Metabolick syndrom a hyperglykémie

Metabolick syndrom a hyperglykémie Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Subkatedra diabetologie IPVZ, Praha Souhrn Pelikánová T.. Remedia 2006; 16: 153 158. Hyperglykémie je typickou součástí metabolického syndromu (MS). V patogenezi hyperglykémie hraje nepochybnou roli inzulinová rezistence (IR), která se velmi pravděpodobně uplatňuje při progresivním selhávání β-buněk. IR zvyšuje riziko rozvoje diabetu a riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací. V praxi není třeba míru IR kvantifikovat, cílové hodnoty v léčbě nejsou stanoveny a její přítomnost předpokládáme v případě, že jsou splněna ostatní diagnostická kritéria syndromu. Naproti tomu hyperglykémie je jedním z nezávislých diagnostických kritérií MS. Zahrnuje kategorie poruch glukózové homeostázy (hraniční glykémie nalačno a porucha tolerance glukózy) a diabetes mellitus. Epidemiologické studie průřezového a prospektivního charakteru dokládají, že hyperglykémie je významným samostatným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění, který se uplatňuje u nemocných s diabetem i u osob s poruchou glukózové homeostázy. Významným prediktorem koronárních příhod jsou hodnoty glykovaného hemoglobinu, glykémie nalačno a zejména glykémie postprandiální. Intervenční mortalitní studie sledující vliv terapeutických postupů cílených na normalizaci glykémie jsou méně průkazné ve srovnání s léčbou dyslipidémie a hypertenze. Základem léčby hyperglykémie jsou režimová opatření, farmakologická intervence všech přidružených projevů MS a podávání látek s hypoglykemizujícím účinkem u osob s diabetem. Objektivita volby určitého farmaka (inzulin, deriváty sulfonylurey, metformin, acarbosa, glitazony, glinidy) není v současné době jasně doložena studiemi sledujícími kardiovaskulární mortalitu a riziko mikrovaskulárních komplikací. Z perorálních antidiabetik je u osob s nadváhou a obezitou lékem první volby metformin či acarbosa. Přestože jsou k dispozici studie dokládající snížení incidence diabetu u osob s MS a poruchou glukózové homeostázy při léčbě farmaky, která ovlivňují inzulinovou rezistenci (thiazolidindiony, metformin) či antiobezitiky (orlistat) či dalšími perorálními antidiabetiky (acarbosa), nejsou tyto postupy zatím standardně doporučeny u osob bez manifestního diabetu. Klíčová slova: metabolický syndrom hyperglykémie inzulinová resistence diabetes mellitus. Summary Pelikánová T. Metabolic syndrome and hyperglycemia. Remedia 2006; 16: 153 158. Hyperglycemia is typically associated with the metabolic syndrome (MS). Insulin resistance (IR) likely to be implicated in progressive B cell failure plays an undisputed role in the pathogenesis of hyperglycemia. IR increases risk of diabetes and cardiovascular complications. In practice, the IR level does not need to be quantified, its target values have not been set and its presence is expected when the remaining diagnostic criteria for MS are met. On the other hand, hyperglycemia is one of the independent diagnostic criteria for MS. It includes glucose homeostasis dysregulation (intermediate fasting glycemia and glucose tolerance disorder) and diabetes mellitus. Cross-sectional and prospective epidemiological studies have shown hyperglycemia to be an important independent risk factor for cardiovascular diseases in patients with diabetes and glucose homeostasis dysregulation. The major predictors of coronary events are the levels of glycated hemoglobin, fasting glycemia and, in particular, postprandial glycemia. Interventional mortality studies on efficacy of glycemia control protocols are less conclusive in comparison with those focused on dyslipidemia and hypertension control. The hyperglycemia management is based on compliance with a specific regimen, pharmacological intervention against all MS associated manifestations and prescription of hypoglycemic agents in patients with diabetes. No conclusive studies on cardiovascular mortality and risk of microvascular complications are currently available to support the choice of a particular drug (i.e. insulin, sulfonylurea derivatives, metformin, acarbose, glitazones, and glinides). Metformin and acarbose are the oral antidiabetic agents of choice in overweight