Aspergillus v intenzivní péči

Aspergillus v intenzivní péči Barbora Weinbergerová, Zdeněk Ráčil, Jiří Mayer Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Aspergillus v intenzivní péči - klinické jednotky

Frekvence aspergilózy Frekvence aspergilózy Aspergillus na ICU klinické jednotky Invazivní aspergilóza Akutní tracheobronchitida s tkáňovou invazí ABPA Alergická sinusitida Závažné astma s fungální senzitizací Chronická kavitující a fibrotizující pleuropulmonální asp. Plicní aspergilom Tracheobronchitida Tracheobronchiální kolonizace Imunodeficit Imunitní hyperaktivita

Frekvence aspergilózy Frekvence aspergilózy Aspergillus na ICU klinické jednotky Invazivní aspergilóza Akutní tracheobronchitida s tkáňovou invazí ABPA Alergická sinusitida Závažné astma s fungální senzitizací Chronická kavitující a fibrotizující pleuropulmonální asp. Plicní aspergilom Tracheobronchitida Tracheobronchiální kolonizace Imunodeficit Imunitní hyperaktivita

Aspergillus na ICU klinické jednotky Invazivní plicní aspergilóza (IPA) nejčastější forma IA: lokalizace infekce plíce 90% 4% 2% 4% diseminovaná ostatní paranazální dutiny Pagano et al., Hematologica 2010

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie IA

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Epidemiologie IA

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie AML MDS Alo HSCT Epidemiologie IA

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie AML MDS Alo HSCT Epidemiologie IA

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Jiné? AML MDS Cirhóza Alo HSCT Chirurgie OS Epidemiologie IA HIV SOT Kortikosteroidy COPD CGD

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie velké množství publikovaných dat u specifických skupin vysokorizikových pacientů: Hemato-onkologičtí pacienti SOT, >> plíce Imunosupresivní léčba Chronické granulomatózní choroby Těžké kombinované imunodeficity HIV

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Aspergillus sp. představuje poddiagnostikovaný patogen na ICU: chybí epidemiologická data týkající se incidence a prognózy IA u kriticky nemocných pacientů nízká suspekce na IA pozitivní kultivační záchyty jsou často uzavřeny jako kolonizace či kontaminace chybí standardizované diagnostické postupy

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Téměř polovina všech případů IA je diagnostikována na ICU: hematologie děti 7% 7% infektologie pneumologie 5% hrudní chirurgie 1% Hematologie dospělí Cornillet et al., Clin Infect Dis. 2006 Jednotky intenzivní péče 47% n = 88

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Téměř polovina všech případů IA je diagnostikována na ICU: hematologie děti 7% 7% infektologie pneumologie 5% hrudní chirurgie 1% Hematologie dospělí Cornillet et al., Clin Infect Dis. 2006 Jednotky intenzivní péče 47% n = 88

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie IA se vyskytuje na ICU s incidencí: 0.3 19 % Incidence invazivní aspergilózy na ICU Roosen et al. 2000 15 % Valles et al. 2002 19 % Meersseman et al. 2004 5.8 % Dimopoulos et al. 2004 3.7 % Garnacho-Montero et al. 2005 1.1 % Kumar et al. 2006 0.7 % Vandewoude et al. 2006 0.3 % Roosen et al., Mayo Clin Proc 2000; Vallés et al., Intensive Care Med 2003; Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2004; Dimopoulos et al., Intensive Care Med 2004; Garnacho-Montero et al., Crit Care 2005; Kumar et al., Crit Care Med 2006; Vandewoude et al., Crit Care 2006.

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie IA na ICU = poddiagnostikovaná klinická jednotka: Studie n Predisp. faktory Celkem IA Post mortem dg. IA Rodrigues et al. 1992 - Plicní 6 83 % Garbino et al. 2011 67 Plicní, jiné nehematol. 42 38 % Sinko et al. 2007 38 Hematol. 10 30 % Graf et al. 2011 - Plicní, hematol., 81 9 % Roosen et al. 2000 100 ICU 15 30 % Dimopoulos et al. 2003 222 ICU 6 100 % Tejerina et al. 2012 866 Plicní, jiné - 8 % Rodrigues et al., Am J Med 1992; Garbino et al., Clin Microbiol Infect 2011; Sinko et al., Transplant Infect Dis 2007; Graf et al., BMC Infect Dis 2011; Roosen et al., Mayo Clin Proc. 2000; Dimopoulos et al., J Chemother 2003; Tejerina et al., Crit Care Med 2012.

