Analytická zpráva a přehled stavu registru k :

Age Related Macular Degeneration in Patients in the Czech Republic Analytická zpráva a přehled stavu registru k 22. 9. 2014: 12měsíční a 24měsíční sledování Hodnocení klinického efektu léčby u pacientů s vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace léčených centrovými léky Pro potřeby České oftalmologické společnosti ČLS JEP analýzu zpracovali: Doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.; RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.; Mgr. Michal Uher; RNDr. Daniel Klimeš, Mgr. Zuzana Zbožínková Odborná garance: Doc. MUDr. Šárka Pitrová, CSc., FEBO; doc. MUDr. Jiří Řehák, CSc.; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Úvod Projekt Amadues byl zahájen v roce 2008 s cílem vytvořit síť terciárních oftalmologických pracovišť systematicky se věnujících problematice léčby vlhké formy makulární degenerace v České republice. Odbornou garanci projektu převzala Česká oftalmologická společnost; technologické řešení sběru a analýzy dat navrhl a poskytuje Institut biostatistiky a analýz, při Masarykově univerzitě v Brně. K projektu se postupně připojilo všech 10 pracovišť, která rutinně podávají centrové léky pro léčbu VPMD, především přípravky pegaptanib a ranibizumab. Významnou součástí projektu je postupná standardizace diagnostických a terapeutických postupů jednotlivých pracovišť, čemuž napomáhá zveřejňování výsledků jednak formou pravidelné aktualizace webového reportu, jednak formou odborných přednášek na oftalmologických sympoziích a konferencích a v neposlední řadě formou publikací v odborných oftalmologických časopisech. Do databáze jsou ukládána anonymizovaná data, která neumožňují zpětnou identifikaci pacienta. Vkládání dat probíhá kontinuálně, což zvyšuje relevantnost analytických výstupů. Počet sledovaných pacientů již umožňuje komplexní analytické hodnocení souboru.

Centra zapojená do projektu 1. FN Olomouc I.P.Pavlova 6, 775 20 Olomouc 2. ÚVN Praha U Vojenské nemocnice 120 00Praha 6 3. Všeobecná FN Praha U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2 4. 5. 6. 7. FN Hradec Králové Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové FN Brno - Bohunice Jihlavská 20, 625 00, Brno-Bohunice FN Plzeň Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň FN Ostrava 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba 6 9 3 2 8 10 4 5 1 7 8. FN Královské Vinohrady Praha Šrobárova 50, 100 34 Praha 10 9. Masarykova nemocnice Ústí nad Labem Sociální péče 3316 /12A, 401 13 Ústí nad Labem 10. Nemocnice České Budějovice B. Němcové 585/54, 370 01 České Budějovice

Záznamy pacientů v registru Kumulativní počet pacientů v registru 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 356 489 623 703 800 865 945 1024 1118 1191 1274 1353 1433 1525 1608 1694 1787 1858 1914 1956 1975 2027 2057 2110 2167 2208 2293 2375 2461 2536 2618 2705 2754 2806 2874 2947 3058 3137 3262 3366 3489 3584 3695 3795 3860 3902 3944 4008 4066 4137 4237 4316 4385 4471 4555 4646 4712 4772 4840 4914 4992 5059 5166 5282 5376 5448 5515 5561 5611 5628 5629 2008-11 2009-1 2009-3 2009-5 2009-7 2009-9 2009-11 2010-1 2010-3 2010-5 2010-7 Přehled založených záznamů pacientů k 22. 9. 2014 2010-9 2010-11 2011-1 2011-3 2011-5 2011-7 2011-9 2011-11 2012-1 2012-3 2012-5 2012-7 2012-9 2012-11 2013-1 2013-3 2013-5 2013-7 2013-9 Datum vstupní kontroly pacienta 2013-11 2014-1 2014-3 2014-5 2014-7 2014-9

Záznamy pacientů ve zprávě: validační kritéria Všechny záznamy pacientů v registru N = 5 629 Validace záznamů Pacienti s follow-up < 12 měsíců N = 2 594 Pacienti s follow-up 12 měsíců N = 3 035 Pacienti s nekompletními záznamy nevyplněné ETDRS, ETDRS <15 při vstupním vyšetření, nekompletní formuláře léčby, nezaložené formuláře kontrolních vyšetření, neuvedené důvody změny v léčebném procesu, neuvedené klíčové údaje, nevyplněná léčba dle SPC Analyzovaní pacienti N = 2 658 N = 377

Reprezentativnost dlouhodobě sledované kohorty vůči celé databázi Amadeus Validní záznamy (2 658 pacientů/2 861 očí) % 0 20 40 60 80 Ostatní záznamy (2 971 pacientů/3 365 očí) % 0 20 40 60 80 Pohlaví Věk Typ léze Velikost léze Vstupní ETDRS Primární léčba Ženy Muži <60 let 60-70 let 70-80 let >80 let PC OC MC < 2 PD 2-5 PD > 5 PD 15-30 31-60 61+ Visudyne Lucentis Macugen jiná 39,3 6,3 23,3 41,2 29,2 31,7 14,5 25,5 7,2 8,8 30,8 9,5 14,0 0,4 60,7 53,8 67,3 60,3 76,1 5,8 6,9 12,0 9,2 6,8 4,0 12,5 21,0 25,9 39,2 38,9 34,2 32,2 31,6 51,7 60,8 Chybějící informace: 4,0 % 57,4 Chybějící informace: 4,0 % 60,3 Chybějící informace: 4,5 % 75,4 Chybějící informace: 1,4 %