patients. Although a reduced incidence of diabetes has been reported in patients with MS and glucose homeostasis dysregulation treated with IR control drugs (thiazolidinediones, metformin) or obesity control drugs (orlistat) or other oral antidiabetic agents (acarbose), none of these protocols has been recommended as a standard in patients without manifest diabetes. Key words: metabolic syndrome hyperglycemia insulin resistance diabetes mellitus. Úvod Metabolick syndrom (MS) je souborem klinick ch, biochemick ch a humorálních odchylek, které zvy ují riziko rozvoje aterosklerózy. PfiestoÏe definice, diagnostická kritéria, etiologie a postavení MS jako samostatné klinické jednotky jsou stále pfiedmûtem diskusí, zûstávají inzulinová rezistence (IR), hyperinzulinémie a hyperglykémie jeho nepochybn mi projevy [1]. IR je fiadou autorû stále chápána jako základní metabolická odchylka, která stojí v pozadí v ech dal ích projevû MS, aãkoli v posledních letech se obdobn m zpûsobem dostává do popfiedí tuková tkáà a poruchy v její metabolické a endokrinní aktivitû. V klinické praxi není tfieba míru IR kvantifikovat. Podle posledních doporuãení ADA/NHLBI [2] a IDF [3] nepatfií k základním diagnostick m kritériím MS a její pfiítomnost pfiedpokládáme, pokud nemocn splàuje ostatní diagnostická kritéria syndromu, stejnû tak jako není tfieba rutinnû vy etfiovat inzulinémii. Hyperglykémie je typickou souãástí MS a je také jedním z nezávisl ch diagnostick ch kritérií MS. Zahrnuje kategorie poruch glukózové homeostázy (hraniãní glykémie nalaãno a porucha tolerance glukózy) a diabetes mellitus [4]. Posuzujeme je na základû opakovaného stanovení glykémie ve venózní plazmû s pouïitím standardních laboratorních metod. Kategorie hyperglykémie: hraniãní glykémie nalaãno glykémie nalaãno 5,6 mmol/l a < 7,0 mmol/l porucha tolerance glukózy glykémie ve 120. minutû orálního glukózového toleranãního testu (OGTT) 7,8 mmol/l a < 11,1 mmol/l diabetes mellitus viz diagnostická kritéria diabetu (tab. 1). Role IR v rozvoji poruchy sekrece inzulinu a hyperglykémie Glukoregulaãní porucha pfii metabolickém syndromu má logicky charakter diabetu 2. typu. V znam IR, která zodpovídá za sníïené vychytávání glukózy v kosterním svalu a neschopnost inzulinu potlaãit 153

Tab. 1 DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA DIABETU 1. pfiítomnost klasick ch pfiíznakû cukrovky + náhodná glykémie 11,1 mmol/l nebo 2. glykémie nalaãno 7,0 mmol/l nebo 3. glykémie ve 120. minutû OGTT 11,1 mmol/l Klasické pfiíznaky zahrnují ÏízeÀ, polyurii a hubnutí bez jasné pfiíãiny. Náhodná glykémie je hodnota namûfiená kdykoli bûhem dne bez ohledu na pfiíjem potravy. Stavem nalaãno rozumíme nejménû 8 hodin po pfiíjmu potravy. OGTT (orální glukózov toleranãní test) by mûl b t provádûn pfii zátûïi 75 g glukózy standardním zpûsobem. Uvedená kritéria musí b t potvrzena nejménû 2x v rûzn ch dnech. Diagnózu diabetu nelze stanovit na základû hladin glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ), glykosurie ãi glykémie namûfiené pomocí glukometru. produkci glukózy v játrech, je v patogenezi diabetu nepochybn [5]. Sama IR v ak nestaãí ke klinické manifestaci diabetu, protoïe porucha je zpoãátku vyrovnávána zv enou sekrecí inzulinu a hyperinzulinémií, která je v razem snahy pfiekonat IR. Porucha glukózové homeostázy ãi diabetes mellitus 2. typu se projeví pouze pfii neschopnosti β-bunûk pfiimûfienû zv it sekreci inzulinu. U nemocn ch s diabetem 2. typu se projevuje fiada odchylek v sekreci inzulinu [6], nicménû zásadní v znam má pokles sekreãní odpovûdi na stimulaci glukózou. Selhání β-bunûk je rozhodujícím faktorem, kter podmiàuje progresi glukózové intolerance od normálních hodnot, pfies poruchu glukoregulace aï k manifestaci diabetu [8] a stojí v pozadí typického zhor ování klinického obrazu diabetu 2. typu. Celá fiada klinick ch studií doloïila, Ïe právû progresivnû se zhor ující sekreãní defekt, kter nejsme v souãasné dobû schopni ovlivnit Ïádn m léãebn m prostfiedkem, odpovídá za postupné prohlubování glukoregulaãní poruchy v prûbûhu diabetu 2. typu [7]. Ten zpoãátku reaguje na dietu, potom pfiidáváme antidiabetika a nakonec u vût- iny nemocn ch pfievádíme na léãbu inzulinem. Teprve v nedávné dobû bylo zji tûno, Ïe morfologick