Poruchy paměti a demence, nosologie, etiopatogeneze, klinické obrazy, diagnostika a léčba

Poruchy paměti a demence, nosologie, etiopatogeneze, klinické obrazy, diagnostika a léčba Doc. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol

Kognitivní funkce Paměť, řeč, poznávání, apraxie, vizuokonstruktivní funkce, exekutivní funkce, emoce

Exekutivní funkce Fatické funkce Vizuokonstruktivní funkce Deklarativní paměť

Paměť Schopnost: Ukládat Uchovávat informace v mozku Vybavovat Paměť = plasticita

Zánik paměťové stopy Poškození nervové tkáně Zapomínání paměťové stopy, které nejsou používány jsou pravděpodobně překryty jinými Vyhasínání které probíhá, když se u některého podnětu ukáže že to, co signalizoval již není pravdou

Různé druhy paměti mohou být různě poškozeny Paměť deklarativní a nedeklarativní Dělení paměti z časového hlediska Paměť asociační a neasociační

Paměť deklarativní a nedeklarativní Pacient H. M. (Scoville&Milner, 1957) v 9-ti letech sražen cyklistou v 27 letech operován pro 10 let neléčitelnou T epilepsii (přední temporální resekce bilaterálně) záchvaty zlepšeny devastace paměti (nepřepisuje informace z krátkodobé do dlouhodobé paměti) pacient D.R.B. - oba hipokampy zničeny encephalitidou pacient N. A. - úraz fleretem skrz nosní dírku poškoz. DM thalamu pacient R.B. - embolie během kardiologické operace, zničena CA1, (Zola-Morgan et al., 1986)

Všichni tito pacienti: mají starší vzpomínky normálně zachovány přesvědčeni, že si nepamatují nic z toho, co se událo po poškození hipokampu mohou sledovat film, je-li však přerušen reklamou, předchozí děj zapomenou H.M. nepoznával Dr. Milnerovou přesto je možno objektivně prokázat velkou schopnost učit se novým dovednostem

Pan H.M. je schopen učit se novým nedeklarativním dovednostem. Vlevo: schéma vyšetření, kde pan H.M. obkresluje hvězdici, kterou vidí jen nepřímo v zrcadle. Vpravo nahoře: detail zadání - obkreslování hvězdice. Vpravo dole: statisticky vyjádřeno zlepšení (osa x počet pokusů, osa y počet chyb při obtahování).

Pan H.M. čte zrcadlové písmo stále rychleji Učí se číst obrácené (zrcadlové) písmo tak, že po každém sezení je možno naměřit kratší čas, za který daný text přečetl. Za několik dní čte text dokonale, přitom si však ale vůbec nepamatuje co se učil ani žádné slovo z textu, natož pak jeho obsah (porucha deklarativní paměti ).

Paměť DEKLARATIVNÍ explicitní Kdo? Kde? Místnost (semantická) Co? Přednáška (episodická) Hipokampus NEDEKLARATIVNÍ implicitní (procedurální) Jak? Pohybové stereotypy, percepční schémata Na hipokampu nezávislá NMDA receptory, LTP Alzheimerova nemoc Jiná onemocnění

Je v Kateřinské neurologická klinika? Jaké máte telefonní číslo? 603265167 Paměť deklarativní semantická

Vzpomenete si, co jste dělali ve čtvrtek večer? Paměť deklarativní epizodická

Můžete mi říct, jak se jezdí na kole? Nedeklarativní (implicitní, procedurální) paměť

Priming

Priming Vliv dříve prezentovaného stimulu na pozdější chování/výkon v testech.

Poznáte následující obrázek?

Dělení paměti z časového hlediska

Klinické dělení (struktura) (Bradley, 2000, Adams, 1993, Squire a Zola-Morgan, 1996) Okamžitá (krátkodobá) paměť (léze F laloku) Recentní paměť (hipokampus) Dlouhodobá paměť (-ukládání HIP -kde uložena? -Vybavení F ) Klasické dělení (mechanismus) Ikonická paměť Krátkodobá paměť (dočasné synaptické spoje) LTP Dlouhodobá paměť (syntéza bílkovin, změna tvaru dendritů)

Hipokampus Zapůjčeno Hořínek, Brabec

Zesilovací okruhy HIPOKAMPUS Neokortikální neurony tvoří v HIP dočasné zpětněvazebné kličky Při vybavování je hipokampální část sítě rekonstruovaná z částečné stopy a to vede obratem k rekonstrukci sítě neokortikální obsahující úplnou paměťovou stopu. HIP tedy rekonstruuje úplné záznamy z částečných stop (CA3)

Dělení paměti z časového hlediska Okamžitá (krátkodobá) paměť (F lalok) Recentní paměť (hipokampus, vybavení F lalok) Dlouhodobá paměť (-ukládání hipokampus - Uložena?-neokortex -vybavení F lalok ) kůra A pomalu se měnící spoje kůra B rychle se měnící spoje Hipokampus

Paměť asociační a neasociační NEASOCIAČNÍ - jednoduchá forma přizpůsobení prostředí HABITUACE - naučená schopnost ignorovat podněty, které nemají signální význam. - chrání organismus před vyčerpáním ( hodiny) SENZITIZACE ASOCIAČNÍ do mozku se zapisuje určitá souvislost dvou a více podnětů - podmíněné reflexy - neurosy - zesílení obranných reflexů (například po bolestivé stimulaci)

