Patogeneze, diagnostika RS, trendy v terapii. Eva Meluzínová
update 1.NOV.2009
RS výskyt prevalence 170 200/100 000 incidence 11.2/100 000 ženy:muži: 2 3:1 věk: 20 40 let
CNS: cíl autoimunity v patogeneze RS Krev Hemato-encefalická bariera (HEB) CNS: mozek a mícha T buňka léze axonu(transekce) Neuron 1 Axon Neuron 2 Aktivace Oligodendrocyt Myelin Porucha HEB Demyelinizace
Diagnóza RS Příznaky : 1. ložiskové neurologické příznaky odpovídají lézi 2. celkové: únava, deprese prozánětlivé cytokiny, volné radikály
RS vývoj stádia relabující remitující (RR RS) sekundárně progredientní (SP RS) primárně progredientní (10 20%)
Časné příznaky = CIS (klinicky izolovaný syndrom) retrobulbární neuritida myelitida kmenové příznaky hemisferální příznaky
Retrobulbární neuritida prvý příznak RS 15 20 % nemocných retrobulbární bolest vazba bolesti na pohyb očí předchází poruchu vizu rozostření vizu, často jen skotom porucha barevného vidění(červená,zelená)
Retrobulbární neuritida oftalmologické vyšetření edém papily (výjimečně) temporální nablednutí papily nejdříve po 3 týdnech vizus barevné vidění perimetr VEP OCT(optical coherence tomography)
Myelitis příznaky senzitivní distálně, často asymetricky pásovité radikulární bolesti (často Th) izolovaná porucha propriocepce bez motorického deficitu spastická paraparesa, často asymetricky sfinkterové potíže decharge význam diferenciálně diagnostické úvahy
MRI lokalizace mozek periventrikulárně osa typických ovoidních ložisek kolmá na postranní komory centrum semiovale mozečkové hemisféry, pedunkuly mozečku, mozkový kmen mícha
Likvor cytologie kvantitativní (do 50/mm 3 = 150/3) kvalitativní (plasmocyty) celková bílkovina většinou v normě(do 0.45g/l) vyšší jen výjimečně ataka (porucha HEB)
Likvor kritéria podporující diagnózu (McDonald) oligoklonální pásy (OB) metodou izoelektrické fokuzace zvýšený IgG index výpočtem dle Reibera a/nebo
Pozitivní OB
Nová diagnostická kriteria Mc Donald et al, 2001,revize 2005 a v 2010 princip: diseminace v prostoru a v čase diagnóza stanovena na základě: MRI nálezu v likvoru klinického vývoje
Nová diagnostická kriteria 2010 diagnóza stanovena již v době klinicky izolovaného syndromu pomocí: MRI pokud po podání gadolinia sytí 2 asymptomatické léze
Terapeutické trendy změna v terapii v posledních 20 letech zahájení terapie protizánětlivými léky co nejdříve v době stadia sekundární progrese jsou neúčinné největší úbytek rezerv v prvých 5 letech nemoci
Terapie Dlouhodobá terapie snaha předejít nenávratné ztrátě axonů atrofie mozku a míchy invalidizace
Terapie ataky Ataka = definovaný klinický symptom trvající více než 24 hodin, který vede ke zhoršení v neurologickém nálezu Methylprednisolon /MP/ 500 1000mg/ 5dnů celková dávka MP 3 5g
Dlouhodobá terapie vitamin D:2000 3000 IU/den léky prvé volby léky druhé volby
Disease Modifying Drugs (DMD) léky prvé volby IFN 1a IFN 1b Glatiramer acetate (Rebif, Avonex) (Betaferon) (Copaxone) E. coli syntetický polymer podobný přirozeným liší se od přirozených INF INF Gly, lys, ala, tyr
Interferony mechanismus účinku účinek INF gama exprese antigen prezentujících molekul tvorba TNF podpora remyelinizace??