m podkladem úbytku sekrece inzulinu v prûbûhu onemocnûní je apoptóza, která vede ke sníïení masy β-bunûk [9]. Obr. 1 Endokrinní aktivita tukové tkáně asociovaná s ektopickou akumulací tuku a ovlivněním inzulinové rezistence PAI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu 1, TNF-α tumor nekrotizující faktor alfa, RBP 4 retinol vázající protein 4, VMK volné mastné kyseliny Pfiíãin apoptózy a funkãního po kození β-bunûk mûïe b t celá fiada. Velmi atraktivní hypotézou, která elegantnû propojuje zatím oddûlenû diskutované patogenetické odchylky pfii diabetu 2. typu (defekt v sekreci inzulinu a IR), je pfiímé po kození sekrece inzulinu navozené inzulinovou rezistencí β-bunûk. Uvedenou hypotézu podporuje fiada experimentálních i klinick ch pozorování. PfiestoÏe transport glukózy do β-bunûk není závisl na inzulinu (nepfiítomnost glukózov ch transportérû 4), bylo zji tûno, Ïe β-buàky obsahují v echny komponenty inzulinové signalizaãní kaskády [10], které jsou navíc pfiítomny i v membránách sekreãních granulí inzulinu [11]. Na geneticky modifikovan ch experimentálních zvífiatech bylo doloïeno, Ïe jejich exprese pfiímo ovlivàuje sekreci inzulinu [10, 11]. Hypotézu, Ïe IR pfiímo v β-buàce mûïe b t pravou pfiíãinou sekreãní poruchy u nemocn ch s diabetem, podporují i intervenãní studie, které dokládají, Ïe podávání thiazolidindionû (TZD), coï jsou farmaka, která sniïují IR, vede ke zlep ení sekrece inzulinu v experimentu [12] i u ãlovûka [13]. V rozvoji IR v β-buàce, stejnû jako v jin ch cílov ch tkáních inzulinu, mohou hrát roli faktory genetické ãi zevní. Obecnû se mohou uplatàovat mechanismy, které zasahují cestou vegetativního nervstva, humorální cestou ãi zmûnami metabolického charakteru. V posledních letech je znaãná pozornost vûnována roli lipidû a ektopické akumulaci tuku. Za fyziologick ch podmínek je pro ukládání zásobních triglyceridû urãena tuková tkáà, která v organismu plní roli zásobárny energie. Ektopickou akumulací tuku rozumíme ukládání lipidû mimo tukovou tkáà, v nichï nadbyteãn obsah tukû vede k funkãnímu a morfologickému po kození. Mechanismus, kter m se tak dûje, oznaãujeme jako lipotoxicita. Ektopická akumulace tuku byla jednoznaãnû prokázána napfiíklad v kosterním svalu, kardiomyocytech ãi v jaterní tkáni, v nichï je asociována s inzulinorezistencí, a fiada autorû se domnívá, Ïe je dokonce její hlavní pfiíãinou [14, 15]. Z pohledu sekrece inzulinu je zajímavé, Ïe zv en obsah triglyceridû svázan s poruchou sekrece inzulinu byl nalezen v Langerhansov ch ostrûvcích (LO) u obézních diabetick ch [16] i neobézních modelû inzulinové rezistence [17]. Kromû zv ené hladiny voln ch mastn ch kyselin, která je pro stavy s IR typická, se na ektopické akumulaci tuku v LO mûïe podílet i porucha humorální regulace intracelulární homeostázy lipidû. Fyziologicky je v buàkách velmi peãlivû udrïována rovnováha mezi oxidací tukû na jedné stranû a ukládáním tukû na stranû druhé. Na této regulaci se v znamnû podí- 154

lejí pûsobky produkované tukovou tkání (adipokiny), z nichï nûkteré jsou asociované s rozvojem inzulinorezistence a jiné mají úãinky opaãné (obr. 1). Bylo prokázáno, Ïe pfiíjem potravy, zvy uje v adipocytech tvorbu leptinu a adiponectinu. Ty pak cestou aktivace AMP-aktivované proteinkinázy zvy ují oxidaci mastn ch kyselin a naopak sniïují aktivitu lipogenních enzymû. Deficience leptinu ãi leptinová rezistence stejnû jako deficience adiponectinu vede naopak k ektopickému hromadûní tuku. Tato regulace vedoucí k IR se uplatàuje nejen v kosterním svalu ãi játrech, ale byla doloïena i β-buàkách Langerhansov ch ostrûvkû [15, 16, 18]. Adiponectin a leptin navíc chrání β-buàky pfied cytokiny a mastn mi kyselinami indukovanou apoptózou [19]. V e uveden pfiehled dokládá, Ïe IR mûïe b t zodpovûdná za relativní pokles sekrece inzulinu vedoucí k manifestaci glukoregulaãní poruchy a podílet se spolu s hyperglykémií na progresivním selhávání β-bunûk v prûbûhu diabetu 2. typu. Inzulinová rezistence, hyperinzulinémie a hyperglykémie jako rizikov faktor kardiovaskulárního onemocnûní Epidemiologické doklady Rizikovost IR, hyperinzulinémie a hyperglykémie potvrzuje fiada epidemiologick ch studií prûfiezového ãi prospektivního charakteru, které dokládají, Ïe uvedené abnormity