Jak vyšetřit pacienta před zavedením a při léčbě PCSK9 inhibitory?

Jak vyšetřit pacienta před zavedením a při léčbě PCSK9 inhibitory? Hana Rosolová Centrum preventivní kardiologie Karlova Univerzita, Lékařská fakulta v Plzni 2. interní klinika, FN Plzeň

Cílem léčby hypolipidemiky není jen úprava lipidů v krvi, ale prevence a léčba aterosklerózy (AS) a kardiovaskulárních případně jiných chorob

KV riziko v evropských zemích Pokles KV mortality v ČRo 50 % v letech 1990-2010 Úmrtnost na KVO: země s nízkým rizikem: muži 225, ženy 175 /100 tis./rok země s vysokým rizikem země s velmi vysokým rizikem: muži 450, ženy 350/100 tis./rok

1. a) Koho léčit farmakologicky b) Jakými farmaky a k jakým cílům 2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie b) Jak zjistit intoleranci statinů 3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9 b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

1. a) Koho léčit farmakologicky b) Jakými farmaky a k jakým cílům 2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie b) Jak zjistit intoleranci statinů 3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9 b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

Kdy léčíme dyslipidémie farmakologicky? Podle celkového KV rizika: velmi vysoké ( 10%) nebo vysoké ( 5%) manifestní AS KVO po IM, CMP, nefropati, diabetici: každý diabetik ve věku 40 let má užívat statin! Podle koncentrace lipoproteinů extrémní LDL-ch 6 mmol/l (FH) TG 7 mmol/l

Celkové KV riziko Absolutní riziko (pravděpodobnost v %) 1 % nízké 1-4 % mírné 5-9 % vysoké 10 % a více velmi vysoké

Primární cílové hodnoty T-Ch a LDL-Ch Populace obecně Vysoké riziko Velmi vysoké riziko Celkový Ch (mmol/l) LDL-Ch (mmol/l) <5 <4,5 <4,0 <3 <2,5 <1,8 EHJ 2016

Primární cílové hodnoty T-Ch a LDL-Ch Populace obecně Vysoké riziko Velmi vysoké riziko Celkový Ch (mmol/l) <5 <4,5 <4,0 LDL-Ch (mmol/l) <3 <2,5 <1,8 snížení nejméně o 50 % pokud je výchozí LDL-ch 2,6 5,2 1,8 3,5 EHJ 2016

Lékem první volby jsou statiny

Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Metaanalýza statin. studií; n >170 000 pacientů LDL-ch o 1 mmol/l sníží riziko pro velké koron. příhody o 23 % koronární mortalitu o 20 % riziko CMP o 17 % celkovou mortalitu o 10 %

Median změn % PAV* Vztah mezi dosaženým LDL-ch a změnami procentuálního objemu ateromu (PAV) 2 1 0 1 STRADIVARIUS Placebo REVERSAL Atorvastatin 80 mg ASTEROID Rosuvastatin 40 mg CAMELOT Placebo ILLUSTRATE Atorvastatin + Placebo SATURN Atorvastatin 80 mg SATURN Rosuvastatin 40 mg REVERSAL Pravastatin 40 mg Progrese Regrese 2 2.0 1.0 1.3 1.6 1.8 2.3 2.5 2.6 2.8 3.1 Dosažený LDL-ch (mmol/l) Summary of trials employing IVUS to measure changes in atheroma burden. Adapted from Puri R, et al. Eur Heart J. 2013;34:1818 1825.

Pokud nedosahujeme cílových hodnot LDL-ch při léčbě statinem EHJ 2016 ESC/EAS Guidelines 2016

Duální inhibice LDL-ch absorpce chol. ve střevě Ezetimib + syntéza chol. v játrech Simvastatin SPC Inegy 2017

Primární cíle sledování ve studii IMPROVE - IT Počet příhod v % 40 Simvastatin 40 mg LDL-chol = 1, 8 mmol/l 34,7% 30 32,7% Simvastatin 40 + ezetimib 10 mg LDL-chol = 1, 38 mmol/l 20 HR = 0,936; CI 0.887-0.988; p = 0.016 10 Roky od randomizace 1 2 3 4 5 6 Christopher P. Cannon, M.D., at al N Engl J Med 2015; 372:2387-2397

1. a) Koho léčit farmakologicky b) Jakými farmaky a k jakým cílům 2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie b) Jak zjistit intoleranci statinů 3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9 b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

Nizozemský skórovací systém RA: Otec nebo matka ICHS (do 55 let, do 65 let) 1 Příbuzný 1. st. s LDL-ch 95. percentil 1 Příbuzný 1. st. se šlach. xantomy nebo arcus lipoides 2 Dítě 18 let s LDL-ch 95. percentil 2 OA: Předčasná manifestace ICHS (M 55, Ž 65 let) 2 Předčasná manifestace AS perif. či mozk. tepen 1 Fyzik. vyš. : šlachové xantomy 6 arcus lipoides cornae u osoby 45 let 4 Lab. LDL-ch 8,5 mmol/l 8 6,5 8,4 5 5,0 6,4 3 4,0 4,9 1 Molekulárně genetické vyš. (LDLR, apob, PCSK9) 8

Nizozemský skórovací systém diagnóza FH podle součtu bodů 1. Potvrzená FH 8 2. Pravděpodobná FH 6-8 3. Možná FH 3-5 4. Nepravděpodobná FH 0-2

Statiny a svaly myopatie u 10 % léčených nejčastější důvod intolerance statinů Pozornost zasluhuje: 1. CK 4krát 2. bolesti svalů ± CK 3. velké zvýšení CK 10krát

