pfii hypersenzitivitû na inzulin glulisin nebo na kteroukoli pomocnou látku, dále pak pfii hypoglykémii [15]. NeÏádoucí úãinky NeÏádoucí úãinky jsou shodné s ostatními inzuliny. Hypoglykémie, nejãastûj í neïádoucí úãinek inzulinové terapie, se mûïe objevit, jestliïe dávka inzulinu je vzhledem k jeho potfiebû pfiíli vysoká. Dále se mohou objevit poruchy kûïe a podkoïí reakce v místû vpichu, lokální reakce z pfiecitlivûlosti, které jsou obvykle pfiechodné a v prûbûhu pokraãující léãby vymizí. Vzácnû se mûïeme setkat s lipodystrofií ãi systémovou reakcí z pfiecitlivûlosti [15]. Interakce Stejnû jako u jin ch typû inzulinu je tfieba zhodnotit ovlivnûní úãinku inzulinu léãivy, která ovlivàují glykémii. Léãiva, která mohou sníïit úãinek inzulinu, jsou kortikosteroidy, diuretika, glukagon, sympatomimetika, hormony títné Ïlázy, atypická antipsychotika apod. Úãinky inzulinu mohou zv it inhibitory ACE, fibráty, inhibitory MAO, salicyláty, sulfonamidová antibiotika, disopyramid, fluoxetin, pentoxyfilin nebo dextropropoxyfen. Sympatolytika (β-blokátory, klonidin, guanethidin) mohou zakr t pfiíznaky pfiípadné hypoglykémie [3]. Dávkování Pfii dávkování inzulinu glulisinu se fiídíme standardními postupy jako u ostatních krátkodob ch inzulinov ch analog, titrujeme dle postprandiální glykémie. Plného vyuïití farmakologick ch vlastností glulisinu dosáhneme v kombinaci s dlouhodob m inzulinov m analogem. Tato kombinace bazál-bolus je velmi blízká endogennímu profilu inzulinu. Ov em nutno ji chápat pouze jako nástroj k dosaïení cílov ch hodnot, neboè bez dûsledné titrace a edukace pacienta se nedosáhne plného pfiínosu této léãby. Na e zku enost s inzulinem glulisinem potvrzuje jeho rychlé pûsobení, které lépe umoïàuje titraci analog k fyziologickému pomûru bazál : bolus, tj. 50 % : 50 %. Balení Léãiv pfiípravek obsahující inzulin glulisin se jmenuje Apidra, vyrábí jej firma sanofi-aventis (tab. 2). Tab. 2 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ INZULIN GLULISIN REGISTROVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Apidra 100 jednotek/ml sdr inj sol opti 5 x 3 ml sanofi-aventis Nûmecko EU/1/04/285/024 2 roky sdr inj sol opti injekãní roztok v zásobní vloïce pro inzulinové pero OptiClik S15
Literatura [1] Reinhard HA, Becker MS. Insulin glulisine complementing basal insulins: A review of structure and activity. Diabetes Technology and Therapeutics 2007; 9: 109 121. [2] Saltiel AR, Pessin JE. Insulin signaling pathways in time and space. Trends Cell Biol 2002; 12: 65 71. [3] Robinson DM, Wellington K. Insulin Glulisine. Drugs 2006; 66: 861 869. [4] Barto V, Pelikánová T, et al. Praktická diabetologie. 3. vydání. Praha, Maxdorf-Jessenius 2003. [5] Rakatzi I, Seipke G, Eckel J. [LysB3, GluB29] insulin: a novel insulin analog with enhanced betacell protective action. Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852 859. [6] Becker RHA, Frick AD, Wessels D, Scholtz HE. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of a new rapidly-acting, human insulin analog, insulin glulisine (abstract 471-P). Diabetes 2003; 52 (Suppl. 1): A110. [7] Frick AD, Becker RHA, Wessels D, Scholtz HE. Pharmacokinetic and glucodynamic profiles of insulin glulisine following subcutaneous administration at various injection sites (abstrakt 511-P). Diabetes 2003; 52 (Suppl. 1): A119. [8] Rave K, Klein O, Frick AD, Becker RH. Advantage of premeal-injected insulin glulisine compared with regular human insulin in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1812 1817. [9] Becker RH, Frick AD, Burger F, et al. Insulin glulisine, a new rapid-acting insulin analogue, displays a rapid time-action profile in obese non- -diabetic subjects. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005; 113: 435 443. [10] Luzio SD, Peter P, Dunseath GJ, et al. Comparison of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of bolus subcutaneous glulisine and insulin lispro in obese patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48 (Suppl. 1): A844. [11] Garg SK, Ellis SL, Ulrich H. Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 643 651. [12] Hoogma RP, Schumicki DM. Safety of insulin glulisine when given by continuous subcutaneous infusion using an external pump in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2006; 38: 429 433. [13] Dailey G, Rosenstock J, Moses RG, Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2363 2368. [14] Rayman G, Profozic V, Middle M. Insulin glulisine imparts effective glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76: 304 312. [15] Souhrn údajû o pfiípravku aktuální SPC inzulinu glulisinu ke dni 3. 3. 2008. Dostupné z: www.emea.europa.eu. S16