pfiedstavují nezávislé rizikové faktory kardiovaskulárních (KV) onemocnûní. PrÛkaz IR jako rizikového faktoru je spojen s nejvût ími metodick mi problémy, protoïe není jednota ve zpûsobu kvantifikace IR. Pro epidemiologické potfieby byla opakovanû doloïena validita indexu HOMA (Homeostasis model assesment) [20]. S jeho pouïitím nebo pomocí minimálního modelu prokázaly prûfiezové studie u kohort zahrnujících diabetiky i nediabetiky v znamnou závislost mezi IR a subklinickou ãi klinicky manifestní ICHS [21, 22]. HOMA-IR byl potvrzen také jako nezávisl prediktor v skytu ICHS u nemocn ch s diabetem [23] a u nemocn ch bez diabetu po 8 letech sledování [24]. Pro rizikovost hyperglykémie, která se pohybuje jiï v rozmezí poruchy glukózové homeostázy, svûdãí taktéï celá fiada epidemiologick ch sledování, která jsou shrnuta v pfiehledn ch sdûleních [2, 25]. KV riziko se extrémnû zvy uje, pokud jsou splnûna kritéria diabetu [26], kter s sebou navíc pfiiná í rizika mikrovaskulárních komplikací (diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie). Kromû laãné glykémie a HbA 1c je s nejvy ím KV rizikem spojována postprandiální hyperglykémie [25, 27]. Graf 1 Efekt snížení HbA 1c o 1 % na pokles relativního rizika mikro- a makrovaskulárních komplikací diabetu; podle [29] Stratton, et al., 2000 Intervenční studie Léãba hyperglykémie vede v intervenãních studiích jak u diabetikû 1. typu, tak u diabetikû 2. typu k redukci rizika mikrovaskulárních komplikací [28, 7]. Efekt na redukci rizika KV pfiíhod je stále pfiedmûtem diskusí. Na rozdíl od jednoznaãn ch dokladû, které svûdãí o 25 30% redukci KV rizika hypolipidemickou a antihypertenzní léãbou (viz souhrnná sdûlení v tomto ãísle Remedií), nejsou k dispozici pfiesvûdãivá data Tab. 2 CÍLE LÉâBY NEMOCNÉHO S DIABETEM ukazatel z intervenãních studií, která by doloïila srovnateln efekt léãby zamûfiené na sníïení glykémií. Stejnû tak nejsou pfiesvûdãivé v sledky studií, které by z hlediska rizika KV a mikrovaskulárních komplikací jasnû prokázaly v hodnost volby urãit ch hypoglykemizujících prostfiedkû. Charakter multicentrick ch kontrolovan ch randomizovan ch studií, které splàují kritéria evidence-based medicine, mûlo 5 následujících intervenãních studií [7, 31, 33, 36]. HbA 1c (%)* < 4,5 glykémie v Ïilní plazmû nalaãno/pfied jídlem (mmol/l) 6,0 hodnoty glykémie v plné kapilární krvi (selfmonitoring) cílová hodnota nalaãno/pfied jídlem (mmol/l) 4,0 6,0 postprandiální (mmol/l) 5,0 7,5 krevní tlak (mmhg) < 130/80 pfii proteinurii nad 1 g/den u DM 2. typu ãi mikroalbuminurii u DM 1. typu < 125/75 krevní lipidy celkov cholesterol (mmol/l) < 4,5 LDL cholesterol (mmol/l) < 2,5 HDL cholesterol (mmol/l): muïi/ïeny > 1 / > 1,2 triglyceridy (mmol/l) < 1,7 body mass index ** < 27 obvod pasu: Ïeny (cm)/muïi (cm) < 80 /< 94 celková dávka inzulinu/24 hodin/kg hmotnosti (IU) < 0, 6 * HbA 1c glykovan hemoglobin podle IFCC s normálními hodnotami do 4 % ** u nemocn ch s nadváhou a obezitou je cílem redukce hmotnosti o 5 15 % 155

Graf 2 DIGAMI 2. Mortalita efekt léčebných režimů; podle [31] Malmberg, et al., 2005 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Tato snad nejvíce citovaná intervenãní studie, do níï bylo zafiazeno témûfi 5 tisíc novû zji tûn ch nemocn ch s diabetem 2. typu a léãeno 10 let intenzivním nebo konvenãním reïimem, neprokázala, na rozdíl od v znamné redukce mikrovaskulárních komplikací, v znamnou redukci rizika KV onemocnûní. Riziko se sice sní- Ïilo o 16 %, nicménû nedosáhlo statistické v znamnosti [7]. DÛleÏité je, Ïe pouze 10 40 % nemocn ch v UKPDS dosahovalo cílov ch hodnot HbA 1c. Pokud byla data podrobena epidemiologickému hodnocení [29] (graf 1), byl kaïd pokles HbA 1c o 1 % asociován se signifikantní redukcí v ech komplikací vázan ch na diabetes, vãetnû KV pfiíhod. Pfiitom nebyla nalezena prahová hodnota. KaÏd pokles HbA 1c (z kterékoli v chozí hladiny) vedl k redukci rizika, které bylo nejniï í, pokud se HbA 1c blíïil normálním hodnotám kolem 6 %. V celém souboru zahrnutém do UKPDS nebyly sledované ukazatele ovlivnûny volbou hypoglykemického prostfiedku (deriváty sulfonylurey, metformin, inzulin). Subanal za v podskupinû, do níï byli zahrnuti pouze obézní nemocní, v ak ukázala na v hody metforminu, kter signifikantnû