6-Členné heterocykly Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled 6-Členné heterocykly jedním heteroatomem a) Pyridin b) 1,4-Dihydropyridin c) Piperidin d) Pyran e dvěma heteroatomy e) Pyrimidin f) Pyrazin g) Piperazin h) Morfolin e třemi heteroatomy i) Triaziny Apendix - Imatinib
a) ázvosloví rozšířený antzschův-widmanův systém ázev heterocyklu: a) prefix označuje heteroatom b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti Prefixy Prvek Vaznost Prefix Kyslík 2 xa íra 2 Thia elen 2 elena Bor 3 Bora Dusík 3 Aza osfor 3 osfa Křemík 4 ila Klesající priorita
a) ázvosloví rozšířený antzschův-widmanův systém Kmeny/zakončení Velikost Původ kmenu enas as 3 atomy tri = ir -iren -iran dusíkatý -irin -iridin 4 atomy tetra = tet -et -etan dusíkatý -et -etidin 5 atomů -ol -olan dusíkatý -ol -olidin 6 atomů,, e -in -an, i -in -inan B, P, As -inin -inan 7 atomů hepta = ep -epin -epan 8 atomů octa = oc -ocin -ocan 9 atomů nona = on -onin -onan 10 atomů deca = ec -ecin -ecan
a) Přehled základních heterocyklů X Pyridin (azin) Pyrylium, pyryliová sůl (oxinium) 2-pyran 4-pyran Pyridazin (1,2-diazin) Pyrimidin (1,3-diazin) Pyrazin (1,4-diazin)
b) Pyridin R R = C 2 R = C R = C 2 2 Vitamin B 6 Zahrnuje 3 sloučeniny + jejich 5-fosfáty V metabolismu jako koenzymy Me CC 2 C 2, aet C Me 3, Ac C Me 2 2 1) 2 2) 2, Pd/C Me 2 1) 2 2) Br vod, var 2 1) 2 2) [] Mn 2, 2 4 Pyridoxylamin Pyridoxal Pyridoxol
b) Pyridin Pyritinol ootropikum dvozen od vitaminu B 6 Br Br Br vod EtC( = ) - K + Et Br ( xanto genan ) 3, Et vod []
b) Pyridin Me 2 Chlorfeniramin Účinné antihistaminikum Účinnější ()-enantiomer dexchlorfeniramin bdobně (dex)bromfeniramin C Me 2 C a 2 a 2 C Me 2 ydrolýza a dekarboxylace ( 2 4 ) ptické štěpení C Me 2 Kyselina (R)-fenyljantarová Me 2
b) Pyridin C Akrivastin Antihistaminikum C Br Br n-buli 1) (C 2 )2, p-ta 2) BuLi, CMe 2 Br 1) (Et)2P()C 2 CEt, a 2) vod Br - C P + Ph 3 1) a 2) a, Et vod CEt
b) Pyridin--oxidy - reakce Reakce obecně -oxidy se snadno připravují (RC) a redukují (PX 3 ) Umožňují provádět reakce, které selhávají s pyridinem -oxidy podléhají jak elektrofilní, tak nukleofilní substituci v polohách 2 a 4 2 2 R ar σ-komplex - + - a 2 2, Pd, Et P 3 - P 3 2 2, Pd, vod 2 2 4-itro- a 4-aminopyridin nelze připravit přímo z pyridinu.
