Farmakoterapie neuropatické bolesti MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
Neuropatická bolest bolest vyvolaná poškozením nebo dysfunkcí senzorických drah na periferii nebo v centrálním nervovém systému bolest generovaná nervovým systémem
BOLEST NOCICEPTIVNÍ zánětlivá traumatická ischemická NEUROPATICKÁ COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy NÁDOROVÁ antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin
tzv. adjuvancia (neuropatická bolest) Opioidy silné, slabé Neopioidní (COX-inhibitory) NSA paracetamol
Prevalence neuropatické bolesti Diabetická neuropatie 11-35 % diabetiků vyvine neuropatickou bolest Postherpetická neuralgie prevalence PHN v jedné studii 3,6 % u starších pacientů CMP až 8% má centrální neuropatickou bolest Low-back pain často neuropatická složka, radikulární bolest u 1,5 4,3 % populace Častý výskyt post-chirurgické bolesti, traumata nervů, aj.
% of patients Prevalence neuropatické bolesti v Evropě n=14.986 telefonicky + lékař 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7.5% 6.4% 6.0% 7.7% UK France Germany Spain Patients with axial back pain with a neuropathic component included in the survey Data on file. Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey 6
Medikace používaná k terapii neuropatické bolesti Medications with established efficacy represent a small proportion of Rx All other 2% Local anesthetics 6% Tranquilizers 9% Anticonvulsants 13% Antidepressants/ mood stab. 4% Opioids 4% Non-narcotic analgesics 21% NSAIDs (incl. COX-II) 41% IMS global Rx data 4Q 2003 (n=143 million Rx) 7
Léčba neuropatické bolesti ANTIDEPRESIVA ANTIEPILEPTIKA OPIOIDY TCA (amytriptylin) SNRI (venlafaxin, duloxetin) DNRI (bupropion) CBZ, PHT gabapentin, pregabalin Morfin oxycodon, tramadol
Klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti membrány stabilizující léčiva antiepileptika carbamazepin, fenytoin, valproát antiarytmika lidocain, mexiletin inhibice v zadních rozích antiepileptika clonazepam, gabapentin antidepresiva amitriptylin, imipramin, fluoxetin GABA-B agonisté..baclofen
Mechanismy účinku léčiv l v terapii neuropatické bolesti mozek TCA, SSRI, SNRI descendentní inhibice NA/5-HT opioidní rec. tramadol opioidy centrální senzitizace periferní senzitizace MÍCHA Ca 2+ : GBP, PGB, LTG, LVT NMDA: ketamin, dextromethorphan Na + : CBZ, PHT, TPM, LTG lidocain, mexiletin TCA podle Beydoun 2003
Opioidy v terapii neuropatické bolesti účinek srovnatelný s antidepresivy opioidy meta-analýza (Eisenach et al., 2005) 8 klinických studií 2001-2003 (4-8 týdnů) => lepší než placebo Morfin, oxykodon, methadon, levorfanol tramadol celkové NNT = 3,5 (Cochrane library 2004)
Morfin + gabapentin gabapentin + morfin u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie n=57; cross-over design; 5-týdenní sledování Gilron NEJM 2005
AED, antiarytmika podobný mechanismus u neuropat. bolesti blokáda Na + kanálů (lidocain, mexiletin) procain zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti carbamazepin nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti
Pregabalin se váže na α 2 -δ podjednotku napětím řízených kalciových kanálů Pregabalin α 2 Lipidová dvojvrstva Extracelulární prostor γ I α 1 II IV III δ Cytoplasma vazba 3-10 x silnější > gabapentin II-III β Arikkath and Campbell. Curr Opin Neurobiol. 2003;(3):298-307. 15
Pregabalin moduluje hyperexcitované neurony *Does not affect Ca ++ influx in normal neurons 16
Periferní neuropatická bolest: ojedinělý klinický vývojový program 10 randomizovaných, dvojitězaslepených, placebem kontrolovaných studií Celkem n=2750 4 PHN (n=1034) 5 DPN (n=1378) 1 DPN + PHN (n=338) Stabilní dávka pregabalinu 75-600 mg/d 5-13 týdnů Stabilní dávka pregabalinu 75-600 mg/d 5-12 týdnů Flexibilní/stabilní dávka pregabalinu 150-600, 600 mg/d 12 týdnů Data on file, Pfizer Inc 17
% pacientů Počet reagujících pacientů ( 50% snížení bolesti)* v rámci 10 klinických studií periferní neuropatické bolesti 60 50 40 30 20 10 ***P 0,001 vs. placebo 19% *** 26% *** 34% *** 47% 0 Placebo (n=830) 150 (n=425) 300 (n=495) 600 (n=582) Dávka pregabalinu (mg/d) * 50% snížení skóre bolesti od počátku do konce ve studiích DPN a PHN Data on file, Pfizer Inc NNT = 3,2 4,2 18
TCA první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti vs. SSRI: diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin!? venlafaxin, nefazodon kombinované ovlivnění NA + 5-HT + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec.??? + sympatolytické účinky
TCA - NÚ anticholinergní úč. antihistaminové úč. adrenolytické úč. kardiotoxické úč. kožní reakce zvýšení záchvatové pohotovosti suchost sliznic (oko, ústa, pochva), zácpa, retence moči, kognitivní poruchy, erektilnídysfunkce, sinusovátachykardie, porucha akomodace čočky či zvýšení nitroočního tlaku sedace, váhový přírůstek posturálníhypotenze, synkopa, erektilní dysfunkce prodloužení PR, QT, QRS exantém, urtika, fotosenzitivita u predisponovaných jedincůpři zahájení či ukončování léčby
venlafaxin, bupropion venlafaxin..rowbotham 2004 diabetická neuropatie, 6-týdnů, n = 244, NNT = 4,5 bupropion Semenchuk 2001 různé neuropatie, n=41, 6 týdnů, vs. placebo NNT = 1,6?!
duloxetin SNRI studie u diabetické neuropatie 12-týdenní, n = 457 Goldstein PAIN 2005
Ketamin NMDA antagonisté smíš íšené výsledky silný NMDA blokátor vysoký výskyt NÚ možnost lokální aplikace Dextrometorfan + diabetická, posttraumatická neuropatie - trigeminální neuropatie Memantin jen malé klinické studie se smíšenými výsledky
Ziconotid, lacosamid ziconotid blokátor kalciových kanálů N-typu pro intratékální aplikaci k terapii refrakterní bolesti (neuropatické, nádorové) lacosamid antiepileptikum studie u diabetické neuropatie (n=69)
Kanabinoidy a neuropatická bolest CB 1 receptory neurony CNS i periferie CB 2 receptory imunitní buňky, mikroglie, keratinocyty analgesie v mnoha modelech neuropatické bolesti po perifererní i centrální aplikaci (anandamid AEA) dalším cílem FAAH!!! centrální NÚ při aplikaci CB-1 agonistů zatím jen klinické studie s extrakty z kanabis (dronabinol, Sativex) - smíšené výsledky centrální bolest po MS; n = 24 NNT = 3,45! kombinace s opioidy, neopioidy