Synaptické a celulární mechanismy tvorby paměťové stopy

Paměť a neuromediátory ACh, Glu, NA, 5HT Glutamátové receptory non-nmda (AMPA, kainátové) NMDA receptory

Deklarativní paměť CA2 CA1 HILUS CA3 FASCIA DENTATA

Ammon AMMON CA1 CA2 CA3

PAPEŽUV OKRUH TEMPORÁLNÍ NEOKORTEX GYRUS CINGULI NUCLEI ANTERIORES THALAMI (CORPORA MAMILARIA) Symptomatická léčba Alzhemimerovy choroby a ostatních demencí ACh SCHAFFEROVY KOLATERÁLY CA2 ENTORHINÁLNÍ KURA 28 CA1 CA3 FORNIX FASCIA DENTATA GLU SUBICULUM PERFORUJÍCÍ DRÁHA

Cholinergní synapse Presynaptická část Acetyl CoA + Choline Cholin acetyltransferáza GLIE GLIE Cholin + acetát ACh AChE - ACh + M2, M3 N DONEPEZIL - Inhibitor AChE, i riv a gal ACh ACh ACh ACh RIVASTIGMIN BuChE narůstá s vývojem AD M1, M3 přeměna PI M2, M4 camp N Ionotropní GALANTAMIN -alosterická modulace N receptorů presynaptických i postsynaptických Postsynaptická část N = nikotinové ACh receptory M = muskarinové ACh receptory

NMDA receptor Na / Ca 2+ + + + + + + + + iontový kanál propustný pro Na +, Ca 2+ a K + blokáda Mg 2+ je napěťově závislá NR2B NR1 NR1 - - - - - - - - Blokáda kanálu

Rychlý synaptický přenos využívá AMPA (non-nmda receptory) AMPA receptor + Na + - Ca 2+ Glutamát Magnesium NMDA receptor Danysz et al. Neurotox Res 2000; 2: 85 97

Jednorázová aktivace glutamátergní synapse nevytvoří paměťovou stopu Krátká aktivace

Otevření NMDA kanálu 2 podmínky Aby došlo k vtoku Ca 2+ do buněk, je třeba koincidence 2 dějů: vazby glutamátu na NMDA receptor + membrána musí být již depolarizována (aby uhnul Mg 2+ ) AMPA receptor Na + + - - + Ca 2+ Ca 2+ Glutamát Magnesium NMDA receptor

Dlouhodobá a opakovaná aktivace stejné synapse pomocí NMDA receptorů vede k plastické změně (vzniku paměťové stopy) Silná aktivace

LTP (dlouhodobá potenciace) Druh synaptického zesílení Vyžaduje silnou aktivaci NMDA receptorů glutamátem Krátkodobá paměť (dočasné synaptické spoje) LTP Dlouhodobá paměť (syntéza bílkovin, změna tvaru dendritů) Paměťová stopa strukturální změna dendritů

LTP dlouhodobá potenciace zesílení již fungující synapse AMPA receptor + - + Na Ca 2+ + - Ca 2+ Glutamát Magnesium NMDA receptor NO

DENDRITY - změna odporu krčku, změna tvaru

Filtr nebo zesílení v hipokampu divergence konvergence

Kde je paměť uložena? nevíme, kolik synapsí zapojeno, ani kde je proces přesně lokalizován. objasněna není ani role pomocných mechanismů - pozornost nebo motivace. Pribram, 1967 - paměť není lokalizovaná, uložena v celém mozku, hologram Deklarativní mediální temporální lalok (visuální, sluch, chuť, senzit. kortex) Nedeklarativní procedurální učení klasické podmiňování bazální ganglia, frontální lalok Priming neokortex

Amnézie Ukládání x vybavení Uržení + zápis informace x úsek před noxou, časový gradient nejstarší nejstabilnější Anterográdní (Korsakov sy., bilat limbický systém, TGA) Retrográdní amnézie (komoce,alzheimer, bilat T lalok, Korsakov)

Tranzitorní globální amnézie Náhlá přechodná amnézie Trvá do několika hodin Následuje retrográdní amnézie na dané období Bez následků, neopakuje se (?!) Vaskulární původ? PET a fmri tranzitorní porucha průtoku thalamu, amygdaly a hipokampu Když se nic nenajde tak je idiopatická Cévní, Epi

Wernickeův-Korsakovův syndrom Korsakovův syndrom: těžká chronická anterográdní amnézie, euforie, anosognozie, iritabilita, agresivita - leze DM jader thalamu a corpora mamilaria - porucha učení, částečně i výbavnosti - konfabulace! Wernickeova encephalopathie: akutní zmatenost, ataxie, nystagmus a oftalmoplegie - Nedostatek thiaminu u ethylismu, tu, karence, - Thiamin lepší většinou pouze encephalopathii

Léze bazálních částí F laloku Septum, ncl. accumbens, substantia innominata, orbitofrontální kůra Amnestický syndrom Konfabulace, poruchy osobnosti, exekutivních funkcí

Léze mediálního T laloku Alzheimerova choroba Ischemie Úrazy Herpes simplex Epileptochirurgie Limbická encephalitida

Diagnostika limbické encephalitidy

Příznaky limbické encephalitidy

Anti-HU, mb Ca plic, bez meta, soběstačná, po Th amnézie, bez záchvatů

Syndrom demence Poškození paměti + další složka kognice Porucha řeči, poznávání, apraxie, exekutivní funkce Narušení aktivit denního života Poruchy chování ABC

Syndrom demence Nejčastější příčinou je Alzheimerova choroba Jiné přičiny demence Patologické stavy demenci napodobující Vyloučit poruchu vědomí a delirium!