Primární léčba pacientů N = 2 861 očí Primární léčba dle typu léze Primární léčba 0% 20% 40% 60% 80% 100% PC (N = 907) 27,1 66,7 5,0 1,2 14,0 0,4 9,5 OC (N = 1540) 1,2 78,6 20,2 0,0 MC (N = 414) 1,9 87,0 10,9 0,2 Primární léčba dle vstupní ETDRS 76,1 0% 20% 40% 60% 80% 100% 15 30 (N = 253) 9,5 75,1 15,0 0,4 Visudyne Lucentis 31-60 (N = 1726) 10,8 76,1 12,7 0,4 Macugen Jiná 61 a více (N =882) 7,0 76,3 16,2 0,5

Age Related Macular Degeneration in Patients in the Czech Republic Výsledky léčby 12 měsíců Analýza dlouhodobě sledovaných záznamů je zaměřena na pacienty u kterých bylo dosaženo 12-měsíčního sledování. Umožňuje hodnotit jednak její účinnost i bezpečnost ale také přináší pilotní odhad počtu aplikací (dávek) jednotlivých preparátů ve vztahu k dlouhodobému vývoji choroby. Podmínkou zařazení záznamu do analýzy je minimálně 12-měsíční délka sledování (follow-up) a splnění předem definované kvality (úplnosti) záznamu.

Hodnocený soubor pacientů Do finální analýzy jsou zařazeny vždy pouze ty záznamy, které splňují předem definovaná kritéria validity. Mezi tato kritéria patří především dostatečně dlouhá doba sledování (v našem případě minimálně 12 měsíců) a kompletnost záznamů. Při srovnání charakteristik analyzovaného souboru a zbylých záznamů nenacházíme zásadní rozdíly. Lze proto říct, že výsledky analýzy lze do určité míry zobecnit na celou skupinu sledovaných pacientů. Hodnocení výsledků léčby především zohledňuje změny vízu v průběhu sledování (zisk/ztráta písmen na ETDRS optotypu),aktivitu onemocnění, počet aplikovaných dávek nutných k dosažení zaznamenaného výsledků a přítomnost nežádoucích účinků léčby.

N = 2 861 očí Změna ETDRS při 12 měsíčním sledování Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 14 a méně 15-30 30,8 8,8 40,5 0,6 7,7 39,1 1,4 9,9 33,8 3,5 13,2 31-60 61 a více 60,3 51,2 49,6 49,4 Změna ETDRS oproti počátku 12,7 5,9 13,4 10,2 11,8 17,8 15 a více 1 až 14-14 až 0 45,5 36,0 40,5 35,8 33,8 36,6-15 a méně Průměrná změna (95% IS): 2,9 (2,4; 3,3) Průměrná změna (95% IS): 1.3 (0.8; 1.7) Průměrná změna (95% IS): -1.9 (-2.5; -1.3) Aktivita onemocnění 98,8% 59,9% 50,1% 39,4%

Tíže onemocnění na vstupu v rámci primární terapie ETDRS na vstupu 15-30 Lucentis (N = 2 176) Macugen (N = 401) Visudyne (N = 272) 8,7 9,5 8,8 22,8 30,9 35,7 31-60 61 a více 60,3 54,9 68,4 Typ léze PC 16,5 27,8 11,2 11,2 6,6 2,9 OC MC Velikost léze < 2 PD 55,7 6,0 24,1 77,6 4,5 24,9 21,7 90,4 35,7 2 5 PD > 5 PD 69,9 70,6 42,6

Přehled počtu dávek: Lucentis Celkový přehled Zhoršení stavu a/nebo progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění Progrese Zlepšení/stabilizace Switch Monoterapie Switch Monoterapie Switch Monoterapie N 192 2094 61 328 131 1766 Počet dávek % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) 1 18,8 (1,6) 0,0 (0,0) 26,2 (4,1) 0,0 (0,0) 15,3 (1,1) 0,0 (0,0) 2 20,8 (1,7) 0,0 (0,0) 24,6 (3,9) 0,0 (0,0) 19,1 (1,3) 0,0 (0,0) 3 30,2 (2,5) 43,4 (39,7) 23,0 (3,6) 44,8 (37,8) 33,6 (2,3) 43,1 (40,1) 4 13,0 (1,1) 28,3 (25,9) 13,1 (2,1) 27,4 (23,1) 13,0 (0,9) 28,4 (26,5) 5 9,9 (0,8) 16,0 (14,7) 6,6 (1,0) 16,5 (13,9) 11,5 (0,8) 16,0 (14,9) 6 5,7 (0,5) 7,7 (7,1) 4,9 (0,8) 6,7 (5,7) 6,1 (0,4) 7,9 (7,4) 7 1,0 (0,1) 3,2 (2,9) 1,6 (0,3) 2,7 (2,3) 0,8 (0,1) 3,2 (3,0) 8 0,5 (0,0) 1,1 (1,0) 0,0 (0,0) 0,9 (0,8) 0,8 (0,1) 1,1 (1,1) 9 0,0 (0,0) 0,2 (0,2) 0,0 (0,0) 0,6 (0,5) 0,0 (0,0) 0,2 (0,2) 10 0,0 (0,0) 0,1 (0,1) 0,0 (0,0) 0,3 (0,3) 0,0 (0,0) 0,1 (0,1) Průměr 3,0 4,0 2,7 4,0 3,1 4,0 95% IS 2,8; 3,2 4,0; 4,1 2,3; 3,1 3,9; 4,2 2,9; 3,4 4,0; 4,1 Medián 3,0 4,0 2,0 4,0 3,0 4,0 5-95% kvantil 1,0; 6,0 3,0; 6,0 1,0; 6,0 3,0; 6,0 1,0; 6,0 3,0; 6,0 Signifikantní zhoršení onemocnění: pokles ETDRS o 15 a více písmen Mírné zhoršení onemocnění: pokles ETDRS o 0 až 14 písmen Mírné zlepšení onemocnění : vzestup ETDRS o 1 až 14 písmen Signifikantní zlepšení: vzestup ETDRS o 15 a více písmen Progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění NICE guidelines on Ranibizumab and pegaptamib for the treatment of wet macular degeneration. Issued: August 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12057/41719/41719.pdf

