STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 tel.: 272 185 111, fax.: 271 732 377, e-mail: posta@sukl.cz V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle ustanovení 39g až 39l a ustanovení 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle ustanovení 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 19.08.2011 DAIICHI SANKYO EUROPE GMBH Zielstattstrasse 48, 813 79 München, Spolková republika Německo Zastoupena: IBI-International spol. s r.o. IČ: 44847378 Senovážné náměstí 5/1463, 11000 Praha 1, PIERRE FABRE MEDICAMENT SAS IČ: 326118502 45 place Abel Gance, 92 100 Boulogne Billancourt, Francouzská republika Zastoupena: Pierre Fabre Medicament s.r.o. IČ: 49678817 Prosecká 851/64, 190 00 Praha 9, OM Pharma S.A. R. da Industria, 2- Quinta Grande, 2610-088 Amadora-Lisboa, Portugalská republika Zastoupena: 4 LIFE PHARMA CZ, s.r.o. IČ: 28959094 Ve studeném 1743/8a, 147 00 Praha 4, Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Strana 1 (Celkem 33)
Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951, 272 00 Kladno Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice SP.ZN VYŘIZUJE/LINKA DATUM MUDr. Kateřina Hábová 19.08.2011 ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako správní orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení 15 odst. 7 a 39i odst. 2 zákona č. 48/1997 Sb., o Strana 2 (Celkem 33)
veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) a příslušný vést správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k to: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky obsahujícími bakteriální imunomodulancia k profylaxi infekcí respiračního traktu, perorální (L03AX), tj. 0017802 BRONCHO-VAXOM PRO ADULTIS POR CPS DUR 30X7MG 0014256 BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS SÁČKY POR PLV 30X3.5MG 0014257 BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS SÁČKY POR PLV 10X3.5MG 0017804 0084101 BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS POR CPS DUR 30X3.5MG LUIVAC POR TBL NOB 28 0098187 RIBOMUNYL POR GRA SOL 4KS(SÁČKY) 0098189 0055675 0055676 RIBOMUNYL POR GRA SOL 20KS(SÁČKY) RIBOMUNYL POR TBL NOB 4 RIBOMUNYL POR TBL NOB 20 vedeném podle ustanovení 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění s těmito účastníky řízení : DAIICHI SANKYO EUROPE GMBH Zielstattstrasse 48, 813 79 München, Spolková republika Německo Zastoupena: IBI-International spol. s r.o. IČ: 44847378 Senovážné náměstí 5/1463, 11000 Praha 1, PIERRE FABRE MEDICAMENT SAS IČ: 326118502 45 place Abel Gance, 92 100 Boulogne Billancourt, Francouzská republika Zastoupena: Pierre Fabre Medicament s.r.o. IČ: 49678817 Prosecká 851/64, 190 00 Praha 9, OM Pharma S.A. R. da Industria, 2- Quinta Grande, 2610-088 Amadora-Lisboa, Portugalská republika Strana 3 (Celkem 33)
Zastoupena: 4 LIFE PHARMA CZ, s.r.o. IČ: 28959094 Ve studeném 1743/8a, 147 00 Praha 4, Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951, 272 00 Kladno Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Strana 4 (Celkem 33)
Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupen Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice 1. Stanovuje v souladu s ustanovením 39c odst. 5 v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 a 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky obsahujícími bakteriální imunomodulancia k profylaxi infekcí respiračního traktu, perorální (L03AX) základní úhradu ve výši 378,5500 Kč za obvyklou terapeutickou dávku (dále jen OTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 17802 BRONCHO-VAXOM PRO ADULTIS POR CPS DUR 30X7MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 378,55 Kč za balení 3. Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 14256 BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS SÁČKY POR PLV 30X3.5MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 378,55 Kč za balení Strana 5 (Celkem 33)
4. Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 14257 BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS SÁČKY POR PLV 10X3.5MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 126,18 Kč za balení 5. Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 17804 BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS POR CPS DUR 30X3.5MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 378,55 Kč za balení 6. Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 84101 LUIVAC POR TBL NOB 28 do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 353,31 Kč za balení 7. Strana 6 (Celkem 33)
98187 RIBOMUNYL POR GRA SOL 4KS(SÁČKY) Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 50,47 Kč za balení 8. Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 98189 RIBOMUNYL POR GRA SOL 20KS(SÁČKY) do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 252,37 Kč za balení 9. Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 55675 RIBOMUNYL POR TBL NOB 4 do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 50,47 Kč za balení 10. Strana 7 (Celkem 33)