redukoval riziko v ech sledovan ch komplikací vãetnû KV rizika ve srovnání s konvenãní léãbou, a navíc byl ve vybran ch ukazatelích (pfiírûstky hmotnosti, redukce celkové mortality a morbidity pfiíhody vázané na diabetes) v hodnûj í neï podávání sulfonylurey ãi inzulinu [30]. Intense Metabolic Control by Means of Insulin in Patients with Diabetes Mellitus and Acute Myocardial Infarction 2 trial (DIGAMI 2) Studie si kladla za cíl testovat efekt rûzn ch hypoglykemizujících léãebn ch reïimû na ãasnou a dlouhodobou mortalitu a dal í KV pfiíhody u nemocn ch s diabetem 2. typu s akutním infarktem myokardu [31] a byla koncipována na základû nadûjn ch v sledkû DIGAMI 1, v níï byla léãba inzulinem provázena sníïením mortality ve tfiíletém sledování [32]. Do DIGAMI 2 bylo zafiazeno 1253 nemocn ch s akutním IM a léãeno a) min. 24 hodin po IM infuzí inzulinu do normalizace glykémie a následnû subkutánním inzulinem, b) min. 24 hodin infuzí inzulinu a dále konvenãnû s uïitím perorálních antidiabetik, nebo c) konvenãnû po celé sledování, které trvalo v prûmûru 1,94 1,03 let. Na rozdíl od DIGA- MI 1 nebyly mezi jednotliv mi léãebn mi rameny zaznamenány rozdíly v úmrtích (graf 2) ani dal ích KV pfiíhodách a studie nepotvrdila oãekávané v hody inzulinové léãby. Pfii prûfiezovém hodnocení studie v ak byla hyperglykémie v znamn m prediktorem dlouhodobé mortality po infarktu myokardu. V interpretaci studie je dûleïité, Ïe kompenzace cukrovky byla ve v ech tfiech léãebn ch reïimech srovnatelná a ani ve skupinû léãené inzulinem nebylo dosa- Ïeno cílov ch hodnot (HbA 1c < 7 %). PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events (PROactive) Studie testovala efekt léãby piogliazonem, kter je léãivem zafiazen m do skupiny perorálních antidiabetik a kter ovlivnûním nukleárních receptorû PPAR-γ pfiímo zlep uje inzulinovou senzitivitu [33]. Zafiazeno bylo 5238 nemocn ch s diabetem 2. typu s vysok m KV rizikem nebo makrovaskulárními komplikacemi (IM, CMP, PTCA, bypass, akutní koronární syndrom, ICHS, ICHDK) a léãen ch pioglitazonem, nebo placebem. V sledky byly s netrpûlivostí oãekávány. Po 3 letech intervence v ak nebyl zaznamenán signifikantní pokles v primárním sledovaném cíli, kter nebyl Èastnû zvolen a zahrnoval kromû úmrtí a definovan ch patologií také léãebné v kony vãetnû koronárních a distálních revaskularizací a amputaãní v kony (RR o 10 %; p = 0,095). Pokud byl jako v stup hodnocen pouze kombinovan v skyt IM, mozkové pfiíhody a úmrtí, byl pokles rizika statisticky signifikantní a ãinil 16 %. Uvedená redukce rizika je vysvûtlitelná i samotn m metabolick m efektem pioglitazonu, kter vedl ve srovnání s placebovou vûtví ke zlep ení metabolické kompenzace, tj. sní- Ïení HbA 1c o 0,5 % pfii o 50% redukované potfiebû inzulinoterapie, dále ke zv ení HDL cholesterolu o 8,9 %, sníïení krevního tlaku o 3 mmhg, sníïení pomûru HDL/LDL cholesterolu o 5,3 % a sníïení hladin triglyceridû o 13,2 %. Efekty byly patrné, pfiestoïe obû skupiny byly srovnatelnû intenzivnû léãené statiny (55 % v obou skupinách) a protidestiãkov mi léky (88 % v obou skupinách). EDIC/DCCT (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study) V sledky byly zvefiejnûny poprvé na kongresu Americké diabetologické asociace 2005 a byly v prosinci téhoï roku publikovány v NEJM [46]. Studie není intervenãní studií v pravém slova smyslu a je první vla - tovkou, která pfiiná í povzbudivé v sledky. Do studie byli zafiazeni nemocní s diabetem 1. typu, ktefií ukonãili DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) [28]. Tito nemocní byli dále sledováni dal ích 10 let v otevfiené studii. PfiestoÏe úroveà kompenzace byla u obou skupin pûvodnû léãen ch intenzifikovan m (IIR), nebo konvenãním reïimem zcela srovnatelná (HbA 1c 8,0 %), má IIR skupina nadále ménû mikrovaskulárních komplikací [34], a navíc i ménû KV pfiíhod. KV pfiíhody byly definovány jako IM, mozková pfiíhoda, angina pectoris, revaskularizace a KV úmrtí. PfiestoÏe skupiny byly zcela srovnatelné i z hlediska léãby ACEI, kyselinou acetylsalicylovou, statiny i HRT, mûli nemocní ve skupinû IIR o 42 % niï í riziko KV úmrtí, a dokonce o 57 % niï í riziko nûkteré z kardiovaskulárních pfiíhod (IM, mozková pfiíhoda, revaskularizace). Relativní riziko KV pfiíhody na pacienta za rok bylo 0,38 vs 0,80 (IIR vs konvenãnû léãená skupina bûhem 156