b) Pyridin--oxidy - reakce Další reakce Alkylace a acylace na kyslíku, nejsnazší benzylace, působením basí disproporcionace Metoda konverze primárních haloalkanů na aldehydy ArC 2 Br Br - Ar a - abr - 2 + Ar-C= -Acylace anhydridy kyselin nebo anorganickými chloridy ( 2, P 3 ) ukleofilní část acylačního činidla se potom aduje na C-2 Ac 2 2 Ac Ac - Ac Ac - Ac
b) Pyridin--oxidy - reakce Reakce obecně, když na jádře methyly/alkyly -oxidy pikolinů/alkylsubstituovaných pyridinů poskytují působením acylačních činidel převážně produkty reakcí v α-poloze substituentů Ac 2 Ac - Ac - Ac Ac Ac + Ac Ac - iontové páry Ac - Ac - Ac - Reakce s P a Ts vysoce regioselektivní a výtěžné P 3, Et 3
b) Pyridin Me Esomeprazol Antiulceróza vyrábí se ve formě hořečnaté -soli úspěšný chirální svič, obchodní trik 2 ipso-substituce Me mechanismus Me 3 ame ame X a 2 X = Ac X = X = meprazol - oxidací sulfidu A pomocí m-cpba a Me Postup dle Kagana (harpless) Me Esomeprazol TBP, DET, Ti(i-Pr) 4 nebo alkyl-laktáty, nebo alkyl-mandeláty A
c) 1,4-Dihydropyridiny antzschova syntéza 2 molekuly karbonylové sloučeniny + aldehyd + amoniak 2 mechanismy R 1 R 3 C R 1 3 R 1 R 3 R 3 R 1 R 1 R 1 R 2 R 2 R 2 R 2-2 R 2 R 2 3 R 1 = CR, CR,.. R 2 = alkyl, aryl, R 1 R 3 R 1 + R 1 R 3 R 1 R 2 2 R 2 R 2 2 R 2 R 1 3 R 2 R 1 R 3 R 1 R 2 R 2
c) 1,4-Dihydropyridiny antzschova syntéza využití β enaminonů v modifikované syntéze využitelná i v syntéze nesymetrických molekul CEt EtC PhC, 3, Et EtC Ph CEt 2 PhC EtC 74 % 77 % CEt 2 75 % 80 % 3 EtC Ph EtC Ph CEt tout D. M., Meyers A. I.: CR 1982, 82, 223.
c) 1,4-Dihydropyridiny MeC C 2 2 MeC CMe 3, Me, rfl ifedipin Antagonista kalcia ymetrická molekula 70 % MeC CEt elodipin Antagonista kalcia 2. generace esymetrická molekula 1988 AstraZeneca 2003 prodloužené uvolňování MeC + CEt t-bu, rt 4 d MeC CEt 2 75 %
c) 1,4-Dihydropyridiny i-prc 2 CC 2 C 2 Me imodipin Antagonista kalcia 2. generace Vyšší lipofilita Zlepšení stavů poruchy paměti a učení, zvláště ve stáří 2 MeC 2 C 2, Et 3 2 C i-pr, Et 3 i-prc 3, Ts i-prc 2 Et, rfl 2 i-prc CC 2 C 2 Me
c) 1,4-Dihydropyridiny MeC CEt 2 Amlodipin (besylát) Antagonista kalcia 2. generace 1990 uveden na trh/pfizer esymetrická molekula ěkdy nízké výtěžky orto-substituovaný benzaldehyd Jako u jiných DP, ()-enantiomer je účinnější EtC 3 a, T EtC 4 + Ac -, Et, rfl EtC 2 + CMe 3 3 MeC CEt Et, rfl 5 h ( 11 %) t-bu, rt 4 d ( 75 %) ( - ) - () 2 2 EtC CMe 1) 2, Pd/C ac 3 2) Ph 3 80 % 3 EtC CMe Campbell.., et al.: U 4572909; Cross P. E., et al.: JMC 1986, 29, 1696.
c) 1,4-Dihydropyridiny Amlodipin ový přístup z 2002 Vysoká regioselektivita cykloadice (> 50 : 1) Regioseketivní bromace (viz TL 1988, 29, 6835) CMe CEt [4+2] -c ykloadice 1-azadien + alkin Mg 4 bezv, PhMe, rfl 40 h MeC CEt 2 Ph 45 % R C, Pd/C, Me, rfl 3 d (74 %) R = Bn R = Regioselektivní bromace 1) C 5 5 + Br 3 -, DCM 2) 3C 2 C 2, a, Et 2 66 %, 2 stupne MeC CEt 1) Zn prach, vod, Me, rt MeC CEt 2 52 % 3 Kim. C., et al.: Bull. Korean Chem. oc. 2002, 23, 143.