Nezařazuje léčivý přípravek dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění 55676 RIBOMUNYL POR TBL NOB 20 do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 252,37 Kč za balení Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst.3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Odůvodnění: Dne 15.05.2010 Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení podle ustanovení 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky obsahujícími bakteriální imunomodulancia k profylaxi infekcí respiračního traktu, perorální (L03AX) Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn. vyvěšené na úřední desce Ústavu dne 30.04.2010, a sejmuté dne 15.05.2010. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: 0017802 0014256 0014257 0017804 BRONCHO-VAXOM PRO ADULTIS BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS SÁČKY BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS SÁČKY BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS POR CPS DUR 30X7MG POR PLV 30X3.5MG POR PLV 10X3.5MG POR CPS DUR 30X3.5MG 0084101 LUIVAC POR TBL NOB 28 0098187 0098189 RIBOMUNYL RIBOMUNYL POR GRA SOL 4KS(SÁČKY) POR GRA SOL 20KS(SÁČKY) 0055675 0055676 RIBOMUNYL POR TBL NOB 4 RIBOMUNYL POR TBL NOB 20 Zároveň Ústav v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky Strana 8 (Celkem 33)
zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny (ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen skupina v zásadě zaměnitelných přípravků ), má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Účastníci řízení v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 30ti dní ode dne zahájení řízení. V této době obdržel Ústav tato podání účastníků řízení: Před zahájením správního řízení obdržel Ústav vyjádření Alergologické společnosti. Odborná společnost v něm souhlasí s textem hodnotící zprávy NHZB, pouze doporučuje vypuštění citace z SPC přípravku Ribomunyl týkající se ovlivnění intenzity a frekvence astmatických záchvatů, což Ústav učinil. Po zahájení správního řízení byly 7.7.2010 Ústavu doručeny připomínky společnosti DAIICHI SANKYO EUROPE GMBH: Účastník řízení uvádí, že hodnotící zpráva (NHZC) ze dne 2.6.2010 se zabývá pouze charakteristikou léčivých látek v rámci hodnocené skupiny. Nezohledňuje však klinické studie ani vědecké publikace, které pro jednotlivé léčivé přípravky existují. Účastník přikládá souhrnné materiály o Luivacu a publikované vědecké práce dokládající efektivitu léčby jak z hlediska lékařského, tak společenského. Účastník navrhuje, aby hodnotící zpráva byla dopracována a aby ve smyslu Evidence based medicine byly posouzeny výsledky provedených klinických studií. K tomu Ústav uvádí, že účastník dodal většinou pouze odkazy na studie, jejichž plná znění Ústav ve veřejně dostupných zdrojích nedohledal. Ostatní materiály jsou podrobněji rozebrané v části charakteristika léčivé látky. Ústav nedisponuje důkazy, které by svědčily pro to, že přípravek Luivac není určen k podpůrné a preventivní terapii, jak je uvedeno a vysvětleno níže. Dále účastník nesouhlasí s tvrzením, že Česká společnost alergologie a klinické imunologie souhlasí s návrhem hodnotící zprávy C. Stanovisko odborné společnosti vložené do spisu 24.5.2010 se vztahuje k hodnotí zprávě (NHZB) ze dne 28.4.2010 se zcela jinými závěry. Účastník řízení požaduje, aby toto konstatování bylo uvedeno na pravou míru. Vzhledem k tomu, že preskripce těchto léčivých přípravků není omezena na specializaci lékařů a nemá stanoveny podmínky úhrady, pak by se k tomuto Strana 9 (Celkem 33)
materiálu měly popř. vyjádřit i další odborné společnosti, jako např. Česká pediatrická společnost, Odborná společnost praktických dětských lékařů, popř. Společnost všeobecného lékařství. K tomu Ústav uvádí, odborné podklady uvedené v NHZB byly shodné jako v NHZC (charakteristika léčivých látek, dávkování, podmínky úhrady apod.), proto podle Ústavu není tvrzení, že odborná společnost s návrhem souhlasí, zavádějící ani nepatřičné. V NHZC byla oproti NHZB podrobněji rozvedena pouze část týkající se stanovení výše základní úhrady (konkrétně snížení základní úhrady na 60%). Ústav dále uvádí, že odborná společnost se obecně vyjadřuje zejm. k odborným podkladům uvedeným v hodnotící zprávě jako je postavení v klinické praxi, ODTD, podmínky úhrady apod.. Tyto části hodnotící zprávy zůstaly v NHZC oproti NHZB nezměněny. Ústav souhlasí s názorem účastníka, že se k návrhu mohou vyjádřit i jiné odborné společnosti, hodnotící zprávy ze správních řízení jsou odborným společnostem přístupné, odborné společnosti mohou Ústavu zasílat svá stanoviska, uznají-li za vhodné se k věci vyjádřit. Ústav pak k jejich stanoviskům může přihlédnout. Ústav také může odborné společnosti sám kontaktovat a požádat o odborné stanovisko, k tomuto kroku však přistupuje, vyskytne-li se konkrétní problém odborného charakteru (např. výrazně se rozcházející odborné materiály či jejich nedostatek apod.) Účastník řízení nesouhlasí s tvrzením, že přípravky předmětné skupiny jsou používány pouze jako doplňková terapie a nelze je tudíž považovat za nezbytné pro zdravotní péči. Dále uvádí, že v případě léčivého přípravku Luivac v platném SPC nejsou uvedeny žádné informace, které by zavdávaly příčinu považovat tento léčivý přípravek za doplňkovou terapii. Jako terapeutické indikace se uvádějí opakující se infekce dýchacích cest (rýma, sinusitida, katar horních cest dýchacích, bronchitida) a chronické záněty středního ucha (otitida). Přípravek je určen pro děti od 3 let, mladistvé a dospělé. K tomu Ústav uvádí, že přípravky nejsou podle názoru Ústavu určeny ke kauzální terapii, ale k podpůrné a preventivní léčbě. Podle ustanovení 6 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se příčinnou léčbou onemocnění rozumí terapie vedoucí k nápravě, zastavení rozvoje nebo zmírnění patologických procesů zodpovědných