Přehled počtu dávek: Macugen Celkový přehled Zhoršení stavu a/nebo progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění Progrese Zlepšení/stabilizace Switch Monoterapie Switch Monoterapie Switch Monoterapie N 115 339 34 60 81 279 Počet dávek % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) 1 29,6 (7,5) 0,0 (0,0) 23,5 (8,5) 0,0 (0,0) 32,1 (7,2) 0,0 (0,0) 2 14,8 (3,7) 0,0 (0,0) 14,7 (5,3) 0,0 (0,0) 14,8 (3,3) 0,0 (0,0) 3 11,3 (2,9) 0,0 (0,0) 11,8 (4,3) 0,0 (0,0) 11,1 (2,5) 0,0 (0,0) 4 13,0 (3,3) 0,0 (0,0) 14,7 (5,3) 0,0 (0,0) 12,3 (2,8) 0,0 (0,0) 5 7,0 (1,8) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 9,9 (2,2) 0,0 (0,0) 6 13,0 (3,3) 0,0 (0,0) 14,7 (5,3) 0,0 (0,0) 12,3 (2,8) 0,0 (0,0) 7 6,1 (1,5) 0,0 (0,0) 8,8 (3,2) 0,0 (0,0) 4,9 (1,1) 0,0 (0,0) 8 2,6 (0,7) 18,6 (13,9) 2,9 (1,1) 10,0 (6,4) 2,5 (0,6) 20,4 (15,8) 9 2,6 (0,7) 76,4 (57,0) 8,8 (3,2) 85,0 (54,3) 0,0 (0,0) 74,6 (57,8) 10 0,0 (0,0) 5,0 (3,7) 0,0 (0,0) 5,0 (3,2) 0,0 (0,0) 5,0 (3,9) Průměr 3,5 8,9 4,0 9,0 3,2 8,8 95% IS 3,0; 3,9 8,8; 8,9 3,1; 4,9 8,9; 9,0 2,8; 3,7 8,8; 8,9 Medián 3,0 9,0 3,5 9,0 3,0 9,0 5-95% kvantil 1,0; 8,0 8,0; 10,0 1,0; 9,0 8,0; 9,5 1,0; 7,0 8,0; 10,0 Signifikantní zhoršení onemocnění: pokles ETDRS o 15 a více písmen Mírné zhoršení onemocnění: pokles ETDRS o 0 až 14 písmen Mírné zlepšení onemocnění : vzestup ETDRS o 1 až 14 písmen Signifikantní zlepšení: vzestup ETDRS o 15 a více písmen Progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění NICE guidelines on Ranibizumab and pegaptamib for the treatment of wet macular degeneration. Issued: August 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12057/41719/41719.pdf

Přehled počtu dávek: Visudyne Celkový přehled Zhoršení stavu a/nebo progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění Progrese Zlepšení/stabilizace Switch Monoterapie Switch Monoterapie Switch Monoterapie N 91 216 33 53 58 163 Počet dávek % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) 1 82,4 (24,4) 63,0 (44,3) 81,8 (31,4) 60,4 (37,2) 82,8 (21,7) 63,8 (47,1) 2 15,4 (4,6) 26,4 (18,6) 15,2 (5,8) 32,1 (19,8) 15,5 (4,1) 24,5 (18,1) 3 2,2 (0,7) 6,9 (4,9) 3,0 (1,2) 3,8 (2,3) 1,7 (0,5) 8,0 (5,9) 4 0,0 (0,0) 3,7 (2,6) 0,0 (0,0) 3,8 (2,3) 0,0 (0,0) 3,7 (2,7) Průměr 1,2 1,5 1,2 1,5 1,2 1,5 95% IS 1,1; 1,3 1,4; 1,6 1,0; 1,4 1,3; 1,7 1,1; 1,3 1,4; 1,6 Medián 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 5-95% kvantil 1,0; 2,0 1,0; 3,0 1,0; 2,0 1,0; 3,0 1,0; 2,0 1,0; 3,0 Signifikantní zhoršení onemocnění: pokles ETDRS o 15 a více písmen Mírné zhoršení onemocnění: pokles ETDRS o 0 až 14 písmen Mírné zlepšení onemocnění : vzestup ETDRS o 1 až 14 písmen Signifikantní zlepšení: vzestup ETDRS o 15 a více písmen Progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění NICE guidelines on Ranibizumab and pegaptamib for the treatment of wet macular degeneration. Issued: August 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12057/41719/41719.pdf

Detailní sekvence léčby monoterapie a switch N = 2 861 očí Sekvence aplikací léčby Lucentis - Lucentis - Lucentis Lucentis - Lucentis - Lucentis - Lucentis 9x Macugen Lucentis - Lucentis - Lucentis - Lucentis - Lucentis Visudyne 6x Lucentis 8x Macugen Visudyne - Visudyne Ostatní Oči (%) 0 5 10 15 20 25 30 35 31,7 20,7 9,1 11,7 4,8 5,7 2,2 2,0 12,2 Souhrn změn v průběhu léčby 7,3 Monoterapie Switch 92,7