d) Piperidiny Antiparkinsonika Trihexyfenidyl (A) možný vznik závislosti, již se nepoužívá Procyklidin (B) Biperiden (C) Mannich reaction Piperidin, C 2 = MgX A MgX MgX C B Piperidine, C 2 = PhMg Ph exo : endo 3.5 : 1 major diastereoisomer, isolated as hydrochloride
d) Piperidiny Me Me Donepezil Čistý inhibitor AChE Alzheimerova choroba (mírná až střední forma) Knoevenagel rxn wern ox Me C 1) C 2 (CEt) 2, piperidin 2) 3 +, Me C 1) 2, Pt 2 2) Me Me Me Me CMe 1) Bn 2) 2, Pt 2 Bn CMe 1) LiAl 4 2) (C) 2, DM Bn C 1) LDA 2) 2, Pt 2, Me Me
d) Piperidiny CMe Methyl-fenidát (1/5) Attention deficit hyperactivity disorder (ADD) léčba jednoho z problémů postihujících hyperaktivní děti 1944 syntéza níže uvedená, 1955 únava, nausea, deprese C a 2, PhMe 2 4 konc. 70 % C 88 % C 2 84 %, Me 2, Pt, Ac CMe smes diastereoisomeru 99 % C 2
d) Piperidiny CMe Methyl-fenidát (2/5) Attention deficit hyperactivity disorder (ADD) léčba jednoho z problémů postihujících hyperaktivní děti 1960 ovartis, upravená syntéza až do 90. let jako threo-racemát (účinnější) CMe úprava hydrogenace erythro:threo 80:20 Epimerisation during hydrolysis 50% K aq, C highly prevailing er ythr o Precipitate recrystallization eutralization C 2 2 4 Isolated from ML -thr eo C -erythr o
d) Piperidiny CMe Methyl-fenidát (3/5) 1998 nová syntéza threo-isomeru založená na β-laktamech Et Ts 2 80%, 2 steps Ts 60% Kt-Bu, PhMe, CMe, Me 100% 6 : 1 mixture of diastereoisomeric β lactams via equilibration through the enamides after separation of the minor lactam, exposure to /Me gave the product quantitatively and stereospecifically Winkler J, et al.: J. rg. Chem. 1998, 63, 9628.
d) Piperidiny CMe Methyl-fenidát (4/5) 1998 ovartis - nový syntéza (+)-threo- tj. (R,R)- isomeru, nejúčinnějšího stereoisomeru chirální svič/chiral switch C n-bu 2 BTf, Et 2, then 2 2 78% X ab 4 91% Ms Ms, Et 3 92% X = X = Ms 60% 60 o C 2 CMe, Me Boc C 1) 2, 10% Pd/C 2) Boc 2 ( 72%) 3) ai 4, Ru 3 ( 80%) Bn Evansova metodologie v aldolové chemii s chirálními oxazolidinony Prashad M, et al.: J. rg. Chem. 1999, 64, 1750.
d) Piperidiny CMe Methyl-fenidát (5/5) 1999 nejelegantnější syntéza (R,R)- isomeru, ejkratší. Je realizovatelná/konkurenceschopná? 1 4 threo 10 erythro 2 Boc + 2 CMe 1) [Rh 2 (-bidp) 2 ] (1 mol%), 25 o C, 2,3-dimethylbutane 2) TA, DCM 71% CMe + CMe 9 (0.25 eq) (1 eq) 52%, ee 86% ee 65% trategie inserce karbenu generovaného rozkladem diazolátky do C vazby, umožněná Ru-katalyzátorem Davies, et al.: J. Am. Chem. oc. 1999, 121, 6509.
d) Piperidiny CEt Pethidin/meperidin arkotické analgetikum C a 2 C 1) - 2) Et, + CEt 1) 2, Pd/C 2) C 2, C CEt
d) Piperidiny entanyl arkotické analgetikum 2 C 2 =CCEt CEt CEt 1) aet 2) 3 +, 1) Ph 2, 2) [] (hydrides) 1) 2, Pd/C 2) PhC 2 C 2, base (EtC) 2 Bn Bn
d) Piperidiny MeC Remifentanyl arkotické analgetikum MeC Ph 2, C C 1) 3 +, 2) Me, + MeC Bn (EtC) 2 Et Et MeC 1) 2, Pd/C 2) 2 C=CCMe MeC MeC Bn
d) Piperidiny Me Alfentanyl (A), ufentanyl (B) arkotická analgetika R R = Et A B Bn MeC 1) [] (hydrides) 2) MeI, base Bn Me 1) (EtC) 2, 2) 2, Pd/C Me Et Ms Et Me Me Et
d) Piperidiny R 1 R 2 Peridoly (butyrofenony) Významná skupina neuroleptik (psychózy) bjeveny při skríninku derivátů pethidinu aloperidol (A), Trifluperidol (B) A R 1 =, R 2 = B R 1 =, R 2 = C 3 R 1 R 2 1) R 1 MgBr R 2 2) 2, Pd/C Penfluridol base R 1 R 2 (C 2 ) 3 Alkylation C 3 Grignard r.