DCCT). V sledky jsou v souladu s dfiíve publikovan m efektem na tlou Èku intimy- -medie jako indikátoru aterosklerotického po kození a hladiny LDL cholesterolu v séru [35]. Mechanismus ochranného vlivu, byè doãasnû lep í kompenzace cukrovky bûhem DCCT studie u intenzivnû léãené skupiny nemocn ch, je vysvûtlován tzv. glykemickou pamûtí. V sledky dokládají v znam kompenzace cukrovky tentokrát ve vztahu k makrovaskulárním komplikacím. STOP-NIDDM trial Jde o intervenãní studii, do níï bylo zafiazeno 1368 nemocn ch s PGT a léãeno placebem, nebo acarbosou (3x dennû 100 mg) [37]. Studie trvala 3,3 1,2 rokû. Podávání acarbosy provázené sníïením postprandiální glykémie bylo provázeno signifikantním sníïením relativního rizika KV pfiíhod o 49 % a novû vzniklé hypertenze o 34 %. Studie je zatím jedinou intervenãní studií, která dokládá oprávnûnost pouïití acarbosy u nemocn ch bez manifestního diabetu z dûvodû redukce KV pfiíhod. Jak léãit hyperglykémii Cílem léãby nemocn ch s MS je sníïit riziko KV komplikací a sníïit riziko rozvoje diabetu. Pokud je diabetes pfiítomen, pak je navíc cílem léãby zpomalit progresivní selhání β-bunûk a sníïit riziko mikrovaskulárních komplikací. Léãba zamûfiená na ovlivnûní hyperglykémie musí b t vïdy souãástí komplexních opatfiení, která zahrnují léãbu ostatních projevû MS, zejména dyslipidémie, hypertenze, endoteliální dysfunkce a ovlivnûní zv ené trombogenní potence, kter m jsou vûnována dal í sdûlení tohoto ãísla Remedií. mi prostfiedky (inzulin, perorální antidiabetika) z hlediska prevence mikrovaskulárních komplikací, KV komplikací ãi zabránûní progrese selhání β-bunûk, které by odûvodnily jejich pfiednostní uïití. Urãité v hody z hlediska redukce rizika KV komplikací, které v ak jsou nesrovnatelné s efekty statinû ãi blokátorû RAS, má podávání metforminu [30], acarbosy [36] a pioglitazonu [33]. Metformin a acarbosa jsou zároveà farmaky, která vedou ve srovnání s inzulinem a deriváty SU k men ím hmotnostním pfiírûstkûm. V praxi je u nemocného s diabetem 1. typu indikována intenzifikovaná léãba inzulinem. U nemocného diabetem 2. typu s nadváhou ãi obezitou je po selhání reïimov ch opatfiení vhodná léãba metforminem ãi acarbosou. PouÏít mûïeme fiadu rûzn ch kombinací, vãetnû kombinací s glitazonem (kter není pro monoterapii registrován), inzulinem, deriváty sulfonylurey ãi glinidy. Cílem je dosáhnout cílov ch hodnot glykémií jak mkoli zpûsobem, ideálnû pfii nepfiítomnosti závaïn ch hypoglykémií a bez hmotnostních pfiírûstkû (pfiípadnû s hmotnostním úbytkem). Pokud je pouïit inzulin, pak co nejniï í dávkou inzulinu [37]. Problémem léãby cukrovky je, Ïe pfii pouïití léãebn ch prostfiedkû, které nám nabízí souãasná paleta, nejsme schopni ve vût inû pfiípadû dosáhnout cílov ch hodnot glykémie a HbA 1c. Dokonce i pfii maximálnû peãlivû vedené edukaci a vyuïití v ech prostfiedkû, napfiíklad ve v e jmenovan ch intervenãních studiích, se úspû nost pohybuje kolem 10 40 % a obvykle klesá s trváním léãby [7, 31, 33]. Obdobná data byla získána také v rámci epidemiologického etfiení, které probûhlo v âeské republice [38]. S úãastí souhlasilo 89 z celkového poãtu 142 náhodnû osloven ch diabetologick ch ordinací a data byla získána od 3626 náhodnû vybran ch diabetikû. Cílov ch hodnot HbA 1c (pod 7,0 % podle DCCT) dosahovalo pouze 42 % nemocn ch s diabetem 2. typu a 24 % nemocn ch s diabetem 1. typu. Procento nemocn ch, ktefií dosáhli doporuãené cílové hodnoty, uvádí graf 3. Hlavním limitujícím faktorem, kter brání dosaïení normoglykémie, jsou hypoglykémie, jejichï v skyt extrémnû stoupá pfii dosaïení hodnot HbA 1c pod 6 % (podle DCCT), pokud je nemocn léãen inzulinem nebo deriváty SU. Zvýšená glykémie nalačno a porucha tolerance glukózy Jde o osoby se zv en m rizikem kardiovaskulárních komplikací a rozvoje diabetu. V léãbû jsou jasnû indikována reïimová opatfiení, u nichï bylo opakovanû potvrzeno, Ïe redukují riziko rozvoje diabetu [39 41]. Farmakologická léãba hyperglykémie není u této skupiny standardnû doporuãena, pfiestoïe a) hladiny glykémie pre- i postprandiálnû pfiekraãují cílové hodnoty doporuãené pro diabetiky, pfiestoïe b) existují intervenãní studie, které jasnû dokládají