Změna ETDRS při 12 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Monoterapie Lucentis (N = 2 094) Stav ETDRS 14 a méně 15-30 Počáteční stav 30,6 8,9 43,7 3. měsíc 0,5 6,4 42,4 6. měsíc 1,1 8,9 36,6 12. měsíc 3,2 10,8 31-60 61 a více 60,5 49,4 47,7 49,4 Změna ETDRS oproti počátku 15,1 4,9 15,7 8,6 13,5 15,7 15 a více 1 až 14-14 až 0-15 a méně 48,2 Průměrná změna (95% IS): 4,1 (3,6; 4,6) 31,8 42,9 32,8 Průměrná změna (95% IS): 2,6 (2,0; 3,2) 35,7 35,2 Průměrná změna (95% IS): -0,6 (-1,3; 0,1) Aktivita onemocnění 98,9% 56,2% 43,8% 37,6%

Změna ETDRS při 12 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Monoterapie Macugen (N = 339) Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 9,7 0,3 8,0 1,5 8,8 2,7 14,5 14 a méně 35,4 37,2 36,0 33,0 15-30 31-60 61 a více 54,9 54,6 53,7 49,9 Změna ETDRS oproti počátku 6,5 5,6 9,1 9,4 10,0 17,7 15 a více 1 až 14-14 až 0-15 a méně 38,6 Průměrná změna (95% IS): 0,5 (-0,5; 1,5) 49,3 38,1 43,4 Průměrná změna (95% IS): -0,3 (-1,5; 1,0) 32,7 39,5 Průměrná změna (95% IS): -2,5 (-4,0; -0,9) Aktivita onemocnění 99,4% 96,8% 92,6% 55,2%

Změna ETDRS při 12 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Monoterapie Visudyne (N = 216) Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 14 a méně 19,4 8,8 23,1 2,8 19,4 23,1 4,6 20,8 19,9 6,0 15-30 32,9 31-60 61 a více 71,8 54,6 51,4 41,2 Změna ETDRS oproti počátku 2,8 10,2 3,2 17,6 3,2 24,5 15 a více 1 až 14-14 až 0-15 a méně 43,5 Průměrná změna (95% IS): -1,8 (-3,3; -0,4) 43,5 31,5 47,7 Průměrná změna (95% IS): -3,8 (-5,4; -2,2) 30,6 41,7 Průměrná změna (95% IS): -6,6 (-8,5; -4,7) Aktivita onemocnění 97,2 % 28,7% 26,9% 18,1%

Změna ETDRS při 12 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Switch v průběhu terapie (N = 208) Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 14 a méně 37,5 6,7 30,8 9,1 27,4 1,4 10,1 21,6 4,8 15,9 15-30 31-60 61 a více 55,8 60,1 61,1 57,7 Změna ETDRS oproti počátku 7,7 11,1 7,2 20,7 7,2 15 a více 1 až 14 32,2 29,3 19,2 32,2-14 až 0-15 a méně 49,0 Průměrná změna (95% IS): -1,3 (-3,0; 0,5) 42,8 Průměrná změna (95% IS): -4,4 (-6,5; -2,4) 41,3 Průměrná změna (95% IS): -9,1 (-11,6; -6,7) Aktivita onemocnění 97,6% 69,7% 68,8% 54,8%

Stav léčby po 12měsíčním sledování N = 2 861 očí Stav léčby po 12měsíčním sledování 6,2 1,91,3 35,7 Pacient dosáhl remise Léčba pokračuje Léčba selhala Pacient léčbu odmítá 54,9 Jiné důvody

Stav po 12měsíčním sledování vzhledem k typu léčby N = 2 861 očí Léčba v průběhu Oči (%) 12měsíčního sledování 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Lucentis mono (N=2094) 35,1 56,4 5,8 1,6 1,2 Macugen mono (N=339) 41,0 47,2 7,1 2,7 2,1 Visudyne mono (N=216) 45,4 44,9 9,3 0,00,5 Lucentis - switch (N=192) 24,5 63,5 5,7 4,7 1,6 Macugen - switch (N=115) 20,0 63,5 7,8 7,0 1,7 Visudyne - switch (N=91) 28,6 60,4 5,5 4,4 1,1 Pacient dosáhl remise Léčba pokračuje Léčba selhala Pacient léčbu odmítá Jiné důvody

Bezpečnost léčby výskyt nežádoucích příhod N = 2 658 pacientů Výskyt nežádoucích příhod 1,3 Subretinální fibróza Přehled nežádoucích příhod N 0 5 10 15 20 25 10 Intraokulární zánět 3 Ruptura RPE 3 Subretinální hemoragie 3 Zvýšení nitroočního tlaku 2 Katarakta 2 98,7 Hemoftalmus 1 Nežádoucí příhoda Hypertenze 1 Bez nežádoucích příhod Jiné 22 Nežádoucí příhody jsou hodnoceny za celou dobu sledování (12 měsíců). Do hodnocení jsou zahrnuti pouze pacienti splňující validační kritéria. Celkem 47 nežádoucích příhod u 34 pacientů.