d) Piperidiny Paroxetin Antidepresivum C EtC CMe 1) ame 2) 3 + (±) CEt 1) LiAl 4 2) Resolution * 2 X (-)-A X = B X = *) (-)-di(p-toluyl)tartaric acid 1) PhC 2) - ame
d) Piperidiny Alvimopan Postoperativní ileus, konstipace 3 chirální centra, enantiomerně čistý C C + Acrylic component 1 2 yntetická strategie zahrnuje 3 základní operace: 1) příprava aminu (+)-2 2) Michaelova adice (+)-2 na akrylovou komponentu 3) závěrečné stupně
d) Piperidiny Alvimopan 1/4 amin (+)-2 podle EP 506468 a EP 506478 i-pr i-pr i-pr C ArLi, -70 C CEt 1) CEt 2) Resolution Decaline, rfl 9 10 11 12 1) n-buli, -10 C 2) Me 2 4, -50 C i-pr i-pr 1) CPh 2) 48% Br/Ac 1) ab 4 2) Improvement of optical purity 2 14 13
d) Piperidiny Alvimopan 2/4 1. syntéza podle EP 506478 a CZ 284993 CEt C 15 Me, rt 10 d CR + CR 2 16a R = Et 17a R = 6, rfl, or Li 16a R = Et 17a R = 2 C 2 Ci-Bu, BT, DCCI 6, dioxane, rfl 6 h + C CR CR 18a R = i-bu 19a R = Et 18b R = i-bu 19b R = Et
d) Piperidiny Alvimopan 3/4 asymetrická syntéza podle W 04014310 C C 2 =CCMe 2 20 1) BnBr, LDA, -15 to -30 C 2) CMe CR + CMe a aq, rt 21a R = Me, 17a R = 21b 2 C 2 Ci-Bu, BT, DCCI CR a, Et aq, rt 18a R = i-bu 1 R =
d) Piperidiny Alvimopan 4/4 asymetrická syntéza podle W 04014310 C C (C 2 ) n, Et 2 C 2 C 2 CR DCCI CR C 27 28 R = Et 29 R = i-bu (+)-2, R, rfl days 1) eparation of isomers 2) a C CEt (+)-1 16 R = Et 18 R = i-bu
d) Piperidiny Ph Ph Dexetinib Antiparkinsonikum ()-enantiomer PhC 2 C ame C 2, Pd/C X Ph C Bn, base X = X = Bn C 2 =CC, aet 1) 2 4, Ac 2) Resolution Ph Ph C C
d) Piperidiny 2 Lenalidomid Analog thalidomidu (2) Léčba mnohočetného myelomu 2 CMe B/C 4 reflux CMe Br C-t-Bu 2 C 2 T/reflux C-t-Bu (g) DCM 2 2 3 4 96 % 2 5 60 % C 2 2 6 C 2 DCM Py/Et 3 C 2 2 7 2 /Me Pd/C 2 ()-1 75 % 51 % ve schématu uvedena syntéza z ()-glutamové kyseliny/glutaminu
e) Pyridaziny Et Et Azintamid Choleretikum 2 2 P 3 Et Et C 2 CEt 2 a
e) Pyridaziny 2 Amezinium metilsulfate elektivní noradrenergní antihypotenzivum Me Me 2 - Ph 2 C C 2 2 C C 2 3 2 2 2 Me Me 2 - Me 2 Me 2, Ra-i, or Pd/C
f) Pyrimidiny i-pr C Rosuvastatin Vápenatá sůl ypolipidemikum Inhibitor MG-CoA reduktázy i-pr C C i-pr + Ph 3 P TB CMe Watanabe M., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437.