za rozvoj onemocnění, zlepšení měřitelného parametru, který je obecně považován za významný v patogenezi příslušného onemocnění nebo vzniku případných komplikací, ke stabilizaci zdravotního stavu pacienta nebo k odstranění nebo zmírnění klinicky významných projevů onemocnění. Posuzované léčivé přípravky stimulují imunitní mechanismy organismu a tím podporují odezvu imunitního systému jedince na infekci. Kauzální terapii infekčních onemocnění respiračního traktu však představuje zejm. antibiotická terapie, která cíleně zasahuje proti vyvolávajícímu agens. Přípravky také nezlepšují měřitelný parametr, který by mohl být považován za významný v patogenezi onemocnění. Ačkoli je Ústavu znám možný příznivý vliv těchto přípravků na průběh onemocnění, nejedná se o léčbu příčiny, ale o posílení imunitního systému a zlepšení následků onemocnění (infekce) v podobě např. kratšího či mírnějšího průběhu infekce. Podpůrný a preventivní účinek vyplývá také z údajů v SPC přípravků Broncho-vaxom a Ribomunyl. V SPC přípravku Luivac nejsou sice konkrétně uvedeny termíny jako podpůrná léčba a prevence, s ohledem na zaměnitelnost zmíněných přípravků vycházející nejen z účinnosti a bezpečnosti, ale i z postavení v klinické praxi, považuje Ústav přípravek Luivac také za preventivní a podpůrný. I v monografii o přípravku Luivac, dodané účastníkem (viz část charakteristika léčivých látek ) je uvedeno, že se jedná o přípravek určený k preventivní léčbě. Účastník dále uvádí, že terapeutická účinnost posuzovaných léčivých přípravku není dle medicíny založené na důkazech (viz dodané studie) nízká. Přípravky se používají k léčbě závažných onemocnění opakujících se infekcí cest dýchacích. Tyto opakující se infekce nelze v žádném případě klasifikovat jako nezávažné onemocnění. Z výše uvedených důvodů proto nesouhlasí s aplikací ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a snížením úhrady na 60%. Strana 10 (Celkem 33)
Účastník dále uvádí, že přiložené materiály na základě provedených klinických studií jednoznačně dokládají léčebné výsledky imunomodulace. Klinické studie dokládají vedle prokazatelného léčebného efektu na snížení počtu a závažnosti opakujících se infekcí cest dýchacích, též úsporu ve spotřebě antibiotik, antitusik a mukolytik. Ve svém důsledku vede nasazení imonomodulačních přípravků k celkovému snížení nemocnosti postižených pacientů a v případě dětí ke snížení počtu dní nutných k jejich ošetřování. Účastník řízení ve zprávě postrádá jakoukoliv zmínku o farmakoekomických dopadech používání imunomodulátorů. Prokázané úspory jak ve spotřebě antibiotik, tak i jiných léků používaných při léčbě opakujících se infekcí cest dýchacích, znamenají především u dětských pacientů značný efekt, jak lékařský tak i společenskoekonomický. K tomu Ústav uvádí, že plná znění zmíněných studií ve veřejně dostupných zdrojích nedohledal a účastník řízení je nepředložil. Proto mohl vycházet pouze z abstraktů, jak je podrobněji uvedeno v části charakteristika léčivé látky. Ústav nedisponuje důkazy, které by svědčily pro to, že přípravek Luivac není určen k podpůrné a preventivní terapii. Ústav ale konstatuje, že základní úhrada byla stanovena podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, aby byl aspoň jeden přípravek ze skupiny č. 182 přílohy č. 2 tohoto zákona plně hrazen. Další připomínku má účastník řízení k výpočtu počtu tablet potřebných pro léčebný cyklus. Vzhledem k tomu, že dávkovací schémata jsou zcela odlišná, počet jednotlivých aplikací většinou záleží na ošetřujícím lékaři, a proto by bylo pro objektivní zhodnocení potřebné znát alespoň průměrné roční spotřeby tablet/kapslí/sáčků u jednotlivých pacientů léčených konkrétním léčivých přípravkem. V případě léčivého přípravku Luivac SPC nepřikazuje druhou kúru, pouze konstatuje, že druhá kůra by měla následovat. Zpráva bez jakýchkoliv dalších důkazů vypočítává pouze obvyklou terapeutickou dávku (30, 32 nebo 56 tablet/kapslí/sáčků) pro jeden léčebný cyklus a vůbec se nezabývá jak často se léčebné cykly opakují. V žádném materiálu toto není řešeno, popř. vyčísleno. Účastník proto požaduje doplnění těchto informací. K tomu Ústav uvádí, že použil přepočet na 1 terapeutický cyklus právě proto, že není jasné, kolik přesně cyklů je k léčbě zapotřebí vzhledem k tomu, že se jedná o individuální terapii s ohledem na zdravotní stav a situaci u toho kterého pacienta. Také sám účastník uvádí, že počet jednotlivých aplikací většinou záleží na ošetřujícím lékaři. Ústav konstatuje, že od žádného účastníka řízení neobdržel důkazy a konkrétní návrhy ke stanovení OTD. Naopak v klinických studiích, na které se společnost DAIICHI SANKYO EUROPE GMBH odkazuje ve svém tvrzení o tom, že přípravek Luivac je podáván jako kauzální terapie, bylo použito shodné dávkování Luivacu z jakého vycházel Ústav při stanovení OTD. OTD tedy Ústav považuje za správnou. Dále účastník nesouhlasí se způsobem aplikace 39c odst. 5. Vzhledem k tomu, že v hodnotící zprávě je konstatováno, že jednotlivé léčivé přípravky se významně mezi sebou neliší, zásadně nesouhlasí s postupem, kdy úhrada byla zvýšena pouze jednomu posuzovanému přípravku, tj. Broncho-vaxom pro infantibus, por cps dur, 30x3,5mg (SÚKL 0017804) a nikoliv však ostatním přípravkům zařazených do téže posuzované skupiny. Účastník se také domnívá, že by ostatní přípravky ve vzájemně zaměnitelné skupině měly mít úhradu do výše úhrady nejméně nákladného přípravku a pacient by měl doplácel pouze rozdíl do výše ceny na trhu. Strana 11 (Celkem 33)