Age Related Macular Degeneration in Patients in the Czech Republic Výsledky léčby 24 měsíců Analýza dlouhodobě sledovaných záznamů je zaměřena na pacienty u kterých bylo dosaženo 24-měsíčního sledování. Umožňuje hodnotit jednak její účinnost i bezpečnost ale také přináší pilotní odhad počtu aplikací (dávek) jednotlivých preparátů ve vztahu k dlouhodobému vývoji choroby. Podmínkou zařazení záznamu do analýzy je minimálně 24-měsíční délka sledování (follow-up) a splnění předem definované kvality (úplnosti) záznamu.

Záznamy pacientů ve zprávě: validační kritéria Všechny záznamy pacientů v registru N = 5 629 Validace záznamů Pacienti s follow-up < 12 měsíců N = 2 594 Pacienti s follow-up 12 měsíců N = 3 035 Pacienti s nekompletními záznamy nevyplněné ETDRS, ETDRS <15 při vstupním vyšetření, nekompletní formuláře léčby, nezaložené formuláře kontrolních vyšetření, neuvedené důvody změny v léčebném procesu, neuvedené klíčové údaje, nevyplněná léčba dle SPC Pacienti zahrnutí v analýze s 12měsíčním follow up N = 2 658 N = 377 Pacienti s follow-up < 24 měsíců N = 1 311 Analyzovaní pacienti s 24měsíčním follow up N = 1 347

Reprezentativnost dlouhodobě sledované kohorty vůči celé databázi Amadeus Validní záznamy (1 347 pacientů/1 465 očí) % 0 20 40 60 80 Ostatní záznamy (4 282 pacientů/4 761 očí) % 0 20 40 60 80 Pohlaví Věk Typ léze Velikost léze Vstupní ETDRS Primární léčba Ženy Muži <60 let 60-70 let 70-80 let >80 let PC OC MC < 2 PD 2-5 PD > 5 PD 15-30 31-60 61+ Visudyne Lucentis Macugen jiná 38,4 6,8 25,5 42,9 24,8 30,0 14,6 27,9 7,1 8,7 32,5 7,6 18,8 0,5 61,6 55,4 65,0 58,8 73,0 5,8 2,9 7,1 9,2 8,1 12,7 11,5 21,0 39,5 39,1 34,1 32,6 29,0 26,9 51,9 60,5 Chybějící informace: 2,9 % 61,0 Chybějící informace: 2,9 % 60,8 Chybějící informace: 3,2 % 76,5 Chybějící informace: 1,0 %

Primární léčba pacientů N = 1 465 očí Primární léčba dle typu léze Primární léčba 0% 20% 40% 60% 80% 100% PC (N = 439) 21,9 69,2 7,31,6 18,8 0,5 7,6 OC (N = 812) 1,4 72,2 26,5 0,0 MC (N =214) 2,3 83,6 13,6 0,5 Primární léčba dle vstupní ETDRS 73 0% 20% 40% 60% 80% 100% 15 30 (N = 128) 6,3 71,9 21,9 0,0 Visudyne Lucentis 31-60 (N = 861) 9,4 72,9 17,1 0,6 Macugen Jiná 61 a více (N = 476) 4,8 73,3 21,2 0,6

Změna ETDRS při 24 měsíčním sledování N = 1 465 očí Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 18. měsíc 24. měsíc 14 a méně 32,5 8,7 41,6 1,0 7,2 40,2 1,7 8,7 35,4 2,6 11,4 31,9 4,6 14,1 29,6 6,4 15,9 15-30 31-60 61 a více 58,8 50,2 49,4 50,6 49,5 48,1 Změna ETDRS oproti počátku 15 a více 1 až 14-14 až 0-15 a méně Aktivita onemocnění 44,8 13,3 6,6 2,8 (2,2; 3,4) 35,3 39,4 13,6 10,2 1,3 (0,6; 2,0) 36,8 34,2 12,3 98,2% 62,5% 51,2% 41,1% 16,7 36,8-1,2 (-2,0; -0,5) 29,8 11,7 22,9 35,5-3,7 (-4,6; -2,8) 26,0 12,5 28,0 33,5-5,6 (-6,6; -4,6) 34,8% 28,9%

Tíže onemocnění na vstupu v rámci primární terapie ETDRS na vstupu 15-30 Lucentis (N = 1 069) Macugen (N = 276) Visudyne (N = 112) 8,6 10,1 7,1 20,5 32,6 36,6 31-60 61 a více 58,7 53,3 72,3 Typ léze PC 16,7 28,4 10,5 11,6 9,8 4,5 OC MC Velikost léze < 2 PD 54,8 5,9 27,2 5,1 77,9 27,2 24,1 85,7 33,9 2 5 PD > 5 PD 66,9 67,8 42,0