Sekundární kognitivní deficit D - "drugs", deprese E - endokrinní poruchy M - metabolické poruchy E - expanzivní procesy N - normotenzní hydrocefalus T - trauma I - infekce A - alkohol

Delirium příznaky Delirium Demence Stav vědomí zmatený neporušené Orientace Těžce dezorientován dezorientován Řeč Plynulá ale inkoherentní Těžce nachází slova Halucinace Časté zřídka bludy ano zřídka Psychomotorické tempo Pathologické, Hyper / Hypo-aktivní Tělesné příznaky Časté (pocení, tachykardie, autonomní NS) normální Většinou bez obtíží Počátek náhlý Pomalý, pozvolný Kolísání během dne Časté fluktuace Bez fluktuací

Zpočátku může být kognitivní porucha mírná, teprve později dojde k obrazu demence

Mírná kognitivní porucha (MCI) Normální stárnutí (benigní zapomětlivost) MCI Demence Petersen 1999

Petersen, Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 256: 183-94, 2004. Diagnostický algoritmus MCI Subjektivní obtíže s pamětí Pokles oproti předchozím schopnostem Normální aktivity denního života Žádná demence MCI Porucha paměti? ANO Amnestické MCI Porucha paměti? NE Neamnestické MCI Pouze porucha paměti? ANO Pouze porucha paměti? NE Izolovaná porucha jedné složky, Izolovaná porucha jedné složky, ne paměti? ne paměti? ANO NE Amnestické MCI Prodromy ACH MCI více domén ACH, VD, norm. stárnutí Jedna doména prodromy VD, FTD, LBD Více domén prodromy VD, depr, LBD

Demence Práh demence MCI mírná kognitivní porucha Časná stádia Klinicky asymptomatické stádium

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Number of publications on MCI 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Year

Psychogenní amnézie Typická je náhlá neschopnost vybavit osobní údaje Recentní informace bývají relativně zachovány Emoční trauma kriminální, znásilnění, válka

Přestávka?

Alzheimerova nemoc etiopatogeneze, klinický obraz, diagnostika, léčba Doc. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol

Alzheimerova choroba - srovnání 35.6 milionů celosvětově 2010 220.5 milionů, Diabetes 2004 54 milionů, Angina pectoris 2004 33.3 milionů, AIDS/HIV 2009 15.3 milionů, Cévní mozkové příhody 2002 13.7 milionů, Tuberkulosa 2006 5.2 milionů, Parkinsonova nemoc 2004 WHO reports 2002-2010

A bude ještě častější! 35.6 milionů v roce 2010 65.7 milionů v roce 2030 115.4 milionů v roce 2050 35 30 25 Demence AN 20 15 10 5 0 60 64 65 69 70 74 75 79 80 84 85 89 > 90 ADI report 2010

Prevalence demence v populaci

Kdyby byla ACH zemí Alzheimerova choroba 600,000 ADI report 2010

1 pacient x 12 pacientů Alois Alzheimer (1864-1915) Oskar Fischer (1876 1942)

Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiat 1907;64:146-148 Plné znění této publikace na 37 sjezdu Jihoněmeckých psychiatrů v Tübingen, 3. listopadu,1906 1. pacientka Fischer O. Miliare nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmässige Veränderung der Hirnrinde bei seniler Demenz. Monatssch Psychiat Neurol 1907;22:361-372 Plaky u 12 z 16 případů senilní demence. Žádné plaky u 10 kontrol, 10 psychos a 45 neurosyphilis Maurer K, Maurer U. Alzheimer. Das Leben Eines Arztes. Piper Verlag, München,1998 Michel Goedert. Oskar Fischer and the study of dementia. Brain 2008.

Patofyziologie Alzheimerovy choroby ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ? GENY DEPOZICE AMYLOIDU POŠKOZENÍ BUŇKY ROZVINUTÁ DEMENCE ATROFIE DEFINITIVNÍ DG KLINICKÁ DIAGNOSA 0 20 40 60 80 roky PREVENCE RIZIKOVÉ FAKTORY:, věk,pohlaví, genetické, ApoE4 neovlivníme Cerebrovaskulár ní, úrazy hlavy Ovlivnitelné? KAUZÁLNÍ LÉČBA SYMPTOMATICKÁ LÉČBA

Amyloidový prekurzorový protein

Alfa štěpení

Beta štěpení

amyloidové plaky

Tau protein Normáln í tau Stabilisace sítě cytoskeletu vazbou na mikrotubuly - funkční transportní systém axonu Mutace (FTDP 17) Tau gen Fosforylace - DAT Abnormální tau Snížení vazby k mikrotubulům - porušení transportního systému tvrorba párových heliakálních filament, agregace, NF tangles

Screening demence ORIENTACE Mini PAMĚŤ OKAMŽITÁ Mental POZORNOST State Examination PAMĚŤ RECENTNÍ VISUO-SPACIÁLNÍ JAZYK

MMSE ve vážených skórech MMSE ve vážených skórech

MoCA test - senzitivní Senzitivita 90%, sepcificita 90% Počínající ACH vs. MCI a konroly Nasreddine et al., 2005

