Hormonálně aktivní neuroendokrinní tumory Jan Čáp IV. interní klinika LFUK a FN Hradec Králové
NET Z buněk neuroektodermového původu Schopnost vychytávat AK (APUD) Často secerunují aminy a/nebo peptidové hormony
NET V širším smyslu Tumory gastroenteropankreatického systému Feochromocytom a paragangliom Medulární karcinom štítné žlázy Tumory plic a mediastina včetně malobuněčného ca
NET Karcinoid 2 na 10 5 Inzulinom 4 na 10 6 Gastrinom 1 na 10 6 VIPom 1 na 10 7 Glukagonom 5 na 10 8 Somatostatinom 3 na 10 8 ACTH, PTHRP, CRH, GHRH ojedinělé
Hormony Lang. ostrůvků Inzulin glukagon somatostatin PP
Hormony střeva Horon Endokrinní bb. Lokalizace somatostatin D žaludek, duodenum, tenké střevo, colon gastrin, TRH G žaludek, duodenum CCK I duodenum, jejunum GIP K duodenum, proximální jejunum GLP1a2, PYY L ileum, colon, rectum motilin M duodenum, proximální jejunum neurotenzin N tenké střevo sekretin S duodenum, proximální jejunum
Gastrinom Zollinger a Ellison 1955 inzulární tumor pankreatu z ne buněk hypersekrece kyselé žaludeční šťávy peptické vředy duodena, žaludku, tenkého střeva, ezofagitida humorální faktor
Gastrinom Gastrin 1905 Edkins 1960 Gregory a spol. extrakce z tumoru 1964 Gregory a Tracy izolace a struktura antrálního gastrinu 1967 Gregory a spol. identifikace gastrinu v tumoru u ZES
Příznaky ZES (1) Hyperacidita peptické vředy duodena (75%), žaludku, jejuna mnohočetné v 14-52% Helicobacter často negativní (70%) postižení jícnu 43-61% recidivy průjmy až 40%, steatorhea
Příznaky ZES (2) MEN I (25%) hyperparatyreóza adenom hypofýzy Metastázy jaterní kostní Sekundární PET ektopický ACTH syndrom
Stavy spojené s hypergastrinemií Achlorhydrie nebo hypochlorhydrie chronická atrofická gastritida perniciosní anemie vagotomie karcinom žaludku chronická renální insuficience léky navozená
Stavy spojené s hypergastrinemií Normální nebo zvýšená sekrece HCl hyperplazie antrálních G-buněk pylorostenóza resekce tenkého střeva syndrom retinovaného antra infekce H. pylori
Diagnóza ZES Hladina gastrinu nalačno < 100 pg/ml > 100 nejde o ZES Bazální sekrece (BAO) nebo ph žaludku ph > 3,5 BAO < 5 mmol/h achlorhydrie pylorostenóza vagotomie renální insuficience resekce tenkého střeva, syndrom RA ph < 2 BAO > 15 mmol/h ZES gastrin > 1000 testy
Posttranslační modifikace gastrinu signal spacer preprog 1 101 prog S S S S Komponenta I G 34 (BG) G 17 (LG) G 14 (MG)
gastrin [pg/ml] Sekretinový test Sekretin 2 U/kg 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0-30 -20-10 0 10 20 30 čas [min] AS 4562 AS 7 AS 1
gastrin [pg/ml] Kalciový test 4 mg Ca ++ /kg/hod 3000 2500 2000 1500 1000 AS 4562 AS 7 AS 1 500 0-30 0 30 60 90 120 150 180 čas [min]
Úspěšnost zobrazovacích technik MEN I Sporadické všechny AG MR CT UZ 24 31 39 46 48 64 71 70 85 94 0 20 40 60 80 100 počet pozitivních vyšetření Norton a spol. N Engl J Med 341:635-644, 1999
Úspěšnost lokalizačních technik MEN I Sporadické Octreoscan 79 91 rtg techniky 64 94 PVC 71 75 AG+sekretin 86 82 0 20 40 60 80 100 počet pozitivních vyšetření Norton a spol. N Engl J Med 341:635-644, 1999