Přehled počtu dávek: Lucentis Celkový přehled Zhoršení stavu a/nebo progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění Progrese Zlepšení/stabilizace Switch Monoterapie Switch Monoterapie Switch Monoterapie N 204 999 80 261 124 738 Počet dávek % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) 1 6,9 (1,2) 0,0 (0,0) 7,5 (1,8) 0,0 (0,0) 6,5 (0,9) 0,0 (0,0) 2 10,3 (1,7) 0,0 (0,0) 8,8 (2,1) 0,0 (0,0) 11,3 (1,6) 0,0 (0,0) 3 36,3 (6,2) 26,6 (22,1) 36,3 (8,5) 24,9 (19,1) 36,3 (5,2) 27,2 (23,3) 4 18,1 (3,1) 18,9 (15,7) 20,0 (4,7) 18,0 (13,8) 16,9 (2,4) 19,2 (16,5) 5 12,3 (2,1) 17,1 (14,2) 12,5 (2,9) 19,9 (15,2) 12,1 (1,7) 16,1 (13,8) 6 2,9 (0,5) 15,7 (13,1) 3,8 (0,9) 14,6 (11,1) 2,4 (0,3) 16,1 (13,8) 7 5,9 (1,0) 7,9 (6,6) 7,5 (1,8) 10,3 (7,9) 4,8 (0,7) 7,0 (6,0) 8 2,9 (0,5) 5,8 (4,8) 1,3 (0,3) 5,4 (4,1) 4,0 (0,6) 6,0 (5,1) 9 1,5 (0,2) 3,1 (2,6) 1,3 (0,3) 3,4 (2,6) 1,6 (0,2) 3,0 (2,6) 10 1,0 (0,2) 1,4 (1,2) 1,3 (0,3) 1,9 (1,5) 0,8 (0,1) 1,2 (1,0) 11 2,0 (0,3) 1,0 (0,8) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 3,2 (0,5) 1,4 (1,2) 12 0,0 (0,0) 1,0 (0,8) 0,0 (0,0) 1,1 (0,9) 0,0 (0,0) 0,9 (0,8) 13 0,0 (0,0) 0,6 (0,5) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,8 (0,7) 14 0,0 (0,0) 0,3 (0,2) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,4 (0,3) 15 0,0 (0,0) 0,4 (0,3) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,5 (0,5) 16 0,0 (0,0) 0,1 (0,1) 0,0 (0,0) 0,4 (0,3) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) Průměr 4,0 5,2 3,9 5,2 4,0 5,2 95% IS 3,7; 4,3 5,1; 5,4 3,5; 4,2 4,9; 5,5 3,7; 4,4 5,1; 5,4 Medián 3,0 5,0 3,0 5,0 3,0 5,0 5-95% kvantil 1,0; 8,0 3,0; 9,0 1,0; 7,0 3,0; 9,0 1,0; 9,0 3,0; 10,0

Přehled počtu dávek: Macugen Celkový přehled Zhoršení stavu a/nebo progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění Progrese Zlepšení/stabilizace Switch Monoterapie Switch Monoterapie Switch Monoterapie N 133 169 51 35 82 134 Počet dávek % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) 1 5,3 (2,3) 0,0 (0,0) 2,0 (1,2) 0,0 (0,0) 7,3 (2,8) 0,0 (0,0) 2 6,8 (3,0) 0,0 (0,0) 7,8 (4,7) 0,0 (0,0) 6,1 (2,3) 0,0 (0,0) 3 5,3 (2,3) 0,0 (0,0) 5,9 (3,5) 0,0 (0,0) 4,9 (1,9) 0,0 (0,0) 4 5,3 (2,3) 0,0 (0,0) 3,9 (2,3) 0,0 (0,0) 6,1 (2,3) 0,0 (0,0) 5 6,0 (2,6) 0,0 (0,0) 3,9 (2,3) 0,0 (0,0) 7,3 (2,8) 0,0 (0,0) 6 6,0 (2,6) 0,0 (0,0) 11,8 (7,0) 0,0 (0,0) 2,4 (0,9) 0,0 (0,0) 7 5,3 (2,3) 0,0 (0,0) 7,8 (4,7) 0,0 (0,0) 3,7 (1,4) 0,0 (0,0) 8 7,5 (3,3) 11,8 (6,6) 3,9 (2,3) 17,1 (7,0) 9,8 (3,7) 10,4 (6,5) 9 42,1 (18,5) 58,6 (32,8) 41,2 (24,4) 57,1 (23,3) 42,7 (16,2) 59,0 (36,6) 10 4,5 (2,0) 10,1 (5,6) 5,9 (3,5) 8,6 (3,5) 3,7 (1,4) 10,4 (6,5) 11 1,5 (0,7) 4,7 (2,6) 3,9 (2,3) 5,7 (2,3) 0,0 (0,0) 4,5 (2,8) 12 1,5 (0,7) 6,5 (3,6) 0,0 (0,0) 5,7 (2,3) 2,4 (0,9) 6,7 (4,2) 13 0,0 (0,0) 1,8 (1,0) 0,0 (0,0) 2,9 (1,2) 0,0 (0,0) 1,5 (0,9) 14 2,3 (1,0) 2,4 (1,3) 2,0 (1,2) 0,0 (0,0) 2,4 (0,9) 3,0 (1,9) 15 0,8 (0,3) 1,8 (1,0) 0,0 (0,0) 2,9 (1,2) 1,2 (0,5) 1,5 (0,9) 16 0,0 (0,0) 1,2 (0,7) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 1,5 (0,9) Průměr 7,2 9,8 7,3 9,5 7,2 9,9 95% IS 6,7; 7,7 9,5; 10,1 6,5; 8,1 9,0; 10,0 6,5; 7,9 9,5; 10,2 Medián 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0 5-95% kvantil 1,0; 11,0 8,0; 14,0 2,0; 11,0 8,0; 13,0 1,0; 12,0 8,0; 14,0