Postižení Pokročilá Alzheimerova choroba Paměť + Pozornost Fatické funkce Vizuokonstrukt ivní čas

Postižení Střední Alzheimerova choroba Paměť + Pozornost čas

Postižení Časná Alzheimerova choroba Pouze paměť čas

Paměťová nápověda Grober Buschke test Kategorická nápověda již při ukládání Kategorická nápověda i při vybavování Specifický, méně senzitivní

Porucha paměti Ukládání (hipokampální) Nízké skore při vybavování spontánním Nápověda nezlepší výkon Vybavování (frontální) Nízké skore při vybavování spontánním Nápověda zlepší výkon Konfabulace

AVLT + rekognice

ACH postupuje velmi pozvolně Preklinická ACH Syndrom demence u pacientů s ACH předchází depozice amyloidu v mozku (o dekádu dříve) 20%-30% kognitivně normálních seniorů má ACH patologické změny v mozku Prodromální ACH 50%-70% pacientů s MCI má ACH patologii v mozku (konverze 15% za rok) Hansson O, et al. Lancet Neurol. 2006;5:228-234; Okello A, et al. Neurology. 2009;73:754-760 ; Jack CR Jr, et al. Lancet Neurol. 2010;9:119-128

Braakova stadia vývoje ACH Stadium dle Braakových Lokalizace I II III IV V VI transentorhinální kůra entorhinální kůra gyrus temporooccipitalis temporální kůra sekundární zraková kůra primární zraková kůra

Meziotemporální struktury 7 13 1 9 8 6 2 5 4 10 12 11 3 1 gyrus temporalis superior, 2 medius, 3- inferior, 4 fusiformis (occipitotemporalis lateralis), 5 parahipokampalis (occipitotemporalis medialis), 6 hipokampus, 7 - fisura Sylvii (cerebri lateralis), 8 temporální roh postranní komory, 9 sulcus temporalis superior, 10 inferior, 11 sulcus occipitotemporalis lateralis, 12 sulcus collateralis, 13 transentorhinální kortex

Meziotemporální struktury

Nová diagnostická kritéria - přesnější ale nepraktická porucha paměti + - typický nález v mozkomíšním moku - MRI volumometrie - perfúze na SPECT nebo metabolismus na PET. Dubois et al, 2007 DSM V - 2011

Dubois et al, 2007

Diagnostické kroky I. Rozpoznání kognitivní poruchy II. Určení (pravděpodobné) etiologie Pozor! Potenciálně reverzibilní stavy!

Základní diagnostický proces Anamnéza (objektivní: ABC) Klinické vyšetření psychického stavu, kognitivní testy Vyšetření celkového tělesného stavu (I,N) RTG plic, EKG, laboratoř (biochemie, KO, TSH..), CT/MRI mozku Speciální vyšetření (neuropsychologické, SPECT, EEG, likvor, genetika..)

SPECT norma Alzheimerova nemoc

Aβ42 tau fosfotau

Likvor praktické problémy! Deviations in cut-off values for beta-amyloid, total tau and phospho tau in CSF among European countries 700 1500 1000 H l a d i n a b e t a a m y l o i d u (pg/ml) 500 458 600 0 Kontroly ACH FTD CSF concentration cut-off (pg/ml) 500 400 300 200 2000 1500 1000 500 0 H l a d i n a c e l k o v é h o t a u p r o t e i n u (pg/ml) 355 Kontroly ACH FTD H l a d i n a fo s fo r y l o v a n é h o t a u p r o t e i n u (pg/ml) 100 0 beta-amyloid total tau phospho tau Median 25%-75% Outliers 300 200 100 0 Kontroly ACH FTD 55 Hort et al., 2007, Hort et al., 2010

Normální nález nebo patologie? Pacientka, 76 let Popis MRI mozku: difuzni atrofie mozku, drobna loziska gliozy oboustranne periventrikularne a ojedinele i subkortikalne v bile hmote, nalez vyraznejsi vlevo, v.s. vaskularni etiologie

Normální nález nebo patologie? MMSE 30/30

Normální nález nebo patologie? Pacientka, 76 let Popis MRI mozku: gliove zmeny bilat v bile hmote periventrikularne a drobna nespecif. loziska gliosy frontalne subkortikalne bilat. Difusni atrofie mozku

Normální nález nebo patologie? MMSE 12/30

MRI u demence Celková atrofie VaD, normální stárnutí Atrofie mediotemporálně ACH, FTLD (asymetricky) Frontální atrofie FTLD Změny bílé hmoty VaD, normální stárnutí Strategicky uložené infarkty - VaD

Škála globální kortikální atrofie Hodnotí se na axiálních FLAIR snímcích průměrné skóre kortikální atrofie celého mozku: 0: žádná kortikální atrofie 1: mírná atrofie rozšíření sulků 2: střední atrofie zmenšení objemu gyrů 3: těžká atrofie 'knife blade' Pasquier 1996

Škála globální kortikální atrofie GCA 0 GCA 1 GCA 2 Pasquier 1996

Škála globální kortikální atrofie

Škála meziotemporální atrofie Hodnotí atrofii hipokampu pomocí šíře choroidální fisury, šíře temporálního rohu a výšky hipokampu Scheltens 1992

Škála meziotemporální atrofie Hodnocení na koronálních T1W snímcích v úrovni předního pontu 0 1 2 3 4 Scheltens 1992