Lokalizace primárního gastrinomu (sporadické) 17% 10% 13% 47% duodenum pankreas uzlina jiná neznámá 13% Norton a spol. N Engl J Med 341:635-644, 1999
Lokalizace primárního gastrinomu (MEN I) 50% 3% 0% 5% duodenum pankreas uzlina jiná neznámá 42% Norton a spol. N Engl J Med 341:635-644, 1999
Afinita k receptorům Peptide sst1 sst2 sst3 sst4 sst5 Somatostatin-28 5,2 2,7 7,7 5,6 4,1 Octreotide >10000 2 187 >10000 22 DTPA-octreotide >10000 12 376 >10000 299 In-DTPA-octreotide >10000 22 182 >10000 237 DOTA-[Tyr3]octreotide >10000 14 880 >10000 393 DOTA-[Tyr3]octreotate >10000 1,5 >10000 453 547 DOTA-lanreotide >10000 2,6 771 >10000 73 Y-DOTA-[Tyr3]octreotide >10000 11 389 >10000 114 Y-DOTA-[Tyr3]octreotate >10000 1,6 >10000 523 187 Y-DOTA-lanreotide >10000 23 290 >10000 16
Využití izotopů Scintigrafie PET 111 In 68 Ga Léčba 90 Y, 177 Lu
68Ga-DOTATATE-PET/CT Haug AR se spol. Radiologe 50: 349 354; 2010
68Ga-DOTATATE-PET/CT Haug AR se spol. Radiologe 50: 349 354; 2010
Srovnání FDG PET MIBG Osctreosacan Binderup T se spol. J Nucl Med 51:704 712; 2010
Srovnání FDG PET MIBG Osctreoscan Binderup T se spol. J Nucl Med 51:704 712; 2010
Výsledek charakterizuje tumor Pozitivita FDG PET - vysoký stupeň malignity Horší prognóza, kratší přežití Pozitivita SR scintigrafie Lepší prognóza, možnost terapie SA a izotopy Haug AR se spol. Radiologe 50: 349 354; 2010
Léčba Hypersekrece HCl totální gastrektomie do 70. let blokátory H 2 receptorů + anticholinergika inhibitory H + /Na + ATPázy od 80. let
procento nemocných Dávky omeprazolu u ZES 35 30 25 20 15 10 5 0 0-20 21-40 41-60 61-80 81-100 120-160 dáva omeprazolu [mg/den] Frucht a spol. Digest Dis Sci 36:394-404, 1991
Léčba Tumoru - chirurgická všichni operabilní (MEN při tumoru > 2,5 cm) enukleace resekce uzlin resekce duodenálního gastrinomu (transilumiace, incize duodena) resekce pankreatu jaterní metastázy
bez recidivy [%] Dlouhodobé výsledky operace 100 75 50 25 sporadické (123) všichni (151) MEN I (28) 0 0 5 10 15 roků po operaci Norton a spol. N Engl J Med 341:635-644, 1999
přežití (%) Progznóza ZES 100 75 50 úmrtí celkem únrtí na ZES 25 0 0 5 10 15 20 25 30 let od diagnózy Yu a spol. J Clin Oncol 17:615-630, 1999
přežití (%) Jaterní metastázy 100 75 50 25 p = 0,0002 p = 0,02 bez meta vznik meta meta při Dg. 0 0 5 10 15 20 25 let od diagnózy Yu a spol. J Clin Oncol 17:615-630, 1999
Vliv operace na přežití Norton se spol. Ann Surg, 244: 410-19, 2006
Operace a vznik meta v játrech Norton se spol. Ann Surg, 244: 410-19, 2006
Léčba Tumoru - onkologická interferon (+ somatostatinový analog) chemoterapie (streptozotocin + 5-FU) embolizace a chemoembolizace transpalntae jater izotopy
Léčebná odpověď van Essen M se spol. Nat Rev Endocrinol 5:382-393, 2009
Léčebná odpověď van Essen M se spol. Nat Rev Endocrinol 5:382-393, 2009
Léčebná odpověď Kwekkeboom DJ se spol. ERC 17: R53 R73, 2010
Porovnání s chemoterapií Kwekkeboom DJ se spol. ERC 17: R53 R73, 2010
Přežití při léčbě izotopy van Essen M se spol. Nat Rev Endocrinol 5:382-393, 2009
Léčba gastrinomu gastrinom sporadický MEN I zobrazovací met. bez meta meta nádor >3 cm nenalezen ano ne operace omeprazol
Inzulinom Incidence 1 na 250 000 ročně Sporadické většinou 1 adenom V rámci MEN-I mnohočetné Téměř vždy ve slinivce