Dlouhodobá terapie 1. volba léčba CIS (klinicky izolovaného syndromu) CIS + pozitivní OB + 3 ložiska na MRI
Dlouhodobá terapie remitentní forma RS klinicky aktivní 2 relapsy v posledním roce a/nebo 3 relapsy v posledních 2 letech
Interferony nežádoucí účinky flu like syndrom(teplota, bolesti hlavy, myalgie) NSA lokální kožní reakce => nekroza deprese vznik autoprotilátek proti hepatocytům, štítné žláze, trombocytům tvorba neutralizačních protilátek
Neutralizační protilátky neutralizační protilátky vznik: po 6 18 měsících léčby nejčastěji IFNbeta l b ( betaferon až 25%) u části pacientů mohou postupně vymizet, biologická účinnost IFN ß se ale pak obnoví až po několika letech
Copaxone(glatiramer acetat) gly, lys, ala, tyr původně navození experimentální alergické encefalomyelitidy u laboratorních zvířat mechanismus účinku podoba MBP funguje jako falešný antigen vazba na APC změna subpopulace CD4 Thl => Th2
Copaxone prozánětlivé cytokiny Thl IL 2 IL 12 INF gama protizánětlivé cytokiny Th2 IL 4 IL 10 IL 13 TGF beta
Dlouhodobá terapie 2.volba natalizumab(tysabri) monoklonální protilátka proti VLA alfa 4 integrinům dávka 300mg i.v. / 1x měsíčně dosud nejefektivnější lék pro remitentní RS NÚ: vznik PML 1/1000
Natalizumab mechanismus účinku a4integrin very late activation antigen VLA 4 exprese na aktivovaných T + B lymfocytech těsná vazba pomocí VLA 4 na VCAM 1 (adhesivní molekula na povrchu cévních endotelií) uvolnění prozánětlivých cytokinů umožní průnik lymfocytů mezi endoteliemi cév přes HEB.
Přestup lymfocytu přes HEB Rice G.P.A et al.: Anti- 4 integrin therapy for MS, Neurology 2005;64:1336-1342
Mechanismus účinku White blood cells Chemoattractant signal a4 1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Endothelial Cells Brain VCAM-1 White blood cells Chemoattractant Signal vazba na 4 1-integrin a4 1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Endothelial Cells Brain VCAM-1 Natalizumab blokáda adheze a přestupu aktivovaného lymfocytu přes HEB
Výsledky studií 37% bez aktivity choroby po dobu 2 let 72% bez klinické aktivity 58% bez MRI aktivity 97% bez nových Gd+ lézí
Nežádoucí účinky alergické reakce většinou časné frekvence běžných infektů se nelišila od skupiny léčené placebem NABs v 6% trvalá perzistence
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Subakutní demyelinizační encefalitis JC virus(oportunní patogen) oligodendrocyty 60% populace promořeno za určitých podmínek reaktivace a průnik do CNS
PML podmínky vzniku: imunokompromitovaní(hiv, leukemie) nebo imunosuprese v anamneze +léčba monoklonálními protilátkami natalizumab,rituximab,alemtuzumab mutace povrchového proteinu VP1 na JCV lytická infekce JC virem myelinprodukujících oligodendrocytů arozvoj PML
Natalizumab sledování nemocných riziková skupina: JCV IgG + předchozí imunosuprese léčba natalizumabem >2 roky riziko vzniku PML 1.1% negativní JCV IgG,pak riziko PML 0.2 možnost reinfekce JCV během života 2%
PML 1.9.2012 léčeno Tysabri: 104 300 nemocných 285 pacientů PML 62 zemřelo
Dlouhodobá terapie 2.volba fingolimod ( Gilenya) tbl 0.5mg 1 0 0 vazba na S1P receptor na lymfocytech v lymfatických uzlinách retence lymfocytů v uzlinách, lymfopenie po 1 měsíci po vysazení počet lymfocytů v krvi v normě
Mechanismus účinku fingolimodu Lymfatick á uzlina Down-regulace S1P receptorů je součástí normálního imunitního děje. Fingolimod zachovává normální funkce lymfocytů. Krevní céva Eferentní lymfatická céva Aferentní lymfatická céva Lymfocyt Fingolimod způsobuje: Internalizaci a degradaci S1P 1 receptorů Inhibici vycestování lymfocytů po S1P gradientu S1P, sphingosine 1-phosphate Model based on 4. Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; 5. Matloubian M et al. Nature 2004; 17. Brinkmann V. Br J Pharmacol 2009