Škála meziotemporální atrofie 69 let

Škála meziotemporální atrofie 74 let

Asymetrie - FTLD

Koedamovo skore parietální atrofie Proč hodnotit parietální atrofii? MTA je senzitivní, ale málo specifická pro ACH Pacienti s presenilní ACH (< 65 let), mohou mít normální hipokampus, ale mají parietální atrofii Koedam 2011, Barber 1999

Koedamovo skore parietální atrofie Hodnotí se: Zároveň ve 3 rovinách koronálních a sagitálních T1W snímcích a axiálních FLAIR snímcích Rozšíření zadního cingulárního a parieto-okcipitálního sulku a zároveň parietální atrofie (včetně precuneu) Nejvyšší skóre Koedam 2011

Koedamovo skore parietální atrofie Koedam 2011

Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 0: Žádná atrofie Úzké sulci parietálního laloku a cuneu PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 1: Mírná parietální atrofie Mírné rozšíření zadního cingulárního a parietookcipitálního sulku PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 2: Značná parietální atrofie Značně rozšířené sulci PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 3: Velmi výrazná atrofie 'knife blade' Extrémně rozšířené sulci PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

Koedamovo skore parietální atrofie

Kognitivní výkon Preklinická fáze Aβ42 a tau + Prodromální fáze MCI Klinická fáze Demence

DSM V Alzheimer už není demence

EFNS guidelines 2010

EFNS-ENS guidelines 2012

Mírná kognitivní porucha (MCI) Normální stárnutí? Preklinická ACH? MCI prodromální ACH Kdo? demence

Zhoršování kognice Průběh MCI MCI AAMI / ARCD DAT Věk

Subjektivní obtíže Nemohu si vybavit jméno toho herce Několikrát jsem zapomněl přijít na domluvenou schůzku Často hledám své brýle Dvakrát jsem se ztratil. Když jdu na nákup, musím si vše napsat. Opakovaně zapomínám vypnout plyn.

Video pacient s ACH Video p v žl sv Video p. Hře Video Aprax

ACH - ovlivnění Normální stárnutí (žádné příznaky) ACH patologie není Ovlivnění rizikových faktorů Preklinická ACH (žádné příznaky) primární prevence Prodromální ACH ( MCI syndrom) sekundární prevence Plně rozvinutá ACH (syndrom demence) léčba rozvinuté ACH (zatím jen symptomatická) ACH patologie přítomna

Zkouší se anti-amyloidové postupy Inhibitory gama sekretázy, beta sekretázy Vakcinace proti beta-amyloidu

a-secretasis ß-secretasis g-secretasis

Tau protein

Imunizace - úzdrava

Špatné léky? Nebo kriteria a design studií? ALZHAMED, VIVIMIND Neurochem!!? FLURIZAN Myriad Eli Lilly!!!!!!!!!!!! Methylene blue, TauRx Pharmaceuticals Pfizer, Medivation

Léčba demencí Donepezil 5mg, 10 mg, (23 mg) Rivastigmin 2x1,5 2x6 mg, náplasti Memantine 3x10 mg, 1x 20 mg dávkování

Léčba neuropsychiatrických příznaků (BPSD) antidepresiva sertralin, escitalopram sedativní antidepresivum mirtazapin 15 mg na noc melperon, thiaprid, risperidon, olanzapin, quetiapin u LBD, PDD

Nefarmakologické postupy - osvětlení x halucinace - spánková inverze - přístup či změna pečovatele - změna stravy - změna ubytování, oblékání, nároky na aktivity pacienta, - komorbidita (bolest, metabolické, záněty) - polypragmazie

závěr ACH pozvolně progredující onemocnění paměť Moderní diagnostické metody x minimální požadavky - CT Non-evidence based Evidence based prevence, prodromální, rozvinutá ACH Současná léčba nutno využít maximální dávky Léčba BPSD Nefarmakologické přístupy, poradenství

Alzheimer není jediná demence

Další neurodegenerativní a vaskulární demence Doc. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol

Každý 6. má jinou dg, než si myslíme..

Kortikální Lewy Body Subkortikální Lewy Body DLBD PD LBxAD PDD AD Alzheimerovská patologie plaky+ tangels VD

Příčiny demence TAU PROTEIN ALFA SYNUKLEIN (Lewy body) BETA AMYLOID Frontotemporální demence 5-10% Parkinsonova nemoc s demencí Lewy body 10-20% Alzheimerova choroba Vzácné příčiny: Vit. B12, TSH, Normotensní hydrocefalus, nádory, subdurální hematom Úrazy mozku 50-70% Vaskulární demence 5-10% Záněty mozku

Ne každá demence je Alzheimerova choroba TAU PROTEIN Frontotemporální demence? Exekutivní funkce Odbržděnost apatie 5-10% ALFA SYNUKLEIN (Lewy body) Lewy body 10-20% Inhibitory + levodopa Halucinace parkinsonismus BETA AMYLOID Alzheimerova choroba inhibitory + memantin + EgB 761 paměť 50-70% + novinky Vaskulární demence Různorodost příznaků 5-10%

Lewyho tělísko Feany Lab

Bazální ganglia - nigrostriatální dráha Striatum Caudatum Putamen Substantia nigra

Parkinosonova nemoc, patologie Norma Parkinson Depigmentace pars compacta substantiae nigrae Tvorba lewyho tělísek Feany Lab