Ústav uvádí, že v době vypracování NHZC byla platná odlišná verze metodiky stanovení základní úhrady. Podle současná metodiky Ústav navýšil základní úhradu všem přípravkům, které jsou s nejméně nákladným přípravkem ve skupině č. 182 přílohy č. 2 zaměnitelné. S ohledem na nutnost zachování plné úhrady nejméně nákladného přípravku Ústav ani nepřistoupil ke snížení základní úhrady na 60%. Dne 26.07.2011 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn., č.j. sukl141930/2011 ze dne 26.07.2011. Zároveň jim usnesením sp.zn., č.j. sukl141930/2011 určil v souladu s ustanovením 36 odst. 3 a podle ustanovení 39 odst. 1 správního řádu lhůtu v délce 5 dní ode dne doručení usnesení, aby se mohli seznámit s podklady pro rozhodnutí a vyjádřit se k nim. Ústav obdržel tato podání účastníků řízení. Dne 15.8 2011 bylo Ústavu doručeno podání Všeobecné zdravotní pojišťovny (dále jen jako VZP ), ve kterém uvádí připomínky k stanovení základní úhrady. VZP nesouhlasí s navýšením úhrady přípravků oproti současnému stavu, když Ústav pokládá přípravky za preventivní a podpůrné a dodává, že chybí vyhodnocení nákladové efektivity tohoto navýšení. VZP uvádí, že si je vědoma skutečnosti, že je Ústav povinen zajistit alespoň 1 plně hrazený přípravek ve skupině č. 182 přílohy 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ale tato povinnost nezprošťuje Ústav jiné povinnosti - a to hodnocení nákladové efektivity nové úhrady. VZP dále uvádí, že zajištění plně hrazeného přípravku také nemusí znamenat, že ex offo navýšená úhrada se bude týkat všech indikací uvedených v SPC. VZP se nebrání navýšení úhrady (po posouzení nákladové efektivity) pro vybranou skupinu pacientů nad rámec základní úhrady v podobě stanovení jedné další zvýšené úhrady pro tyto pacienty. VZP se domnívá, že je Ústav povinen hodnotit nákladovou efektivitu nové úhrady oproti stávající a odkazuje na rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví (ve věci správního řízení SUKLS26771/2010, č. j.:mzdr65720/2010 ze dne 11.2.2011 a SUKLS54339/2010, č. j.:mzdr9090/2011 ze dne 5.4.2011). VZP nespatřuje žádný zákonný důvod, proč by náklady z veřejného zdravotního pojištění měly na určité typy terapie narůstat výhradně v závislosti na zahraničních cenách a bez dalších odůvodnění, především klinického benefitu a farmakoekonomických analýz. Dle názoru VZP nelze náklady veřejného zdravotního pojištění v ČR kompletně a beze zbytku odvozovat od cenových politik farmaceutických firem v jiných státech, zejm. proto, že úhrady z veřejných prostředků v ČR se pak odvozují od tržních koncových cen v mnohdy bohatších státech. Vzhledem k tomu, že Ústav pečlivě hodnotí možnost navýšení úhrady podle ustanovení 13 vyhlášky 92/2008 Sb., když úhrada klesá a také jej často využívá, měl by stejně přistupovat k aplikaci ustanovení 14 této vyhlášky (když úhrada stoupá), které by umožnilo bránit nežádoucím nárůstům výdajů veřejných prostředků na zdravotní péči v případech, kdy nelze prokázat, že nová výše úhrady je (ve srovnání s úhradou stávající) nákladově efektivní investicí těchto prostředků. K tomu Ústav uvádí, že skutečnost, že pokládá přípravky za podpůrné a doplňkové a byla jim tudíž snížena základní úhrada na 60% v souladu s ustanovením 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezbavuje Ústav povinnosti zajistit plně hrazený přípravek ve skupině č. 182 přílohy 2 téhož zákona. Ústav konstatuje, že tento postup stanovení základní úhrady již nastínil v rámci návrhu hodnotící zprávy (NHZC) a neobdržel od zdravotních pojišťoven žádnou námitku a ani návrh na stanovení jedné další zvýšené úhrady a jejích podmínek. Ani v reakci na finální hodnotící zprávu VZP neuvedla žádnou konkrétní skupinu pacientů, pro kterou by terapie předmětnými přípravky přinášela nejvyšší užitek, nenavrhla žádné konkrétní znění indikačního omezení. Strana 12 (Celkem 33)
Ústav dále uvádí, že hodnocení nákladové efektivity nelze vykládat jako srovnání nově stanovované výše a podmínek úhrady s úhradou stávající a tedy tak, že by de facto nebylo možné stanovit vyšší úhradu, než je úhrada dosud platná. Podle výkladu, který ZP předkládá, by bylo nutné v takovém případě vždy snížit výši úhrady na úroveň stávající (tedy výši úhrady zachovat). V současné době probíhá revize výše a podmínek úhrad částečně ještě stále vycházejících z předchozích předpisů. Jedná se o komplexní změnu, která nastavuje nový systém hodnocení LP a stanovování výše a podmínek úhrad, který předpokládá změny úhrad jak ve smyslu snížení, tak ve smyslu zvýšení, aby nově odpovídaly principům obsaženým v zákoně o veřejném zdravotním pojištění. Nutno upozornit, že takové změny výše a podmínek úhrady je nutné očekávat i do budoucna v rámci vývoje referenčního systému z hlediska předpokládatelného vývoje vnitřní i vnější reference. Tento názor je plně podpořen i rozhodovací praxí odvolacího správního orgánu, který uvádí, že řízení zahájené v rámci pravidelné revize systému úhrad a priori nevylučuje, že na základě nového posouzení všech rozhodných skutečností, především nákladové efektivity, dojde ke zvýšení úhrad léčivých přípravků (SUKLS109088/2009, MZDR67632/2010) ale i řadou správních řízení, ve kterých byla výše úhrady nově stanovena nad dosavadní úrovní. Při hodnocení splnění podmínky nákladové efektivity je třeba