f) Pyrimidiny rosuvastatin 1/2 C CEt i-pr Piperidine, Ac, 80 C 87% CEt i-pr Me 2 2 1) MPA, 100 C 2) DDQ 50% 2 4 Me CEt i-pr 96% 1) m- CPBA 2) Me 2, 0 C C i-pr 1) Dibal-, -74 C 2) TPAP 71%, 2 steps CEt i-pr Ms, a, 96% 58%, 2 steps Me CEt i-pr Watanabe M., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437.
f) Pyrimidiny rosuvastatin 1/2 C i-pr TB Ph 3 P CMe MeC, 80 C 71% i-pr TB CMe 85% (2 steps ) 1) 48%, MeC, 0 C 2) Et 2BMe, ab 4, -78 C, T, Me i-pr C)2 C a 1) a ( 95%) 2) Ca 2 ( 95%) i-pr CMe Wittigova olefinace pomocí stabilizovaného ylidu poskytla výhradně E-olefin; Redukce ketonu chelatací kontrolovaná syn-redukce, vzniká stereochemicky čistý diol Watanabe M., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437.
f) Pyrimidiny R 2 R 1 R 3 X Barbituráty Anestetika, sedativa hypnotika Barbiturové kyseliny x barbituráty loučenina X R 1 R 2 R 3 Účinky atriumbarbiturát atriumthiobarbiturát a nitrožilní celkové anestetikum a nitrožilní celkové anestetikum Metohexital a All a) Me sedativum/hypnotikum, nitrožilní celkové anestetikum Thiopental a Et b) sedativum/hypnotikum, nitrožilní celkové anestetikum enobarbital a Ph Et hlavně antiepileptikum a) Et CC-CMe b) Et-C 2 -CMe
f) Pyrimidiny Barbituráty yntetické strategie R 2 R 1 R R + 2 2 aet R 1 R 2 X - a + R 3 2 R 2 R 1 R + R 3 aet R 1 R 2 X - a + R 3 Cyklokondensací malonátů a jejich funkčních derivátů s močovinou nebo thiomočovinou
f) Pyrimidiny Et enobarbital v terapii epilepsie - a + Et =C(Et) 2, aet Et EtBr, aet Et Et Et Et (CEt) 2, aet heat (160-170 C) 2 2 aet Et Et Et - a +
g) Pyraziny 2 2 2 Amilorid Diureretikum 2 =C C= 1) a 2) Me, + Me 2 2 Lumazin 1) 2 2 2) 3 2 2 2 2 2 2 2 Me Výchozí látkou je 5,6-diaminouracil
g) Pyraziny C 2 Pyrazinamid Tuberkulostatikum Kvůli hepatotoxicitě poze krátkodobé aplikace 2 =C C= KMn 4 C 2 C Cu-bronze 1) Et, + 2) 3 C 2 C
g) Pyraziny C Acipimox ypolipidemikum vlivňuje syntézu lipoproteinů 2 2, Ac Ac 2 Ac 1) a 2) KMn 4 2 2 C C
h) Piperaziny Cetirizin Antihistaminikum 2 C 1) C 2 (9) a 2 C 3, aj, a, toluen, reflux 2) i-pr C 2 8 10 K, Et aq., var 1 aq., Me 2 C, potom EtCMe var C Místo amidu 9 se rovněž používají estery
h) Piperaziny Kvetiapin/quetiapin euroleptikum P 3 + tep 1 1 2 3 tep 2 C C umaric acid tep 3 5 2 4
i) Pyranony imvastatin/mk-733 (ynvinolin) Inhibitor MG-CoA reduktázy TB 1) Li 2) TB, base Lovastatin (mevinolin) Inhibitor MG-CoA reduktázy ermentací plísně Aspergillus terreus TB EtC(Me )2 C TBA
i) Pyranony Me Kavain Psychotonikum/antikonvulsivum 1) B Me 2 4, K 2 C 3 Me Et 2) C owler E. M., enbest. B.: J. Chem. oc. 1950, 3642.