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie IA na ICU = poddiagnostikovaná klinická jednotka: Studie n Predisp. faktory Celkem IA Post mortem dg. IA Rodrigues et al. 1992 - Plicní 6 83 % Garbino et al. 2011 67 Plicní, jiné nehematol. 42 38 % Sinko et al. 2007 38 Hematol. 10 30 % Graf et al. 2011 - Plicní, hematol., 81 9 % Roosen et al. 2000 100 ICU 15 30 % Dimopoulos et al. 2003 222 ICU 6 100 % Tejerina et al. 2012 866 Plicní, jiné - 8 % Rodrigues et al., Am J Med 1992; Garbino et al., Clin Microbiol Infect 2011; Sinko et al., Transplant Infect Dis 2007; Graf et al., BMC Infect Dis 2011; Roosen et al., Mayo Clin Proc. 2000; Dimopoulos et al., J Chemother 2003; Tejerina et al., Crit Care Med 2012.

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Polovina pacientů s IA diagnostikovanou na ICU má COPD: SOT cirhóza ostatní 5% 12% 13% systémové onemocnění 14% COPD 49% n = 67 Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2004.

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Polovina pacientů s IA diagnostikovanou na ICU má COPD: SOT cirhóza ostatní 5% 12% 13% systémové onemocnění 14% COPD 49% n = 67 Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2004.

Aspergillus v intenzivní péči - epidemiologie Polovina pacientů s IA diagnostikovanou na ICU má COPD: SOT cirhóza ostatní 5% 12% 13% systémové onemocnění 14% COPD 49% n = 67 94% pacientů dostávalo kortikoidy!!! Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2004.

Aspergillus v intenzivní péči - COPD alterovaná plicní architektura léčba kortikosteroidy časté hospitalizace (léčba antibiotiky) jiné komorbidity (diabetes, abusus alkoholu, malnutrice, )

Aspergillus v intenzivní péči - diagnostika IA

mortalita % Aspergillus v intenzivní péči diagnostika Včasná diagnóza/ start antimykotické léčby zlepšuje přežívání u IA: 100% 90% 80% 60% 40% 41% 20% 0% Von Eiff et al., Respiration 1995. start léčby </= 10 dní start léčby > 10 dní od začátku symptomů plicní infekce

Aspergillus v intenzivní péči diagnostika EORTC/MSG kritéria jsou NEvyhovující pro NEhematologické pacienty: neutropenie, alosct, kortikoidy HOSTITELSKÉ KRITÉRIUM + specifikované nálezy na HRCT KLINICKÉ KRITÉRIUM + galaktomanan, kultivace MYKOLOGICKÉ KRITÉRIUM = PRAVDĚPODOBNÁ IA de Pauw et al., CID, 2008

Aspergillus v intenzivní péči diagnostika EORTC/MSG kritéria jsou NEvyhovující pro NEhematologické pacienty: neutropenie, alosct, kortikoidy HOSTITELSKÉ KRITÉRIUM + specifikované nálezy na HRCT KLINICKÉ KRITÉRIUM + galaktomanan, kultivace MYKOLOGICKÉ KRITÉRIUM = PRAVDĚPODOBNÁ IA de Pauw et al., CID, 2008

Aspergillus v intenzivní péči diagnostika EORTC/MSG kritéria jsou NEvyhovující pro NEhematologické pacienty: neutropenie, alosct, kortikoidy HOSTITELSKÉ KRITÉRIUM + specifikované nálezy na HRCT KLINICKÉ KRITÉRIUM + galaktomanan, kultivace MYKOLOGICKÉ KRITÉRIUM = PRAVDĚPODOBNÁ IA de Pauw et al., CID, 2008

Aspergillus v intenzivní péči diagnostika HRCT plic EORTC/MSG kritéria pro IPA specifikované nálezy noduly s nebo bez halo air-crescent znamení kavita halo - časná fáze onemocnění pokročilé fáze onemocnění Cailot et al., J Clin Oncol 2001; de Pauw et al., Clin Infect Dis 2008; Greene et al., Clin Infect Dis 2007

Aspergillus v intenzivní péči diagnostika HRCT plic EORTC/MSG kritéria pro IPA specifikované nálezy noduly s nebo bez halo air-crescent znamení kavita Vysoká senzitivita u neutropenických pacientů s IA 80 % Nízká senzitivita u non-neutropenických pacientů s IA 5-24 % non-neutropeničtí pacienti mají obvykle různorodé a nenápadné nálezy na CT plicních skenech Meersseman et al., Am J Resp Crit Care Med 2004; Vandewoude et al., Crit Care 2006; Greene et al., Clin Microbiol Infect 2003; Dai et al., Respirology 2013.