Parkinosonova nemoc, klinika Tremor, rigidita, hypokineza, posturální instabilita Demence je otázkou času, ale ne od počátku. Halucinace ne od počátku. 1 year rule

Lewy body demence Hlavní příznaky: halucinace, kolísání stavu, parkinsonismus Podpůrné příznaky: DaT SCAN, přecitlivělost na neuroleptika, poruchy REM Oproti ACH: horší vizuokonstruktivní f., lepší paměť + efekt nápovědy dobrá reakce na inhibitory AChE

LBD x PN LBD PN

Video LBD

PSP Parkinson +

CBD Parkinson +

Vaskulární demence

Postižení Degenerativní x vaskulární etiologie norma ACH VaD čas

Vaskulární demence Vaskulární demence (náhlý počátek, ložiskový nález, dysexekutivní syndrom) Multiinfarktová demence: kolísavý průběh, kognitivní postižení závisí na velikosti, počtu a distribuci lézí, subkortikální profil, ložiskové projevy, porucha chůze, extrapyramidový syndrom, inkontinence Strategický infarkt: povodí a. cerebri anterior: apatie, poruchy chování, afázie, apraxie oboustranné talamické postižení dysexekutivní syndrom s osobnostními změnami při přerušení subkortikálních drah, temporální hematom afázie, poruchy paměti Subkortikální encefalopatie: rozsáhlé splývající subkortikální zóny dysexekutivní postižení, zapomnětlivost, porucha pozornosti a pracovní paměti, relativně zachovaná epizodické paměť, poruchy nálady, dysartrie, poruchy chůze Binswangerova nemoc

Vaskulární demence Schodovitý průběh Fluktuace ++++++ Doprovodné příznaky somatické poruchy chůze, inkontinence

Vaskulární demence Neuropsychologicky dysexekutivní syndrom zpomalení++++ Porucha paměti frontálního typu Vizukokonstruktivní dysfunkce Emoční labilita, spastický pláč

Hachinského skóre

Fazekasova vaskulární škála Hodnotí se na axiálních FLAIR nebo T2W snímcích Přítomnost změn (hyperintenzit) v bílé hmotě celého mozku: 0: žádná nebo izolovaná bodová léze 1: mnohočetné tečkovité léze 2: počínající splývání lézí (přemostění) 3: rozsáhlé splývavé léze Fazekas 1987

Normální zdraví senioři Zhoršení pracovní paměti, kódování a vybavení episodické paměti, exekutivní funkce Věkově vázaný kognitivní deficit prefrontální kortex Kognitivní poškození podobné jako F syndrom Transkortikální processing informace

Fazekasova vaskulární škála Fazekas 1987

Fazekasova vaskulární škála Fazekas skóre 2 Patologické Přítomno i u zcela soběstačných jedinců Velké riziko budoucího rozvoje nesoběstačnosti 30% 25% 26% 20% 15% 15% 10% 9% 5% 0% Fazekas 1 Fazekas 2 Fazekas 3 Inzitari 2007

Fazekas 2 Fazekas 1 Fazekas 2-3

Fazekasova vaskulární škála

Frontotemporální lobární degenerace

pacient J.M. - VŠ, programátor, zcela zdráv, rodiče se ve věku 86 a 88 let pomáhaly o pacienta starat - V 55 letech (2004) stavy úzkosti, poruchy paměti, povahové změny, emoční oploštělost. MMSE 30 bodů. Zpočátku léčen na obvodě jako deprese, pak jako ACH. - V 58 letech (2007) zpomalení PMT, poruchy koncentrace, změny chutí k jídlu, méně aktivní a spontánní, bez zájmů, sám neiniciuje konverzaci. MMSE 27 bodů, MOCA test 20 bodů, neuropsychologicky porucha exekutivních funkcí, paměť porušena na úrovni vybavení.

Objektivní nález 2010 - Syndrom demence, axiální a paraaxiální syndrom - Bez expy, cerebelární nebo pyramidové symptomatiky - Řeč jednoduché věty, chudá, gramaticky správná - Dominují poruchy chování

Video pacient s poruchou chování č. 1

Klinická diagnóza - Frontotemporální demence (FT lobární degenerace) - Konkrétně behaviorální frontální varianta - Etiologicky by se mohlo jednat o M. Pick nebo Ubiquitinopathii

Front ftdp- 43 400x

Hipokampus ftdp-43 400x

Pitevní nález FTLD-TDP typu 2 (s fosfotdp-43 a ubiquitin neuronálními změnami) Ve všech korových oblastech úbytek neuronů se sekundární gliozou pref, F, T ( včetně fascia dentata a hipokampu) cytoplasmatické inkluse, které reagují pozitivně na protilátku proti UBIQUITINU pref!, F, T (vč. hipokampu) reagují inkluse rovněž na protilátku proti hyperfosforylované formě TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) Bez Pickových tělísek Bez tangles F, T, P, O, minimální počet senilních plak Bez Lewyho tělísek ( ani při použití protilátky proti alfa-synukleinu Známky Wernickeovy encephalopathie ( glioza + vaskul. v corp mamilaria Známky pefiventrikulární angiopathie a leukoencephalopathie

Prognóza

Kontinuum syndromů mnoha etiologií A C H A L S TDP-43 Kumar-Singh and Van Broeckhoven Brain Pathol 2007;17:104 113.