Definice se statinem asociované myopatie (SAM) 10 % Myopatie obecný název: Svalový dyskomfort pocit únavy, slabosti, napětí nebo tuhosti svalů Myalgie - bolestivé křeče nebo bolest bez křečí (± CK) Myositis (0,5 1 %) - zvýšení CK ± bolesti Rabdomyolýza (0,1 %) - rozpad svalů, CK 10krát, myoglobinurie, selhání ledvin

Zvážit zda SAM opodstatňuje pokračování - znovuzahájení terapie statiny SAM + CK < 4 x Vysadit statin na 2-4 týdny Symptomy trvají Znovu statin Symptomy odezněly Jiný statin/dávka SAM ± CK 4 x +/- rhabdomyolýza Vysadit statin 6 týdnů, do normalizace CK, ústupu SAM Bez symptomů pokračovat v terapii Znovu symptomy Nízká dávka třetího statinu/intermitentní terapie Nízká dávka jiného st. Účinný statin 1-3x týdně Cíl: cílový LDL-chol., max. toler. dávka statinu Ezetimib Fenofibrát PCSK9, nová léčba

1. a) Koho léčit farmakologicky b) Jakými farmaky a k jakým cílům 2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie b) Jak zjistit intoleranci statinů 3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9 b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

Inhibitory PCSK 9 Monoklonální lidská protilátka proti PCSK 9

Protilátky proti proproteinové konvertáze subtilisinu - kexinu 9 (PCSK 9) Upraveno dle Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825. SPC Repatha, únor 2017. SPC Praluent, listopad 2016.

Protilátky proti proproteinové konvertáze subtilisinu - kexinu 9 (PCSK 9) evolokumab alirokumab Upraveno dle Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825. SPC Repatha, únor 2017. SPC Praluent, listopad 2016.

Snížení LDL cholesterolu, evolokumab Standard of care alone 61% reduction (95%CI 59-63 %), P<0.001 Absolute reduction: 73 mg/dl (95%CI 71-76 %) Abs. reduction (mg/dl) Evolokumab plus standard of care (Parent study) (OSLER) N=4465 N=1258 N=4259 N=4204 N=1243 N=3727 Abs. reduction (mmol/l) 60.4 73.4 70.4 72.7 70.5 1.56 1.90 1.82 1.88 1.82 The dashed line indicate that patients were receiving either evolocumab or placebo during the period from baseline to enrollment into OSLER. Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21

Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Vliv PCSK 9 na sekundární cíle léčby dyslipidémií 52% in Non-HDL-C 47% in ApoB 10 5.9 10 5.5 0 0-10 -10-20 -20-30 -30-40 -50-46.1-40 -50-41.7 P<0.001 P<0.001 Standard of care alone Evolocumab plus standard of care Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21

Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Vliv PCSK 9 na Lp(a) a apo A1 26% in Lp(a) 5 0-5 -10-15 -20-25 -30 0.0-25.5 P<0.001 Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21 4% in ApoA1 8 6.8 7 6 5 4 2.6 3 2 1 0 P<0.001

Cumulative Incidence (%) Primární cíl: složený z KV úmrtí, IM, CMP, hospitalizace pro nestabilní AP, koronární revaskularizace 16 14.6 14 Placebo 12 10 8 6 6.0 10.7 9.1 12.6 Evolocumab 4 2 5.3 2,2 roky 0 0 6 12 18 24 30 36 Months No. at Risk Placebo 13,780 Evolocumab 13,784 13,278 13,351 12,825 12,939 11,871 12,070 7,610 7,771 3,690 3,746 686 689 HR 0.85 (95% CI 0.79 to 0.92); P < 0.001 CV = Cardiovascular; MI = Myocardial infarction; UA = Unstable angina; HR = Hazard ratio Sabatine MS, et al. NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]. doi: 10.1056/NEJMoa1615664

Inhibitory PCSK 9 Měli by jej dostat pacienti, kteří při zavedené tolerované hypolipid. léčbě nedosahují doporučovaných primárních cílových hodnot (LDL-ch) případně i sekundárních cílů (non-hdl-ch, apo-b) Komu je hrazena biologická léčba PCSK9 inhibitory?

U familiární hyperchol (homo nebo heterozygot) (E 780) nebo smíšené dyslipidémie (E 782) 1. na tolerované dávce statinu a ezetimibu 2. při intoleranci statinů na ezetimibu 3. při intoleranci statinů i ezetimibu LDL 4 mmol/l

V sekundární prevenci AS KVO (IM, icmp nebo TIA, ICHDK, st.p. PCI nebo revaskularizaci jiných tepen) pacient musí spolupracovat LDL 3 mmol/l

Požadavky pojišťoven kontrola léčby Kontrola účinnosti nejpozději do 12 týdnů od zahájení léčby Pokud je redukce LDL-ch 40 % ve 24. týdnu léčby - pojišťovna dále nehradí

Závěr 1 Léčíme dyslipidémie podle celkového KV rizika a hodnot LDL-ch Smyslem léčby je snížení KV rizika prevence nebo léčba aterosklerózy Statiny jsou léky 1. volby Kombinace statin a ezetimib je účinná u pacientů s velmi vysokým KV rizikem, má mortalitní data fixní kombinace (Inegy, Zoletorv, Delipid Plus, Twicor)

Závěr 2 Pokud tolerovaná dávka statinu + ezetimibu nestačí nebo má pacient úplnou intoleranci statin, ezetimib se kombinuje s PCSK9 I (ZP + LDL-ch limity!) Pokud pacient nesnáší ani ezetimib, zavádí se monoterapie PCSK9 I Inhibitory PCSK9 v kombinaci se statiny a ezetimibem nejúčinnější, jsou kardioprotektivní