Aspergillus v intenzivní péči diagnostika EORTC/MSG kritéria jsou NEvyhovující pro NEhematologické pacienty: neutropenie, alosct, kortikoidy HOSTITELSKÉ KRITÉRIUM + specifikované nálezy na HRCT KLINICKÉ KRITÉRIUM + galaktomanan, kultivace MYKOLOGICKÉ KRITÉRIUM = PRAVDĚPODOBNÁ IA de Pauw et al., CID, 2008

Aspergillus v intenzivní péči nekultivační metody Detekce antigenů buněčné stěny hub Detekce nukleové kyseliny hub Detekce glykoproteinů hub Galaktomanan ELISA 1,3-ß-D-glukan Lateral Flow Device PCR metody MALDI-TOF MS

Aspergillus v intenzivní péči nekultivační metody Detekce antigenů buněčné stěny hub Detekce nukleové kyseliny hub Detekce glykoproteinů hub Galaktomanan ELISA 1,3-ß-D-glukan Lateral Flow Device PCR metody MALDI-TOF MS

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan Faktory ovlivňující výsledek testu u hematologických pac. Počet neutrofilů = non-neutropeničtí pac. mají nižší senzitivitu senzitivita Cordonier et al., Clin Microbiol Infect Dis 2009

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan U non-neutropenických pacientů má S-GM nízkou senzitivitu: Studie Predisp. faktory Počet IA SEN SPE Hematologická malignita Pfeiffer et al. 2007 5692 61-71 % 89-93 % (metaanalýza 27 HSCT 820 65-82 % 65-86 % studií) SOT 401 22-41 % 85 % Meersseman et al. 2008 ICU neutropeničtí 10 70 % - ICU nonneutropeničtí 16 25 % - Pfeiffer et al., Clin Infect Dis., 2007; Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan U non-neutropenických pacientů má S-GM nízkou senzitivitu: Studie Predisp. faktory Počet IA SEN SPE Hematologická malignita Pfeiffer et al. 2007 5692 61-71 % 89-93 % (metaanalýza 27 HSCT 820 65-82 % 65-86 % studií) SOT 401 22-41 % 85 % Meersseman et al. 2008 ICU neutropeničtí 10 70 % - ICU nonneutropeničtí 16 25 % - Pfeiffer et al., Clin Infect Dis., 2007; Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan U pacientů s COPD má S-GM nízkou senzitivitu: Studie Počet IA IP SEN SPE Guinea et al. 2008 75 0.5 60 % 92 % Guinea et al. 2010 33 1.0 42 % - Meersseman et al. 2004 51 1.0 53 % - He et al. 2011 19 0.5 46 % 83 % Guinea et al., Med Mycol 2008; Guinea et al., Clin Microbiol Infect Dis 2010; Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2004; He et al., Med Mycol 2011

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan U pacientů s COPD má S-GM nízkou senzitivitu: Studie Počet IA IP SEN SPE Guinea et al. 2008 75 0.5 60 % 92 % Guinea et al. 2010 33 1.0 42 % - Meersseman et al. 2004 51 1.0 53 % - He et al. 2011 19 0.5 46 % 83 % Guinea et al., Med Mycol 2008; Guinea et al., Clin Microbiol Infect Dis 2010; Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2004; He et al., Med Mycol 2011

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan Faktory ovlivňující výsledek testu u hematologických pac. Antimykotická profylaxe = snižuje senzitivitu Pokles senzitivity o 37% Marr et al., Clin Infect Dis 2005

Aspergillus v intenzivní péči sérový galaktomanan Hlavní příčiny falešné pozitivity S-GM Kontaminace vzorku během zpracování Průnik antigenů z GIT do cirkulace novorozenci - kolonizace Bifidobacterium spp. Reaktivita s antigeny aplikovanými do cirkulace ß laktamová antibiotika (piperacillin/tazobactam..) Plasma Lyte roztok (Baxter) Mennink-Kersten, Lancet 2004