Inzulinom - příznaky Hypoglykemie nalačno po námaze Přírůstek na váze
Inzulinom - příznaky Dvojité vidění, poruchy zraku, palpitace, pocení, slabost 85% Zmatenost, abnormální chování 80% Porucha vědomí, amnézie 53% Generalizované křeče 12%
Inzulinom - diagnóza Hladovění až 72 hodin Průkaz hypoglykemie Současně nepřiměřeně vysoké hladiny inzulínu, C-peptidu (a proinzulinu) Negativní protilátky proti inzulínu
Příznaky Placzkowski AK se spol. JCEM 94: 1069-1073, 2009
Diagnostická kriteria Service Marks and Teale glykemie < 2.5 < 3 mmol/l inzulin > 36 > 30 pmol/l C-peptid > 0,2 > 0,3 nmol/l proinzulin > 5 > 20 pmol/l Marks V,Teale JD. Clin Endocrinol (OxF) 1996; 44:133 136 Service FJ Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:467 661
Mayo Clinic Senzitivita Specificita (%) Glykémie < 3,3 mmol/l < 3,3 < 2,8 medián, rozmezí 2,2 1,1-3,2 2,9 2,1-3,1 2,5 2,1-2,7 Parametr Insulin (>20 pmol/l) 93 95 100 C-peptid (>0,2 nmol/l) 100 60 78 Proinsulin (>5 pmol/l) 100 68 78 BHOB (<2.7 mmol/liter) 100 100 100 δ-g ( 1,4 mmol/l) 91 95 100 Placzkowski AK se spol. JCEM 94: 1069-1073, 2009
Diferenciální diagnostika Poléková Kritické nemocnění Nádor (IGF II) Deficit kontraregulačních hormonů hypopituitarismus hypotyreóza hypokorticismus
Neinzulinomová pankreatogenní hyperinzulínémie Difúzní hyperplazie ostrůvků Nadměrná sekrece inzulínu 1 3 h po jídle Testovací jídlo se stanovením glykémie inzulínu a C-peptidu každých 30 minut Často po operaci žaludku
Lokalizace UZ endosono CT NMR Izotopové metody Octreoscan méně přínosný 111 In-DOTA-exendin-4 18 F-DOPA PET
Katetrizace portálních žil
Inzulinom - katetrizace
Selektivní stimulace kalciem
Lokalizace Druce MR se spol. EJE 162: 971-978, 2010
Lokalizace inzulinomů Vanderveen K, Grant C. Cancer Treat Res.;153:235-252, 2010
Inzulinom těla pankreatu Ze sbírky prof. Pavla Eliáše
Mladý muž, klinicky jednoznačný OH, MR Ze sbírky prof. Pavla Eliáše
Inzulinom - ocas pankreatu Ze sbírky prof. Pavla Eliáše
18 F-DOPA PET Kauhanen S se spol. JCEM 92: 1237-44, 2007
18 F-DOPA PET Octreoscan PET Tessonnier L se spol. JCEM 95: 303-307, 20010
111 In-DOTA-exendin-4 Christ E se spol. JCEM 94: 4398-4405, 2009
Inzulinom - terapie Chirurgická enukleace resekce těla a ocasu Diazoxid Somatostatinová analoga
Glukagonom 80% sporadický 20% MEN I Většinou v pankreatu Metastázy v játrech 75% Příznaky migrující nekrolytický exantem váhový úbytek, bolesti břicha, diabetes trombózy, deprese
Nekrolytický migrující erytem
Nekrolytický migrující erytem
Nekrolytický migrující erytem
Glukagonom - diagnóza Vysoká hladina glukagonu Nádor pankreatu
Glukagonom - léčba Chirurgická Somatostatinová analoga Interferon Chemoterapie steptozotocin dekarbazin Zinek
Somatostatinom Diabetes Steatorhea Cholelithiasa Bolesti břicha, váhový úbytek, achlorhydrie Diagnóza vysoká hadina SS Většina maligních
VIPom Vernerův-Morrisonův syndrom WDHA sy (watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria) Kožní flashe (15%) VIP > 200 pg/ml
VIPom 90 % v pankratu 75 % metastazující Terapie chirurgická Somatostatinová analoga
Další nádory ACTH GHRH PTH