j) Tetrahydropyrany Kanagliflozin 1/3 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2); inhibitor transportního proteinu natrium - glukozy subtypu 2 (GLT2); Základní patenty: W2009035969A1; EP2200606A1. TM TM TM TM Br n-buli, PhMe Ms / Me TIP, B 3.Et 2, DCM Me
j) Tetrahydropyrany Kanagliflozin 2/3 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2); W2009/035969A1; EP2200606A1. TM TM TM TM I (TM)2CLi, hexane TM TM TM TM 1) TE, B 3.Et 2, DCE Li, T, Me aq R R R R R = Ac 2, M, DMAP, T R = Ac
j) Tetrahydropyrany Kanagliflozin 3/3 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2); W2011/047113A1; U2011/087017A1. Br Piv Piv Piv RLi, ZnBr 2, PhMe, Et 2 Piv I Piv Piv Piv Piv ame, Me
k) Morfoliny Moklobemid Antidepresivum, antiparkinsonikum Reverzibilní inhibitorma typu A Me 2 2 py
k) Morfoliny enmetrazin Psychostimulans, psychotonikum tereoisomerní směs? Br 2 Br BnC 2 C 2 2, Pd/C konc. 2 4
k) Morfoliny enmetrazin Psychostimulans, psychotonikum tereoisomerní směs C= ermentace glukosa ( sukrosa ) Reduktivní aminace 1) C 2C 2 2 2) [] Diastereoselektivita Ketol ( euberg) Diastereoisomerní čištění 1) 2) Kr ystalisace vod,
k) Morfoliny Et Reboxetin Antidepresivum, léčba hyperaktivity dětí Racemický, účinnější je (,)-stereoisomer Et Et C Et
k) Morfoliny Reboxetin Antidepresivum, léčba hyperaktivity dětí Racemický, účinnější je (,)-stereoisomer 2 2 2, Ac Et dioxan - a + Et C 1) DCM 2) Ms, py Ms Et 2 a, dioxan vod Et 1) Kt-Bu 2) ynhydrid Et 1) 3 (g) 2) C 2 C Et Melloni P, et al.: T 1985, 41, 1393.
k) Morfoliny C 3 C 3 Aprepitant 1/10 Antiemetikum (Merck) Čistý enantiomer, 3 chirální centra Základní patent W95/16679 + Diskuze pouze dalších procesních patentů firmy Merck C 3 C 3
k) Morfoliny Aprepitant (2/10) Antiemetikum (Merck) Základní patent W95/16679 BrC 2 C 2 Br olvent/base 1) L-electride 2) C 3 C 3 C 3 * C 3 Cp 2 Ti 2 /MeMgBr C 3 1) 2 /Pd 2) (C) 2 C 3 C 3 C 3 2 stupně za hlubokého chlazení (-78 C) technologicky náročné
k) Morfoliny Aprepitant (3/10) Antiemetikum (Merck) Základní patent W95/16679 3 C 2 + ame (cat), Me 3 C 2 C 3 C 3 3 C C 3 Me 2 C 3 C 3 2 1) heat 2) Me aq (purification) C 3
k) Morfoliny Aprepitant (4/10) Antiemetikum (Merck) Další patent Merck W01/94324 C 3 + T aq, rfl (72%) TAA, MeC, then A, B 3.Et 2 C 3 CID 1) 5M a, tetrahydrolinalool (R) 2) KR, heptane, -10 C C 3 C 3
k) Morfoliny Aprepitant (5/10) Antiemetikum (Merck) Další patent Merck W01/94324 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 8 K 5 C 3 C 3 C 3 6 7 K CA #: 263148-42-1 BA? K C 3 10 C 3 9 Low temperature essential to minimize by-products resulting from [ 1,2] - Witti g rearrangement Crystallization induced diastereoselective transformation
k) Morfoliny Aprepitant (6/10) Antiemetikum (Merck) Další patent Merck W01/94324 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 MgBr quench with Me C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 2, Pd/C, Ts, Et Me C 3
k) Morfoliny Aprepitant (7/10) Antiemetikum (Merck) Další patent Merck W01/96320 + + B 3 C C 3 3 C C 3 3 C C 3 C 3 Mitsunobu rxn C 3 3 C C 3
k) Morfoliny Aprepitant (8/10) Antiemetikum (Merck) Další patent Merck W01/96320 C 3 C 3 Bn X C 3 Base C 3 C 3 C 3 [] C 3 C 3
k) Morfoliny Aprepitant (9/10) Antiemetikum (Merck) Další postup Merck 2 1) CCEt, K 2 C 3, PhMe 2) ab 4, 2 4 /DME, or LiAl 4 /T A, Ac,, then i-prac, (g) (23-62%) (50%)-overall 90% * B (84%) 1) ac 3 aq, PhMe 2) Dibal-, -20 C Br/DM (81%) A Zhao M. M., et al.: JC 2002, 67, 6743; W01/96319.