Video FTLD s persever

1851 Velké Meziříčí, rekouská židovská rodina 1875 s Theodorem Maynertem ve Vídni Theodor Maynert, 1833-1898 Arnold Pick 1851-1924 Krátce v Berlíně s Westphalem 1878 již v Praze, habilitace

Pickova choroba pouze 5%, často mutace genu MAPT Pickova tělíska v cytoplasmě neuronů fascia dentata ( dr. Matěj)

Klinický syndrom Frontotemporální demence, Pickova Frontální a temporální lalok bilat. Sémantická demence Levý temporální lalok Progresivní nonfluentní afázie Levé frontotemporální pomezí Kertesz 2000, Lovestone 2001

Frontotemporální demence behaviorální varianta Frontotemporální demence - mladší věk, časná inkontinence, porucha řeči, dysexekutivní sy, další poruchy F laloku: apatie, deliberace, ztráta empatie, aberantní motorika!, utilizační chování, perseverace, sy, zde poruchy jídelních návyků) 5-10% všech demencí, 3. nejčastější 2. nejčastější do 65 let 5% MND, x 50%MND má slespoň dysexekut sy

Cílená léčba?- 8 skupin ND onemocnění

Klasifikace FTLD TDP-43 (upraveno dle Mackenzieho)

Normotenzní hydrocephalus

NPH - probable Anamnesa: Pozvolný začátek, po 40 roce věku, trvání minimálně 3-6 měsíců, ne trauma, krvácení, zánět jako příčina sekundárního hydrocefalu, progrese v čase, vyloučit jiné neurologické nebo psychiatrické onemocnění CT nebo MRI rozšíření komor, ale ne v důsledku atrofie nebo kongenitální, není obstrukce, rozšíření T rohů postranních komor bez známek hipokampální atrofie, periventrikulární signálové změny, ale ne cévní nebo demyelinizace Klinické : porucha chůze + porucha kognice nebo inkontinence nebo obojí Chůze: snížení výšky kroku, délky kroku, nejistota trupu, zevní rotace, retropulse, otáčky Kognice: zpomalení, pozornost, vybavení, exekutivní, behaviorální změny (Relkin et al., 2005, Ishikawa et al., 2008)

NPH otázky a pochyby Norská studie s nejlepší metodikou 0.12% u lidí nad 65 let. (Brean et al., AN SCAND, 2008) Jiné studie až 2.9 % Hlavní příznaky jsou časté v této populaci: 20% lidí nad 75 let má poruchy chůze (Verghese et al., NEJM, 2002) 2-5% lidí nad 65 let má ACH (Hebert et al., ARCH NEUROL, 2003) Ženy nad 60 let mají inkontinenci v 38% (Anger et al., 2006), a muži v 17% (Stothers et al., 2005) Komory se rozšiřují s věkem, (Barron et al., NEUROLOGY, 1976) zejména u ACH (Jack et al., NEUROLOGY, 2004), Jak dlouho? Demence déle než 2 roky bez odpovědi na NCH, Co bylo první? Začalo to demencí šance malá Alkohol? Prognosa špatná SAK, Meningitis, úraz? šance malá Potřebuje velký klobouk nebo čepici? Obvod hlavy větší než 59 cm (57,5 ženy) 20% osob s dg. NPH mělo velké hlavy (kongenitální hydrocephalus) symptomatický později (Krefft et al., 2004)

Video NPH před a po léčbě

MRI u demencí Popis nestačí je potřeba se na snímky dívat Ale jakým způsobem? Co od toho očekáváme?

MRI u demencí Cíl: 1. Vyloučit potenciálně léčitelnou příčinu 2. Časná diagnostika a sledování progrese (pozitivní diagnóza)

Vyloučení léčitelné příčiny

MRI u demencí Cíl: 1. Vyloučit potenciálně léčitelnou příčinu 2. Časná diagnostika a sledování progrese (pozitivní diagnóza)

Typické nálezy MRI u demencí AD VD FTLD DLB Atrofie hipokampu +++ ++ ++ - Temporální atrofie ++ + +++ - asymetrická Frontální atrofie - + +++ - Parietální atrofie ++ + - - Lakuny - +++ - - Změny v bílé hmotě - +++ - - Strategické infarkty - +++ - -

Vizuální klinické škály GCA škála globální kortikální atrofie MTA škála meziotemporální atrofie Koedamovo skóre parietální atrofie Fazekasova vaskulární škála Pasquier 1996; Scheltens 1992; Koedam 2011; Fazekas 1987

Někdy se ale neprovede ani CT!

Chronický SDH, hygrom

Glioblastom levého T laloku mylně diagnostikován jako ACH

Léčba nealzheimerovských demencí Inhbitory acetylcholinesterázy ( kromě FTLD) Memantine? Vyvarovat se neuroleptik u LBD Levodopa u LBD? Léčba porucha chování neuroleptika Léčba deprese SSRI Trazadon u FTLD Cévní prevence, ASA? Chirurgická NPH, tu Kauzální?