sníïenou incidenci diabetu u této skupiny nemocn ch pfii léãbû nûkter mi perorálními antidiabetiky, napfiíklad metforminem [40], acarbosou [42] ãi Diabetes mellitus SplÀuje-li nemocn diagnostická kritéria diabetu, je cílem dosáhnout doporuãen ch hodnot preprandiálních a postprandiálních glykémií a HbA 1c. Cílové hodnoty v léãbû diabetika uvádí tab. 2. Cílové hodnoty zahrnují samozfiejmû i cíle léãby ostatních abnormit, nejen kompenzace cukrovky v úzkém slova smyslu. Základním pfiístupem jsou reïimová opatfiení, jimiï sniïujeme inzulinovou rezistenci a v echny dal í v e uvedené abnormity. ProtoÏe obvykle jde o nemocné s nadváhou a obezitou, zahrnují kalorickou restrikci, zmûnu sloïení jídelníãku a zv ení fyzické aktivity. Opatfiení by mûla vést k mírné hmotnostní redukci, ideálnû o 5 10 % bûhem prvního roku léãby. Jaké farmakologické prostfiedky volíme? Z v e uvedeného pfiehledu vypl vá, Ïe v souãasné dobû nejsou doklady o rozdílech mezi pouïívan mi hypoglykemizující- Graf 3 Procento nemocných s diabetem 1. typu (DM1) a 2. typu (DM2) v České republice, kteří dosáhli doporučených cílových hodnot HbA 1c < 7 %, STK (systolický krevní tlak) < 130 mmhg, DTK (diastolický krevní tlak) < 80 mmhg, chol (celkový cholesterol) < 5 mmol/l, TG (triglyceridy) < 2 mmol/l, BMI (body mass index) < 25; podle [38] Škrha, 2005 157

troglitazonem [43, 44] a koneãnû pfiestoïe c) pfii léãbû acarbosou byla dokumentována dokonce redukce KV rizika a vzniku nové hypertenze [36]. Na kodu je, Ïe také podávání antiobezitik zûstává z ekonomick ch dûvodû omezeno na osoby s diabetem a BMI nad 35, pfiestoïe existují data, která dokládají prevenci diabetu u osob s rizikem pfii podávání orlistatu [45]. Farmakologická léãba nemocn ch s poruchou glukózové homeostázy se omezuje na intenzivní hypolipidemickou, antihypertenzní a antiagregaãní léãbu s pouïitím statinû a inhibitorû systému RAS, jejichï potenciál v prevenci KV onemocnûní a prevenci diabetu byl v intervenãních studiích opakovanû doloïen. Práce byla podpofiena grantem IGA CZ NR 7880-3. Literatura [1] Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. Metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2005; 48: 1684 1699. [2] Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005; 112: 2735 2752. [3] International Diabetes Federation. The IDF Consensus Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome 2005. Available at http://www.idf.org/ webdata/docs/metabolic_syndrome_definition.pdf [4] Standardy péãe o diabetes mellitus 2. typu. Standardy âeské diabetologické spoleãnosti. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, v Ïiva 2006 (v tisku), (www.diab.cz) [5] Yki-Jarvinen H. Insulin resistance in type 2 diabetes. In. Pickup, J.C., Williams, G.(eds): Textbook of diabetes. Third Edition, Blackwell Science, Lond n, 2003. [6] Pelikánová T. Patogeneze a prûbûh diabetu 2. typu. In: Praktická diabetologie. Barto, V., Pelikánová, T. (Ed), 3. roz ífiené vydání. Praha, Maxdorf 2003. [7] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837 853. [8] Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, et al. β-cell dysfunction and glucose intolerance: results from the San Antonio metabolism (SAM) study. Diabetologia 2004; 47: 31 39. [9] Deng S, Vatamaniuk M, Huang X, et al. Structural and Functional Abnormalities in the Islets Isolated From Type 2 Diabetic Subjects. Diabetes 2004; 53: 624 632. [10] Rhodes CJ, White MF. Molecular insights into insulin action and secretion. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl 3): 3 13. [11] Kulkarni RN. The islet β-cell. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36: 365 371. [12] Kim H, Ahn Y. Role of Peroxisome Proliferator- Activated Receptor-γ in the Glucose-Sensing Apparatus of Liver and ß-Cells. Diabetes 2004; 53: S60 S65. [13] Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of pancreatic β-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002; 51: 2796 2803. [14] Petersen KF, Shulman GI. Pathogenesis of skeletal muscle insulin resistance type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90: 11G 18G. [15] Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology 2003; 144: 5159 5165. [16] Shimabukuro M, Zhou Y-T, Levi M, Unger RH. Fatty acid-induced β-cell