Aspergillus v intenzivní péči galaktomanan jiný materiál Tekutina z BAL likvor Jiné tělní tekutiny (výpotky) tkáně Wheat et al., Transpl Inf Dis 2003 ;.Rex et al., Clin Infect Dis 2004; Quindos et al., Clin Microbiol Infect 2006

Aspergillus v intenzivní péči galaktomanan jiný materiál Tekutina z BAL likvor Jiné tělní tekutiny (výpotky) tkáně Wheat et al., Transpl Inf Dis 2003 ;.Rex et al., Clin Infect Dis 2004; Quindos et al., Clin Microbiol Infect 2006

Aspergillus v intenzivní péči BAL GM U hematologických pac. je BAL GM dobrým dg. testem pro IPA: n (proven+ probable IA/ celkem BAL) IP SEN SPE Bergeron et al. 2010 29/ 101 0.5 58 % 96 % Luong et al. 2010 12/173 0.5 100 % 78 % Hsu et al. 2010 10/62 0.5 100 % 71 % Nguyen et al. 2010 15/89 0.5 73 % 89 % Maertens et al. 2012 60/251 0.5 93 % 87 % Bergeron et al., Chest, 2010, 137 (2):410-5; Luong et al., Luong et al., Diagn. Microbiol Infect Dis, 2010, 65(2):132-9; Hsu et al., BMC Infect Dis, 2010; 10:44; Nguyen et al., Biol Blood Marrow Transplant, 2010, epub; Maertens et al., D Haese et al. J Clin Microbiol. 2012; 50(4): 1258-1263

Aspergillus v intenzivní péči BAL GM U hematologických pac. je BAL GM dobrým dg. testem pro IPA: n (proven+ probable IA/ celkem BAL) IP SEN SPE Bergeron et al. 2010 29/ 101 0.5 58 % 96 % Luong et al. 2010 12/173 0.5 100 % 78 % Hsu et al. 2010 10/62 0.5 100 % 71 % Nguyen et al. 2010 15/89 0.5 73 % 89 % Maertens et al. 2012 60/251 0.5 93 % 87 % Bergeron et al., Chest, 2010, 137 (2):410-5; Luong et al., Luong et al., Diagn. Microbiol Infect Dis, 2010, 65(2):132-9; Hsu et al., BMC Infect Dis, 2010; 10:44; Nguyen et al., Biol Blood Marrow Transplant, 2010, epub; Maertens et al., D Haese et al. J Clin Microbiol. 2012; 50(4): 1258-1263

Aspergillus v intenzivní péči BAL GM U nehematologických pac. je BAL GM dobrým dg. testem pro IPA: n (proven+ probable IA/ celkem BAL) IP SEN SPE Meersseman et al. 2008 16/72 0.5 88 % 87 % Clancy et al. 2007 5/81 0.5 100 % 84 % Shahid et al. 2008 23/69 0.5 91 % 93 % Taccone et al. 2015 89/151 0.5 84% 85 % Acosta et al. 2011 10/51 0.5 80% 92 % Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008; Clancy et al., J Clin Microbiol 2007; Shahid et al., Cancer 2008; Taccone et al., Crit Care 2015; Acosta et al., Clin Microbiol Infect 2011

Aspergillus v intenzivní péči BAL GM U nehematologických pac. je BAL GM dobrým dg. testem pro IPA: n (proven+ probable IA/ celkem BAL) IP SEN SPE Meersseman et al. 2008 16/72 0.5 88 % 87 % Clancy et al. 2007 5/81 0.5 100 % 84 % Shahid et al. 2008 23/69 0.5 91 % 93 % Taccone et al. 2015 89/151 0.5 84% 85 % Acosta et al. 2011 10/51 0.5 80% 92 % Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008; Clancy et al., J Clin Microbiol 2007; Shahid et al., Cancer 2008; Taccone et al., Crit Care 2015; Acosta et al., Clin Microbiol Infect 2011