H-Z 1962 A00001206130586 13.06.2012-11:34 / NEMS KO Datum a čas příjmu: 13.06.2012-11:34 WBC... 6.0 x10^9/l 4.0-10.0 RBC... 4.33 x10^12/l 3.80-5.20 HGB... 12.8 g/dl 12.0-16.0 HCT... 0.394 -- 0.350-0.470 MCV... 91.0 fl 82.0-98.0 MCH... 29.6 pg 28.0-34.0 MCHC... 32.5 g/dl 31.0-37.0 RDW... 13.1 % 10.0-15.2 PLT... 266 x10^9/l 150-400 MPV... * 11.2 fl 7.8-11.0 PCT... 0.300 % 0.120-0.350 PDW... 13.2 fl 12.0-18.0 Lymfocyty... * 0.039 -- 0.250-0.330 Monocyty... 0.097 -- 0.030-0.100 Neutrofily... * 0.850 -- 0.570-0.680 Eozinofily... 0.010 -- 0.000-0.050 Bazofily... 0.002 -- 0.000-0.025 IG... 0.002 -- 0.000-0.005 Abs.poč.lymf... * 0.234 x10^9/l 1.000-3.300 Abs.poč.mono... 0.582 x10^9/l 0.120-1.000 Abs.poč.gran... 5.172 x10^9/l 2.280-6.800 Abs.poč.IG... 0.012 x10^9/l 0.000-0.030
Dlouhodobá terapie 2.volba fingolimod ( Gilenya) 54% snížení počtu relapsů proti placebu 37% snížení rizika progrese invalidity proti placebu 40% omezení atrofie mozku proti interferonu
Pulsní léčba intravenózní imunnoglobuliny(ivig) (0,3 0,4 mg/kg) jednorázově každý měsíc mechanismus účinku imunosuprese vliv na remyelinizaci růstové faktory pro oligodendrocyty blokáda prozánětlivých cytokinů
RS a interkurentní infekty zvýšit stávající dávku prednisonu ATB Viregyt l 0 0 během zvýšeného výskytu infektů při IgG 3 deficitu imunoglobulin i.m. (Grifols) (1x za 3 týdny ) neočkovat!!!
RS a gravidita gravidita = imunotolerance vliv narůstající hladiny estriolu způsobí: interleukin 10 1,25 hydroxyvitamin D3 T4 lymfocyty IFN gama plánovaná gravidita ponechat jen prednison post partum rebound + prozánětlivý vliv prolaktinu i.v. imunoglobuliny(ivig)
Plánování gravidity plánování pomocí hormonální antikoncepce klinická + subklinická stabilizace(mr) v posledním roce před plánovaným početím
Plánování gravidity včasné přerušení medikace s teratogenním účinkem 6 měsíců před plánovaným početím: Azathioprin,Mitoxantron, Cyklofosfamid 2 měsíce před plánovaným početím: Fingolimod
Interferony β Plánování gravidity povolená medikace do početí nebyl prokázán teratogenní efekt, nebyly prokázány předčasné porody byla zjištěna nižší porodní váha novorozence Glatirameracetát nebyl prokázán teratogenní efekt, nebyly prokázány předčasné porody udržovací dávka steroidů
Plánování gravidity povolená medikace během gravidity udržovací dávka steroidů (5 10mg/den) vitamin D 4gtt (2000 IU/den)
Léčba relapsu během gravidity methylprednisolon prostup placentární barierou ALE: synctitiotrophoblastem konvertován na méně aktivní formu konečná fetální koncentrace představuje přibližně 1/10 koncentrace vmateřském séru..
Léčba relapsu během gravidity methylprednisolon: jednotlivá dávka(125mg) do odeznění příznaků ataky (celkem cca 1500 2000mg) alternativa: I.V. imunoglobuliny(ivig) (3x10g)
Porod u pacientek s RS preference spontánního porodu není kontraindikace epidurální anestezie
Léčba po porodu při vyšší aktivitě choroby před otěhotněním a/nebo během gravidity: kojení se nedoporučuje časný návrat k původní terapii
Léčba po porodu při stabilizaci v posledním roce před otěhotněním a během gravidity IVIG 150mg/kg pomalou i.v. infuzí (do 24 hod po porodu) IVIG 150mg/kg aa 4 týdny po dobu lakatce (max. 6 měsíců)
Léčba relapsu během laktace relaps :dle závažnosti A)laktaci ukončit a přejít na původní léčbu methylprednisolon dle běžných dávkovacích schemat
Závěr plánování gravidity (HAK) v době stabilizace choroby( klinika + MR) v graviditě příznivý vliv estrogenů nízká aktivita onemocnění po porodu vyšší aktivita choroby(stres,pokles estrogenů,narůstající prolaktin) u stabilizovaných po porodu vhodné plné kojení(laktační amenorhea) maximálně 6 měsíců, pak návrat k původní léčbě