vycházet z definice stanovené zákonem o veřejném zdravotním pojištění ( 15 odst. 6) tedy nákladově efektivní jsou léčivé přípravky nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely, jejichž užití při léčbě je, pokud jde o náklady, výhodnější než užití jiného způsobu léčby při dosažení srovnatelného účinku. Je tedy zřejmé, že nelze při hodnocení nákladové efektivity jako srovnání (komparátor) použít úhradu téže léčby stanovenou podle předchozích předpisů. Vzhledem k tomu, že nebyla nalezena méně nákladná a při tom srovnatelně účinná terapeutická alternativa, splňuje stanovená výše úhrady předmětných podmínku nákladové efektivity v souladu se zákonem o veřejném zdravotním pojištění. Nelze ani přijmout argumentaci, že navýšení základní úhrady není ve veřejném zájmu. Právní úprava stanovení výše a podmínek úhrady obsažená v zákoně o veřejném zdravotním pojištění představuje zákonodárcem volenou koncepci vycházející z veřejného zájmu ve smyslu zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění. Přičemž je nutno zdůraznit, že zvýšením úhrady nedochází ke zvýšení ceny, za kterou je přípravek obchodován, ale o snížení případného doplatku pro pacienta. Ústav dále uvádí, že navýšení úhrady není bezdůvodné. K navýšení úhrady došlo v důsledku změny legislativy, kdy od roku 2008 je úhrada léčivých přípravků stanovována na základě nejnižší ceny terapeuticky zaměnitelných přípravků v EU. Důvodem pro navýšení úhrady je tedy soulad stanovované úhrady s platnou legislativou. Naopak za nezákonný považuje Ústav postup, který navrhuje odvolatel snížení úhrady na stávající úroveň. VZP má dále výhrady ke způsobu stanovení úhrady na základě zahraničních cen léčivých přípravků. Ústav dále uvádí, že názor VZP, že od tržních koncových cen v jiných mnohdy bohatších státech se odvíjí úhrady z veřejných prostředků v ČR není přesný. Ústav při přepočtu nalezené zahraniční ceny na cenu referenční před přepočtem na Kč odečítá DPH a marži či obchodní přirážku distributora a lékárny (není-li publikovaná zahraniční cena cenou výrobce) viz. Metodika přepočtu nalezené ceny na cenu referenční. K námitce VZP, že od tržních koncových cen v jiných mnohdy bohatších státech a bez ohledu na tamější výše a podmínky úhrady z veřejných prostředků se odvíjí úhrady z veřejných prostředků v ČR Ústav uvádí, že zákon o veřejném zdravotním pojištění v 39c odst. 2 písm. a) uvádí jako hledisko vyhledávání referenčního přípravku jeho nejnižší cenu pro konečného spotřebitele na ODTD v zemích Evropské unie. Strana 13 (Celkem 33)
Neukládá tedy Ústavu posuzovat odlišnosti jednotlivých systémů úhrady hrazení léčivých přípravků z prostředků zdravotního pojištění. Je zcela v kompetenci držitele rozhodnutí o registraci, za jakou cenu v zemích EU svoje přípravky obchoduje. Držitel rozhodnutí o registraci si je vědom i toho, že v České republice se pro stanovení úhrady vyhledává přípravek s nejnižší cenou v EU a může tomu tak přizpůsobit svou obchodní politiku. Ústav upozorňuje, že v tomto konkrétním správním řízení základní úhrada nevychází ze zahraničních cen, ale byla stanovena podle ceny přípravku z České republiky (BRONCHO-VAXOM PRO INFANTIBUS POR CPS DUR 30X3,5MG) tak, aby byla zajištěna plná úhrada alespoň 1 přípravku náležejícího do skupiny č. 182 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Ostatní imunostimulační a imunomodulační léčiva). Ústav se také ohrazuje proti tvrzení VZP, že Ústav pečlivě hodnotí možnost navýšení úhrady podle ustanovení 13 vyhlášky 92/2008 Sb., když úhrada klesá a také jej často využívá. Primárním důvodem k aplikaci ustanovení 13 není skutečnost, že úhrada klesá oproti stávajícímu stavu - to ani není smyslem uvedeného ustanovení. Ústav má možnost navýšit úhradu ve veřejném zájmu, pokud jsou splněny podmínky v ustanovení uvedené a také konstatuje, že k tomuto kroku v tomto správním řízení ani nepřistoupil. Ústav při rozhodování vycházel následujících podkladů: 1. SÚKL : Databáze registrovaných léčivých přípravků SLP a PZLU [online]. Dostupné z WWW: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index, Dostupné z WWW: http://www.whocc.no/atcddd/ 3. SPC léčivého přípravku Luivac. Dostupné z WWW: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?search=vyhledat&data%5bsearch_for%5d=luivac&data %5Bcode%5D=&data%5Batc_group%5D=&data%5Bmaterial%5D=&data%5Bpath%5D=&data%5Breg%5D =&data%5bradio%5d=none&data%5brc%5d=&data%5bwith_adv%5d=0&data%5blisting%5d=20 4. SPC léčivého přípravku Ribomunyl. Dostupné z WWW: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?search=vyhledat&data%5bsearch_for%5d=ribomunyl& data%5bcode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=&data%5breg %5D=&data%5Bradio%5D=none&data%5Brc%5D=&data%5Bwith_adv%5D=0&data%5Blisting%5D=20 5. SPC léčivého přípravku Broncho-vaxom. Dostupné z WWW: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?search=vyhledat&data%5bsearch_for%5d=bronchovaxom&data%5bcode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=&data %5Breg%5D=&data%5Bradio%5D=none&data%5Brc%5D=&data%5Bwith_adv%5D=0&data%5Blisting%5 D=20 6. Prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc., Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny, Bakteriální imunomodulátory pro ale i proti, časopis Alergie, dostupné z WWW: http://www.orl.cz/veda/clanky/27/kopie/11.htm 7. Jaromír Bystroň, oddělení alergologie a klinické imunologie FN Olomouc, bakteriální