Kortikální (symbolické) funkce = kognitivní funkce: Paměť Řeč Praxe Gnostické funkce Vizuo-spaciální funkce Exekutivní funkce

Apraxie Ztráta schopnosti vykonávat účelné pohyby (výrazové posunky, pohybové stereotypy, naučené dovednosti) Příčina porucha plánování pohybového vzorce a volní kontroly sledu dílčích pohybů

Dělení apraxií 1. Základní ideativní, ideomotorická, končetinová 2. Podle příčinné léze parietální, při lézi SMA, diskonekční, sympatická, kalosální 3. Sporné jednotky konstrukční, okulomotorická, apraxie chůze, oblékání, otevírání očí, řeči

Ideativní apraxie Porucha představy daného pohybového úkonu Neschopnost provést pohybový úkon spontánně i na povel Vede k nesoběstačnosti neschopnost používat předměty denní potřeby Při postižení dominantního parietálního laloku

Ideomotorická (motorická) apraxie Schopen představit si úkon, popsat jej slovně, ale neschopen ho provést Při těžším postižení neschopen napodobit pohyb Většinou zachován spontánní výkon soběstačný Postižení asociační motorické oblasti či spoje s parietálním kortexem

Končetinová kinetická apraxie Neobratnost při provádění naučené činnosti Při lézi frontální premotorické oblasti

Orofaciální apraxie Neschopnost provést na povel obličejové pohyby

Testování apraxie

Video pacient s apraxií

Apraxie dle lokalizace Parietální léze g. supramarginalis a angularis projev jako orofaciální apraxie Při lézi SMA izolovaná oboustranná končetinová apraxie neschopnost provádět pohyby na povel Diskonekční kalosální (přední a zadní)

Hraniční jednotky apraxie Konstrukční apraxie porucha mentální manipulace s předměty ztráta chápání prostorových vztahů - léze nedominantního parietálního laloku

Hraniční jednotky apraxie Apraxie oblékání léze nedominantního parietálního laloku (spojeno s neglect sy.) Okulomotorická apraxie součást Bálintova sy. Apraxie otevírání očí u idiopatického blefarospasmu Frontální apraxie chůze při postižení frontálního laloku

Agnozie Porucha poznávání předmětů (i prvků zevního prostření a vlastního těla), která nemůže být přiřčena smyslové či řečové poruše nebo globální kognitivní dysfunkci Zraková, sluchová, taktilní

Zraková agnozie Agnózie aperceptivní neschopnost integrovat jednotlivé složky zrakového podnětu Agnózie asociační porucha vazby integrovaného podnětu s jeho významem

Prozopagnozie Porucha rozpoznávání tváří Léze gyrus fusiformis fusiform face area?

Prozopagnosie

Porucha rozpoznávání emocí Radost Překvapení Smutek Strach Hněv Znechucení

Achromatopsie

Zrakově-prostorová agnózie Porucha orientace v prostoru a konstrukční apraxie

Sluchová agnosie Agnozie řeči čistá slovní hluchota Agnozie neřečových funkcí nerozezná zvuk zvonku Amuzie nerozezná výšku tónů, melodie

Taktilní agnosie Stereoagnosie = astereognosie Neschopnost poznat předměty hmatem

Kompletní agnostické syndromy Poruchy tělesného schématu: Anozognozie neuvědomuje si onemocnění Hemiasomatognozie opomíjí polovinu těla Autotopagnozie nerozpoznává části těla (finger agnozie) Makro (mikro)somatognozie změna vnímání velikosti částí těla

Syndrom opomíjení neglect Opomíjení jedné poloviny prostoru (většinou levé) Většinou kontralaterální vzhledem k postižené hemisféře Syndrom exktinkce mírnější forma při stimulaci dvěma podněty z opačných stran nevnímá ten z opomíjené strany

Balintův syndrom Optická ataxie porucha sahání na předměty (necílené pohyby) Okulární apraxie porucha zrakového skenování, porucha fixace objektu, porucha vnímání umístění objektu v prostoru Simultanagnózie neschopnost vnímat dva objekty zároveň

Balintův syndrom Video

Exekutivní funkce Umožňují nám vyhodnocovat podněty z okolí a adekvátně na ně reagovat Spojeny s frontálními laloky a jejich subkortikálními spoji Postižení prefrontální sy.

Prefrontální syndrom 1. dorzolaterální prefrontální sy. léze laterální konvexity frontálního laloku dysexekutivní sy. (perseverace, porucha tvorby sekvencí, komplexních cílených činností, snížení verbální fluence, neschopnost změny strategie 2. orbitofrontální sy. léze baze frontálního laloku klasický prefrontální sy dezinhibice, emoční labilita

Prefrontální syndrom 3. přední cingulátový (mediofrontální) sy. léze předního cingula apatie, akinetický mutismus

Testování frontálního laloku Interpretace přísloví Podobnosti Luriova sekvence (pěst-hrana-dlaň) Go-nongo task Verbální fluence

Frontotemporální lobární atrofie Těžké poruchy chování relativně dobré výsledky neuropsychologických testů Kertesz 2000, Förstl 2002

Máte v pořádku frontální lalok? TMT test A 3 D 1 2 C 4 5 B E

Máte v pořádku frontální lalok? Stroopův test červená zelená modrá žlutá červená zelená modrá žlutá rovněž stres

Poruchy emocí Při postižení limbických struktur především amygdala Záchvaty hněvu, zlosti, agresivity (dráždění amygdaly epileptické temporální záchvaty)

Poruchy emocí Klüver-Bucy syndrom oploštělé emoce, hypersexualita, zvýšený příem potravy, obživný reflex u člověka syndrom inkompletní

Poděkování Spolupracovníci Neurol. klinika UK, 2. LF a FN Motol, Centrum pro kognitivní poruchy