k) Morfoliny Aprepitant (10/10) Antiemetikum (Merck) Další postup Merck C 3 C 3 3 CC, K 2 C 3, PhMe (67%) C 3 C 3 B 3.Et 2, T 85% from B C 3 2, Pd/C, Ts (1 eq) Et APREPITAT K 2 C 3 or DPEA, DM aq 95% C 3 *Ts C 3 1) C, K 2 C 3, DM, 30 min, then DBU 2) 2, Pd/C, Et, then Ts (crystallization) C 3 C 3 Zhao M. M., et al.: JC 2002, 67, 6743; W01/96319.
l) 1,2,4-Triaziny 2 2 Lamotrigin Antiepileptikum Výbava vojáků I Mg, potom C 2 C 1) 2 2)(CuC)2, KI 2 2 2 2
l) 1,3,5-Triaziny a + Troklosen Dezinficiens (voda, prostory) Výbava vojáků Rovněž se používá symklosen termolý za 2 2 2 a 2 a +
m) Appendix - imatinib Imatinib Imatinib mesylate (Gleevec, Glivec, ovartis) chronická myeloidní leukemie Publikováno mnoho syntetických strategií = důležitá molekula s velkým komerčním potenciálem
m) Appendix - imatinib yntetický postup ovartis 1 EP 564409, U 5521184, W 06/066613, W 06/133904 (ovartis) Me 2 + 2 -C Me 2 C(Me) 2 2 2 2 2 2 3 5 4 2, Pd/C 6 X = 2 7 X = 2 X + py Y 8 Y =, Br 1
m) Appendix - imatinib yntetický postup ovartis 2 EP 564409, U 5521184, W 06/066613, W 06/133904 (ovartis) Me 9 + 2 2 10 Me 3 Al, PhMe X 11 X = 2 12 X = 2 Me 2 2 -C,, n-bu + 2 3 13 n-bu, heat 1
m) Appendix - imatinib yntetický postup ovartis 3 EP 564409, U 5521184, W 06/066613, W 06/133904 (ovartis) Me 9 + Br 2 14 Me 3 Al, PhMe Br 15 Me 2 + 2 -C 2 3 16 Pd 2 (dba) 3.C 3, rac-biap, at-bu, xylene 1
m) Appendix - imatinib yntetický postup Cipla W 04/074502 (Cipla, Indie) 2, Pd/C 6 X = 2 7 X = 2 X + py Y 8 Y =, Br 1 yntetický postup un Pharm. Industries I 2003MU01073 (un Pharm. Industries, Indie) 7 2 + 1 17
m) Appendix - imatinib yntetický postup atco W 04/108699 (atco, Indie) Me 2 1) 3 2) 2 -C 2 2 2 2 4 5 + 3 a 1) B, (PhC) 2 2) aq conc 18 3) 2 19 + Et 3 n 2 6 X = 2 7 X = 2 X 1 21 20 yntetický postup Il Yang W 04/099186 and W 04/099187 ( Il Yang, J. Korea) árokuje dva závěrečné kroky shora uvedeného postupu
m) Appendix - imatinib yntetický postup Čína U 2006/0149061 (Čína) Me 2 2 C 2 chlorination 3 22 23 + Y 8 + 6 X = 2 7 X = 2 X 2 2 4 1 yntetický postup Il Yang W 04/099186 and W 04/099187 ( Il Yang, J. Korea) árokuje dva závěrečné kroky shora uvedeného postupu
m) Appendix - imatinib yntetický postup Čína C 101016293 (Čína) 23 + 2 12 1 Další patentové přihlášky (stav k červnu 2009) W 06/071130 (Polsko) až k 7 podle postupu ovartis 1 (redukce hydrazinem na Ra-i), pozdní stupně jako v procesu atco (7 + 19,.. 1) I 2003MA00462 (un, India) nárokuje poslední stupeň.