imunomodulátory - současné použití v klinické praxi, časopis Angis revue, duben 2010, dostupné z WWW: http://www.angis.cz/angis_revue/ar_clanek.php?cid=148 8. Fischer H., Eckenberger H.P., Elsasser U., Kammereit A.: Clinical Study PIROL Prevention of recurrent infections of the upper and lower respiratory tract. Abstrakt studie dostupný z WWW: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1468743 9. Rutishauser M., Pitzke P., Revers G., Van Aubel A., Elsasser U., Kammereit A.: Use of a Polyvalent Bacterial Lysate in Patients with Recurrent Respiratory Tract Infections, Abstrakt dostupný z WWW: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10351117 10. Ruah S.B., Abel S., Binder M, Van Aubel A., Elsasser U.: Efficacy of a polyvalent bacterial lysate in children with recurrent respiratory tract infections. Advances in Therapy 18, no. 4, 151-162 (2001), Abstrakt dostupný z WWW: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11697018 11. Grevers M.D., Palacios O.A., Rodrigues M.D., Abel S., Van Aubel A.: Treatment of recurrent respiratory Strana 14 (Celkem 33)
Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristiku léčivých látek v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků Perorální bakteriální imunomodulátory jsou biologické léčebné přípravky, jejichž účinek je založen na velmi komplexním působení antigenních struktur bakteriálních membrán i nitrobuněčných součástí. Jedná se o bakteriální kmeny, které jsou používány v různém stupni opracování v různých kombinacích. Tento antigenní bolus vyvolává jednak stimulaci nespecifických imunitních mechanizmů (zvýšenou tvorbou hlenu, lysozymu a sekrečního IgA na sliznicích atakovaných bakteriálními imunomodulátory, zvýšenou aktivitou makrofágů, NK- buněk a lymfocytů T pod vlivem průniku těchto antigenů přes slizniční bariéru a pod vlivem cytokinů uvolněných z epiteliálních buněk aktivovaných působením tohoto antigenního podnětu), jednak se předpokládá i aktivace specifických imunitních mechanizmů (tvorba specifických protilátek nebo cytotoxických lymfocytů proti bakteriálním antigenům, které jsou obsaženy v imunomodulátoru). V první fázi podávání (hodiny-dny) se uplatňují především nespecifické mechanismy. Specifické mechanismy se pravděpodobně uplatňují až při dlouhodobějším podávání. Důležitým poznatkem je vlastnost tzv. společného slizničního imunitního systému (MALT), kdy imunitní odpověď indukovaná v jedné slizniční oblasti (např. trávicím systému) je ve své výkonné složce rozšířena na více slizničních kompartmentů (tzn.vedle trávicího také dýchacího, slzného systému či do mléčné žlázy). Díky vlastnostem MALT je tak možné posílit obranyschopnost perorálním podáním bakteriálního imunomodulátoru nejen v oblasti úst (trávicí systém), ale také v respiračním a urogenitálním systému, a dále u některých kožních infekcí, kde byla prokázána porucha v oblasti buněčné imunity. V následující tabulce jsou uvedeny preparáty indikované k profylaxi infekcí respiračního traktu. Z tabulky vyplývá, že léčivá látka není dostatečně definovaná pro plnou ATC klasifikaci, všechna bakteriální imunomodulancia jsou klasifikována jen do úrovně L03AX. Složení bakteriálního imunomodulátoru Lysatum bacteriale mixtum,min 1x10 9 bakterií z každého následujícího kmene: Staphylococcus aureus, Streptococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonie, Klebsiella pneumonie, Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae Lysatum bacteriale OM 85 cryodesicatum, tj. lysatum bacteriale mixtum bakterií z každého následujícího kmene: Haemophilus influenze, Diploccocus pneumonie, Klebsiella pneumonie et ozenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes et viridans, Neisseria catarrhalis. ATC název léčivého přípravku L03AX L03AX LUIVAC BRONCHO- VAXOM Strana 15 (Celkem 33)
Ribozomy titrované jako 70% RNK níž uvedených bakteriálních kmenů v celkovém množství 0,750 mg Klebsiella pneumoniae 35% Streptococcus pneumoniae 30% Streptococcus pyogenes skupiny A 30% Haemophilus influenzae 5% Membránová frakce: Proteoglykany z Klebsiella pneumoniae 1,125 mg. L03AX RIBOMUNYL Dle SPC uvedených léčivých přípravků jsou indikace následující: LUIVAC: Opakující se infekce dýchacích cest (rýma, sinusitida, katar horních cest dýchacích, bronchitida) a chronické záněty středního ucha (otitida). Přípravek je určen pro děti od 3 let, mladistvé a dospělé. BRONCHO-VAXOM: Prevence opakovaných infekcí dýchacích cest a akutních exacerbací chronické bronchitidy. Podpůrná léčba při akutních infekcích dýchacích cest. RIBOMUNYL: Ribomunyl je určen k prevenci u osob trpících na opakované infekty dýchacího ústrojí a jejich komplikace. Je vhodný v případech recidivujících infekcí v oblasti ušní, nosní, krční, u opakovaných tracheitíd a laryngitíd, bronchitíd a pneumonií. Lék mohou užívat dospělí, dospívající a děti, lépe starší jednoho roku. Účastník řízení společnost DAIICHI SANKYO EUROPE GMBH zaslal Ústavu odkazy na následující materiály vztahující se k přípravku Luivac na podporu tvrzení, že předmětný přípravek nelze považovat za nekauzální terapii: 1. Kitzler P., Ferreira Branco A.P., Villinger B., Schaefer A.: Immunomodulating treatment of current respiratory tract infections a multinational postapproval study with LUIVAC/PASPAT oral Journal of Pharmacology and Therapy, 5/2002, pp. 135-141. Jde o multicentrickou studii s 1615 pacienty s anamnézou opakovaných infekcí respiračního traktu (53 pacientů opustilo studii předčasně většinou z důvodu špatné compliance, 7 pacientů z důvodu NÚ). Do studie bylo zařazeno 37% pacientů s méně než 4 infekcemi v předchozím roce, 50% s 5-7 infekcemi a 13% pacientů s více než 8 infekcemi během předchozího roku. Pacienti obdrželi přípravek Luivac v klasickém dávkování 28-0-28. Informace byly sbírány metodou dotazníků (demografická data, historie infekcí resp. traktu, rizikové faktory, frekvence infekcí posledních 12 měsíců, léčba). Strana 16 (Celkem 33)