Přehled počtu dávek: Visudyne Celkový přehled Zhoršení stavu a/nebo progrese Zlepšení nebo stabilizace onemocnění Progrese Zlepšení/stabilizace Switch Monoterapie Switch Monoterapie Switch Monoterapie N 87 76 35 28 52 48 Počet dávek % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) % (tot. %) 1 71,3 (38,0) 59,2 (27,6) 65,7 (36,5) 60,7 (27,0) 75,0 (39,0) 58,3 (28,0) 2 21,8 (11,7) 21,1 (9,8) 25,7 (14,3) 17,9 (7,9) 19,2 (10,0) 22,9 (11,0) 3 2,3 (1,2) 7,9 (3,7) 2,9 (1,6) 7,1 (3,2) 1,9 (1,0) 8,3 (4,0) 4 4,6 (2,5) 3,9 (1,8) 5,7 (3,2) 3,6 (1,6) 3,8 (2,0) 4,2 (2,0) 5 0,0 (0,0) 7,9 (3,7) 0,0 (0,0) 10,7 (4,8) 0,0 (0,0) 6,3 (3,0) Průměr 1,4 1,8 1,5 1,9 1,3 1,8 95% IS 1,2; 1,6 1,5; 2,1 1,2; 1,8 1,4; 2,4 1,2; 1,5 1,4; 2,1 Medián 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 5-95% kvantil 1,0; 3,0 1,0; 5,0 1,0; 4,0 1,0; 5,0 1,0; 3,0 1,0; 5,0

Změna ETDRS při 24 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Monoterapie Lucentis (N = 999) Stav ETDRS 14 a méně 15-30 31-60 61 a více Počáteční stav 32,2 9,0 58,8 45,9 3. měsíc 0,8 5,8 44,2 47,4 6. měsíc 1,7 7,8 39,7 46,2 12. měsíc 2,6 9,2 48,4 36,0 18. měsíc 4,2 10,9 33,5 48,8 24. měsíc 6,2 13,6 46,6 Změna ETDRS oproti počátku 15 a více 1 až 14-14 až 0-15 a méně Aktivita onemocnění 5,3 16,5 30,8 47,3 4,3 (3,5; 5,0) 8,8 15,9 33,3 41,9 2,6 (1,7; 3,4) 37,1 14,1 98,6% 56,0% 41,0% 37,2% 14,5 34,2 0,3 (-0,7; 1,2) 32,4 13,7 20,0 33,8-2,2 (-3,2; -1,1) 27,5 14,0 26,1 32,3-4,2 (-5,4; -3,1) 33,4% 28,5%

Změna ETDRS při 24 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Monoterapie Macugen (N = 169) Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 18. měsíc 24. měsíc 14 a méně 38,5 14,2 39,1 0,6 10,1 39,1 1,8 9,5 34,9 1,2 11,8 32,5 6,5 16,6 9,5 31,4 12,4 15-30 31-60 61 a více 47,3 50,3 49,7 52,1 44,4 46,7 Změna ETDRS oproti počátku 15 a více 1 až 14-14 až 0-15 a méně Aktivita onemocnění 99,4% 39,6 6,5 5,9 0,8 (-0,7; 2,3) 38,5 47,9 10,1 7,1 0,7 (-0,9; 2,4) 44,4 14,2 13,6 34,3 37,9-0,4 (-2,6; 1,7) 29,0 10,1 95,3% 90,5% 61,5% 31,4% 18,3 42,6-3,4 (-5,9; -0,9) 26,6 12,4 20,7 40,2-4,6 (-7,4; -1,8) 23,1%

Změna ETDRS při 24 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Monoterapie Visudyne (N = 76) Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 18. měsíc 24. měsíc 14 a méně 17,1 5,3 15,8 5,3 19,7 15,8 3,9 21,1 13,2 7,9 35,5 13,2 7,9 11,8 6,6 15-30 38,2 40,8 31-60 43,4 40,8 40,8 61 a více 77,6 59,2 59,2 Změna ETDRS oproti počátku 1,3 17,1 26,3 3,9 23,7 28,9 1,3 26,3 3,9 28,9 35,5 7,9 36,8 15 a více 1 až 14 42,1 27,6-14 až 0-15 a méně Aktivita onemocnění 39,5-3,8 (-6,5; -1,0) 46,1-4,7 (-7,6; -1,8) 43,4-8,4 (-11,7; -5,1) 92,1% 22,4% 25,0% 21,1% 31,6-10,3 (-14,1; -6,5) 27,6-9,9 (-14,3; -5,5) 11,8% 9,2%

Změna ETDRS při 24 měsíčním sledování vzhledem k léčbě: Switch v průběhu terapie (N = 218) Stav ETDRS Počáteční stav 3. měsíc 6. měsíc 12. měsíc 18. měsíc 24. měsíc 14 a méně 34,9 4,6 32,6 0,5 6,9 30,7 0,9 7,8 22,9 1,8 12,8 18,8 3,7 18,3 16,1 5,0 15-30 31-60 61 a více 60,6 60,1 60,6 62,4 59,2 58,3 20,6 Změna ETDRS oproti počátku 15 a více 1 až 14-14 až 0-15 a méně Aktivita onemocnění 38,5 7,8 8,7-0,3 (-1,9; 1,3) 45,0 33,0 8,3 14,7-2,2 (-4,0; -0,4) 44,0 21,6 6,4 45,9-6,6 (-8,5; -4,6) 97,7% 81,7% 77,1% 57,3% 26,1 18,3 39,0 6,9-8,9 (-11,1; -6,7) 17,0 39,4 35,8 36,2 7,3-11,1 (-13,6; -8,6) 52,3% 42,2%

Stav léčby po 24měsíčním sledování N = 1 465 očí Stav léčby po 24měsíčním sledování 7,8 1,7 1,8 Pacient dosáhl remise 42,7 Léčba pokračuje Léčba selhala 46,0 Pacient léčbu odmítá Jiné důvody