apoptosis: a link between obesity and diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 2498 2502. [17] Divi ová J, Kazdová L, Hubová M, et al. Relationship between insulin resistance and muscle triglyceride content in nonobese and obese experimental models of insulin resistance syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2002; 967: 440 445. [18] Seufert J. Leptin effect on pancreatic β-cell gene expression and function. Diabetes 2004; 53: S152 S158. [19] Rakatzi I, Mueller H, Ritzeler O, et al. Adiponectin counteracts cytokine- and fatty acid-induced apoptosis in the pancreatic β-cell line INS-1. Diabetologia 2004; 47: 249 258. [20] Hanson RRL, Pratley RE, Bogardus C, et al. Evaluation of simple indices of insulin sensitivity and insulin secretion for use in epidemiologic studies. Am J Epidemiol 2000; 151: 190 198. [21] Howard GO, Leary DH, Zaccaro D, et al., for the IRAS Investigators. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation 1996; 93: 1809 1817. [22] Arad Y, Newstein D, Cadet F, et al. Association of multiple risk factors and insulin resistance with increased prevalence of asymptomatic coronary artery disease by and electron-beam computed tomographic study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 12: 20051 2058. [23] Bonora E, Formentini G, Calcaterra F, et al. HOMA-estimated insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease. Diabetes Care 2002; 25: 1135 1141. [24] Hanley AJG, Williams K, Stern MP, Haffner SM. Homeostasis model assessment of insulin resisstance in relation to the incidence of cardiovascular disease. Diabetes Care 2002; 25: 1177 1184. [25] Pelikánová T. Ischemická choroba srdeãní u nemocn ch s diabetem 2. typu. Je hyperglykémie samostatn m rizikov m faktorem? DMEV 1999; 2: 161 169. [26] Nesto RW. Correlation between cardiovascular disease and diabetes mellitus: current concepts. Am J Med 2004; 116 (suppl 5A): 11S 22S. [27] Hanefeld M, Schaper F. Prandial hyperglycemia: is it important to track and treat? Curr Diab Rep 2005; 5: 333 339. [28] DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complication in insulindependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1993; 329: 977 986. [29] Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405 412. [30] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854 865. [31] Malmberg K, Ryden L, Wedel H, et al. DIGAMI 2 Investigators. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005; 26: 650 661. [32] Malmberg K. Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ 1997; 314: 1512 1515. [33] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with typu 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279 1289. [34] Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 2002; 287: 2563 2569. [35] Nathan DM, Lachin J, Cleary P, et al. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2003; 348: 2294 2303. [36] Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. STOP- NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486 494. [37] Barto V, Pelikánová T, et al. Praktická diabetologie. 3. roz ífiené vydání. Praha, Maxdorf 2003. [38] krha J, za v bor âeské diabetologické spoleãnosti. Diabetes mellitus 2002 v âeské republice epidemiologická studie. DMEV 2005; 8: 5 12. [39] Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537 544. [40] Knowler WC, Barret-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393 403. [41] Tuomilehto J, Lindstrom J, Ericsson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343 1350. [42] Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. STOP- NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP- NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072 2077. [43] Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of pancreatic β-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002; 51: 2796 2803. [44] Knowler WC, Hamman RF, Edelstein SL, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005; 54: 1150 1156. [45] Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjorstrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patiens. Diabetes Care 2004; 27:155 161. [46] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al.; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643 2653. 158