Výsledky: 66% pacientů prodělalo během studie alespoň 1 infekci, 34% neprodělalo infekci. Po druhém cyklu imunoterapie bylo o 22% více pacientů bez infekce ve srovnání v vyhodnocením provedeném po prvním cyklu. Z výsledků byla dopočtena pravděpodobnost vzniku nové infekce v roce následujícím po ukončení 2 cyklů terapie Luivacem a byla porovnána s počtem infekcí v roce před započetím léčby ve studii. Předpoklad sníženého výskytu infekcí byl zjištěn u 61% pacientů. Sledovaná skupina pacientů však byla dost nehomogenní a nebylo provedeno vyhodnocení snížení počtu očekávaných infekcí během jednoho roku po ukončení studie v závislosti na počtu respiračních infekcí prodělaných v roce před zařazením do studie. Hlavní nedostatek vidí Ústav v tom, že snížení počtu respiračních infekcí bylo ve studii pouze statisticky dopočteno, ale nebylo potvrzeno následným sledováním pacientů po dobu jednoho roku po ukončení studie. 2. Monografie přípravku Luivac Jde o publikaci zabývající se podrobně působením, účinností i nežádoucími účinky přípravku Luivac. Ústav v publikaci nenalezl informace, které by byly v rozporu se závěrem Ústavu o charakteristice skupiny terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. V článku je mj. také uvedeno, že přípravek Luivac je určen k preventivní terapii, což je zcela s jeho závěry. Účastník řízení dále poskytl seznam studií zaměřených na sledování účinnosti léčivého přípravku Luivac, nicméně nedodal plné texty studií. Některé z nich nelze dohledat ve veřejně dostupných zdrojích, u jiných není k dispozici fulltext, Ústav tedy nemůže zmíněné studie dostatečně zhodnotit. 3. Fischer H., Eckenberger H.P., Elsasser U., Kammereit A.: Clinical Study PIROL Prevention of recurrent infections of the upper and lower respiratory tract. Study No. FK-03/88, Luitpold Pharma, Munich, Germany (1990) Ústav má k dispozici pouze abstrakt této studie(8) a tedy nemůže studii dostatečně zhodnotit. Jde o multicentrickou otevřenou studii, účastnilo se 620 pacientů s opakovanými infekcemi horního a dolního respiračního traktu (věk: 12-89let). Zkoumána byla snášenlivost perorálních bakteriálních lyzátů. Na základě povahy a frekvence (1,9%) nežádoucích účinků a analýzy laboratorních vyšetření v průběhu sledovaného období (3 měsíce) byla celková snášenlivost prohlášen za vynikající. Četnost a závažnost infekcí byla snížena, avšak toto nebylo primárním cílem studie. 4. Van Aubel A., Elsasser U., Kammereit A.: Clinical Trial SIGA- Secretory immunoglobulin A, Multicenter, randomised, placebo-controlled double-blind study over 3 months in children. Study No. FK 2-04/89, Luitpold Pharma, Munich, Germany (1990) Ústav studii v dostupných zdrojích nenalezl. 5. Riedl-Seifert R.J, Van Aubel A., Elsasser U., Eckenberger H.P., Kammereit A.: Clinical Study PAIS Prevention of respiratory tract infections by immunostimulation. Multicenter, randomised, placebo-controlled double-blind study over 14 weeks in children. Study No. FK-08/90 Luitpold Pharma, Munich, Germany (1991) Ústav studii v dostupných zdrojích nenalezl. Strana 17 (Celkem 33)
6. Rutishauser M., Riedl-Seifert R.J, Van Aubel A.: LUISUISSE - Luivac in Switzerland Multi-centre randomised placebo-controlled prospective 16-week double-blind study in children and adults with recurrent respiratory tract infections, Study No. FK-04/93, Luitpold Pharma, Munich, Germany (1996) Ústav má k dispozici pouze abstrakt této studie(9) a tedy nemůže studii dostatečně zhodnotit. Jde o studii kontrolovanou placebem, byla sledována účinnost a bezpečnost přípravku u dětí a dospělých s infekcemi respiračního traktu. Dávkování tablet bylo 1x denně po 4 týdny, následováno 4-týdenní pauzou a následným podáváním přípravku opět 1x denně po 4 týdny. Klinické příznaky byly nižší v druhé periodě dávkovacího cyklu (po pauze) v porovnání s pacienty na placebu. Výskyt infekcí (v 1. a 2. periodě) byl snížen o 39% oproti placebu u dětí a o 44% u adolescentů a dospělých. Trvání infekcí bylo kratší o 47% u dětí na léčbě (oproti placebu) a o 55% u starších pacientů. Neobjevily se žádné závažné nežádoucí účinky. 7. Ruah S.B., Abel S., Binder M, Van Aubel A., Elsasser U., Kammereit A.: Paspat oral in Portugal - Prevention and therapy of respiratory tract infections in infection-prone children. A double-blind, placebo-controlled, multi-centre study. Study No. FK-09/92, Luitpold Pharma, Munich, Germany Ústav má k dispozici pouze abstrakt této studie(10) a tedy nemůže studii dostatečně zhodnotit. Abstrakt uvádí, že perorální imunostimulátor LW50020 snížil počet, trvání a závažnost respiračních infekcí u dětí i dospělých. Jde o 56-týdenní, dvojitě zaslepenou studii, kontrolovanou placebem. Zahrnuto bylo 188 dětí. V 1. cyklu byla snížena četnost infekcí o 50%, další cykly toto snížení dále nezlepšovaly. Dávkovací schéma 28-0-28. Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky. 8. Debelic M., Eckenberger H.P., Elsasser U., Kammereit A.: Clinical Study PIROL II Prevention of recurrent infections of the upper and lower respiratory tract. Multicenter open study over 3 months, Study No. FK-24/89 Luitpold Pharma, Munich, Germany (1991) Ústav studii v dostupných zdrojích nenalezl. 9. Montes Y Montes J., BONETTI, P.F.: Clinical Study PIROL M. Immunostimulation of the respiratory mucosa in patients with chronic recurrent infections of the respiratory tract utilising a polyvalent mixture of oral bacterial antigens. Study No. FK-20/91. Hospital General de Mexico (1993) Ústav studii v dostupných zdrojích nenalezl. 10. Gananca M., Sepúlveda R., Jacques G., Janda J., Barrientos A., Rodrigues B., Pozo Tovar W., Haluska J., Ruah S., Bunnag C., Aldrey O.: SALUD, Safety and Acceptance of Luivac in Upper and Lower Respiratory Tract Diseases, Study No. FK-01/95, Sankyo Pharma, Munich, Germany (1999) Ústav studii v dostupných zdrojích nenalezl. 11. Grevers M.D., Palacios O.A., Rodrigues M.D., Abel S., Van Aubel A.: Treatment of recurrent respiratory tract infections with a polyvalent bacterial lysate. Results of an open, prospective, multinational study. Advances in Therapy 17, 2, pp 103-116 (2000) Strana 18 (Celkem 33)
Ústav má k dispozici pouze abstrakt této studie(11) a tedy nemůže studii dostatečně zhodnotit. Tato multicentrická, otevřená studie provedená ve 14 zemích v Evropě, Latinské Americe a Asii, zahrnuje 4965 pacientů, kteří trpí opakujícími se infekcemi dýchacích cest a zkoumala bezpečnost a snášenlivost perorálního imunomodulátoru - bakteriálního lyzátu LW 50020. Studie trvala po 4 měsíce (dvě 4-týdenní léčebné periody, oddělené 4 týdenní pauzou s následným 4 týdenním sledováním). Incidence všech nežádoucích účinků byla 7,2%. Nežádoucí účinky byly mírné až středně těžké. V laboratorních hodnotách nebyly po léčbě žádné klinicky významné změny. Srovnání prvního sledovaného období s druhým ukázalo celkové snížení (ve výši min. 50%) počtu, závažnosti a trvání infekcí dýchacích cest, množství antibiotik a symptomatické léčby a počet dnů strávených mimo škole nebo práci (absenci). Snášenlivost a tolerance byly posouzeny jako dobré či velmi dobré u 99% pacientů, kteří dokončili studii. Ústav s ohledem na výše uvedené nedisponuje důkazy, že se v případě bakteriálních imunomodulancií p.o. jedná o vysoce účinnou či kauzální léčbu. Výše zmíněné studie sledovaly většinou bezpečnost a účinnost léčby imunomodulátory, Ústav ale postrádá srovnání účinnosti s antibiotickou léčbou. Také se nelze spokojit s obecným tvrzením, že léčba imunomodulátory vede ke snížení spotřeby antibiotik a symptomatické komedikace a zkrácení absence. Pro posouzení nákladové efektivity by bylo nutné pracovat s konkrétními údaji a vyčíslit náklady na ušetřenou antibiotickou léčbu a zkrácení doby absence. Rezervovaný přístup k uvedeným přípravkům zastává také Prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc.(7), který v článku Bakteriální imunomodulátory pro ale i proti z roku 2005, uvádí, že skutečně exaktních průkazů o účinnosti, a tím méně bezpečnosti, není ve světle současných požadavků na dostatečně kvalitně provedené a spolehlivé studie mnoho. Autor také kritizuje některé ze studií uvedených výše: vlastní studie s Luivacem se dostaly pouze do spíše podprůměrných časopisů. Kromě chybějících dat o pacientech a nekonkrétnosti výsledků například studie Rutishauser a spol. (viz bod 6 výše), provedená údajně v 48 švýcarských centrech, neuvádí ani seznam těchto center. Ústav zmíněnou studii nedohledal v dostupných zdrojích, tedy nelze slova prof. Litzmana vyvrátit ani potvrdit. Prof. Litzman závěrem uvádí: Bakteriální imunomodulátory se po období, kdy byla jejich propagace založena na nekritické reklamě, dostávají konečně do fáze kvalitních kontrolovaných klinických pokusů. Přes určité výhrady, které je možno mít ke kvalitě některých studií, je možno říci, že v případě častých respiračních infekcí byla prokázána jejich větší či menší účinnost. Bohužel vůbec nevíme, jaký je poměr klinické efektivity proti riziku dlouhodobých vedlejších účinků, zejména při opakovaném podávání těchto léků. Přípravky nejsou podle názoru Ústavu určeny ke kauzální terapii, jde o podpůrnou nebo preventivní léčbu. Podle ustanovení 6 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se příčinnou léčbou onemocnění rozumí terapie vedoucí k nápravě, zastavení rozvoje nebo zmírnění patologických procesů zodpovědných za rozvoj onemocnění, zlepšení měřitelného parametru, který je obecně považován za významný v patogenezi příslušného onemocnění nebo vzniku případných komplikací, ke stabilizaci zdravotního stavu pacienta nebo k odstranění nebo zmírnění klinicky významných projevů onemocnění. Posuzované léčivé přípravky stimulují imunitní mechanismy organismu a tím podporují odezvu imunitního systému jedince na infekci. Kauzální terapii infekčních onemocnění respiračního traktu však představuje zejm. antibiotická terapie, která cíleně zasahuje proti vyvolávajícímu agens. Přípravky také nezlepšují měřitelný parametr, který by mohl být považován za významný v patogenezi onemocnění. Ačkoli je Ústavu znám možný příznivý vliv těchto přípravků na průběh onemocnění, nejedná se o léčbu příčiny, ale o posílení imunitního systému a zlepšení následků onemocnění (infekce) v podobě např. kratšího či mírnějšího průběhu infekce. Strana 19 (Celkem 33)