Bezpečnost léčby výskyt nežádoucích příhod N = 1 347 pacientů Výskyt nežádoucích příhod 2,2 Přehled nežádoucích příhod 0 5 10 15 20 N Subretinální fibróza 11 Zvýšení nitroočního tlaku 5 Subretinální hemoragie 5 97,8 Katarakta 3 Nežádoucí příhoda Bez nežádoucích příhod Nežádoucí příhody jsou hodnoceny za celou dobu sledování (24 měsíců). Do hodnocení jsou zahrnuti pouze pacienti splňující validační kritéria. Jiné Celkem 40 nežádoucích příhod u 30 pacientů. 16

Literatura 1. Beatty S., van Kuijk F., Chakravarthy U.: Macular Pigment and Age-Related Macular Degene-ration: Longitudinal Data and Better Techniques of Measurement Are Needed Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2008, 49(3), s.843 845. 2. Bressler, N.M., Bressler, S. B., Fine, S.L.: Age related macular degeneration. Surv. Ophthalmol., 1988, 32, s.357-412. 3. Brown M.M., Brown G.C., Brown H., Peet J.: A value based medicine analysis of ranibizumab for the treatment of subfoveal neovascular macular degeneration. Ophthalmology 2008; 115, s.1039 45. 4. Fletcher E.C., Lade R.J., Adewoyin T., Chiny N.V.: Computerized Model of Cost-Utility Analysis for Treatment of Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology 2008, 115, s.2192 2198 5. Korobelnik J.F., Moore N., Blin P., Dharmami C., Bordeaux G.: Estimating the Yearly Number of Eyes with Treatable Neovascular Age-Related Macular Degeneration Using a Direct Standardization Method and a Markov Model. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2006, 47 (10), s.4270 4276. 6. Kousal B., Dubská Z.: Věkem podmíněná makulární degenerace principy a léčba. Postgraduální medicína, 2010, 12 (3), s.257 264. 7. Krzyzanowska M., Pintilie M., Tannock I.: Factors associated with failure to publish large randomized trials presented at an oncology meeting. JAMA 2003, 290, s.495 501. 8. Lanchoney D.M., Jaguáre M.G., Fine S.L.: A Model of the Incidence and Consequences of Choroidal Neovascularization Secondary to Age-related Macular Degeneration Comparative Effects of Current Treatment and Potential Prophylaxis on Visual Outcomes in High-Risk Patiens. Arch Ophthalmol. 1998, 116, s.1045-1052 9. Maloney S.C., Godeiro K.D., Odashiro A.N., Burnier M.N.: Current and Emerging Concepts in the Management of Neovascular Age- Related Macular Degeneration. Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2007, 5, s.147-154 10. Mitchell J., Bradley C.: Quality of life in age-related macular degeneration: a review of the literature. Health and Quality of Life Outcomes 2006, 4, s.97, http://www.hqlo.com/content/4/1/97 11. Nadkarni P.M., Brandt C., Frawley S., Sayward F.G., Einbinder R., Zelterman D., Schacter L., Miller P.L.: Managing attribute--value clinical trials data using the ACT/DB client-server database system. J Am Med Inform Assoc 1998, 5(2), s.139-151. 12. Nadkarni P.M., Brandt C.M., Marenco L.: WebEAV: automatic metadata-driven generation of web interfaces to entity-attribute-value databases. J Am Med Inform Assoc 2000, 7(4), s.343-356 13. Nadkarni P.M., Marenco L.: Easing the transition between attribute-value databases and conventional databases for scientific data. Proc AMIA Symp: 2001, s.483-487. 14. NICE guidelines on Ranibizumab and pegaptamib for the treatment of wet macular degeneration. Issued: August 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12057/41719/41719.pdf 15. Querques, G., Azrya, S., Martinelli, D., Berboucha, E., Feldman, A., Pece, A., Coscas, G., Soubrane, G., Souied, E. H.: Ranibizumab for exudative age-related macular degeneration: 24-month outcomes from a single-centre institutional setting. Br J Ophthalmol 2010,.94, s.292-296,

Literatura 10. Robman L., Vu H., Hodge A., Tikellis G., Dimitrov P., McCarty C., Guymer R.: Dietary lutein, zeaxanthin, and fats and the progression of age-related macular degeneration. Can J Ophthalmol. 2007, 42, s.720 726. 11. Rosenfeld P.J., Brown D.M., Heier J.S., Boyer D.S., Kaiser P.K., Chung C.Y, Kim R.Y. for the MARINA Study Group: Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration The New England Journal of Medicine, 2006, 355(14), s.1419-1431, 12. Seddon J.M., Reynolds R., Maller J., Fagerness J.A., Daly M.J., Rosner B.: Prediction Model for Prevalence and Incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration Based on Genetic, Demographic, and Environmental Variables. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009, 50(5), s.2044 2053. 19. Shah A.R., Del Priore L.V.: Progressive visual loss in subfoveal exudation in age-related macular degeneration: a meta-analysis using Lineweaver-Burke plots. Am J Ophthalmol 2007,143, s.83 9. 20. Smiddy W.E.: Economic Implications of Current Age-Related Macular Degeneration Treatments. Ophthalmology 2009, 116, s.481 487 21. Soubrane G., Creuss A., Lotery A., et al. Burden and health care resource utilization in neovascular age-related macular degeneration: findings of a multicountry study. Arch Ophthalmol 2007, 125, s.1249 54. 22. West S.K.: Looking forward to 20/20: a focus on the epidemiology of eye diseases. Epidemiol Rev 2000, 22, s.64 70. 23. Wong T., Chakravarthy U., Klein R., Mitchell P., Zlateva G., Buggage R., Fahrbach K., Probst C,. Sledge I.: The Natural History and Prognosis of Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Systematic Review of the Literature and Meta-analysis. Ophthalmology, 2008, 115(1), 116-126.e1.