Aspergillus v intenzivní péči kultivace

Aspergillus v intenzivní péči kultivace Kultivace materiálu z DCD má vyšší senzitivitu u pacientů bez neutropenie: Studie Počet IPA SEN PPV Meersseman et al. 2008 16 63 % 74 % Cornillet et al. 2006 64 83 % - Garnacho-Montero et al. 2005 20-56 % Rickerts et al. 2007 18 78 % - Clancy et al. 2007 81 40 % 28 % Guinea et al. 2010 239-22 % Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008; Cornillet et al., Clin Infect Dis 2006; Garnacho-Montero et al., Crit Care 2005; Rickerts et al., Clin Infect Dis 2007; Clancy et al., J Clin Microbiol 2007; Guinea et al., Clin Microbiol Infect 2010

Aspergillus v intenzivní péči kultivace Kultivace materiálu z DCD má vyšší senzitivitu u pacientů bez neutropenie: Studie Počet IPA SEN PPV Meersseman et al. 2008 16 63 % 74 % Cornillet et al. 2006 64 83 % - Garnacho-Montero et al. 2005 20-56 % Rickerts et al. 2007 18 78 % - Clancy et al. 2007 81 40 % 28 % Guinea et al. 2010 239-22 % Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008; Cornillet et al., Clin Infect Dis 2006; Garnacho-Montero et al., Crit Care 2005; Rickerts et al., Clin Infect Dis 2007; Clancy et al., J Clin Microbiol 2007; Guinea et al., Clin Microbiol Infect 2010

Aspergillus v intenzivní péči - diagnostická kritéria pro IA

Aspergillus na ICU dg. kritéria 2012 Prokázaná IPA EORTC/MSG kritéria z roku 2008 Blot et al., Am J Resp Crit Care Med 2012.

Aspergillus na ICU dg. kritéria 2012 Prokázaná IPA EORTC/MSG kritéria z roku 2008 Pravděpodobná IPA Splněna kritéria pro pravděpodobnou IPA Kolonizace Aspergillus sp. Nejsou splněna kritéria pro pravděpodobnou IPA Blot et al., Am J Resp Crit Care Med 2012.

Aspergillus na ICU dg. kritéria 2012 EORTC/MSG kritéria 2008 ICU kritéria 2012 n = 246 n = 413 n = 36 n = 199 n = 79 n = 79 Dny od 1. kultivace Aspergillus sp. z DC neklasifikovatelné případy pravděpodobná IA prokázaná IA Dny od 1. kultivace Aspergillus sp. z DC kolonizace Aspergillus sp. pravděpodobná IA prokázaná IA Blot et al., Am J Resp Crit Care Med 2012.

Aspergillus na ICU pravděpodobná IPA 1. Kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z DCD + Blot et al., Am J Resp Crit Care Med 2012.

Aspergillus na ICU pravděpodobná IPA 1. Kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z DCD + 2. Symptomatologie Blot et al., Am J Resp Crit Care Med 2012.

Aspergillus na ICU pravděpodobná IPA 1. Kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z DDC + 2. Symptomatologie (aspoň 1 příznak z následujících) Febrilie nereagující na adekvátní ATB léčbu trvající 3 dny Recidiva febrilií u afebrilního pacienta 48h pokrytého ATB a bez jiné příčiny Pleurální bolest Pleurální šelest Dušnost Hemoptýza Zhoršení respirační insuficience i přes adekvátní ATB léčbu a ventilační podporu Blot et al., Am J Resp Crit Care Med 2012.

Aspergillus na ICU pravděpodobná IPA 1. Kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z DCD + 2. Symptomatologie + 3. Abnormální nález na RTG nebo HRCT plic Blot et al., Am J Resp Crit Care Med 2012.

Aspergillus na ICU pravděpodobná IPA 1. Kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z DCD + 2. Symptomatologie + 3. Abnormální nález na RTG nebo HRCT plic + 4a. Hostitelský rizikový faktor nebo 4b. Průkaz Aspergillus sp. pomocí semikvantitativní kultivace BAL tekutiny a současně cytologický nález prokazující větvící se hyfy

Aspergillus na ICU pravděpodobná IPA 1. Kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z DCD + 2. Symptomatologie + 3. Abnormální nález na RTG nebo HRCT plic + 4a. Hostitelský rizikový faktor nebo Neutropenie předcházející nebo v době přijetí na ICU Hematologická nebo onkologická malignita léčená cytotoxickou léčbou 4b. Průkaz Aspergillus sp. pomocí semikvantitativní kultivace BAL Léčba kortikosteroidy (Prednison 20 mg/d a jeho ekvivalent) tekutiny Vrozený nebo a současně získaný imunodeficit cytologický nález prokazující větvící se hyfy COPD, dekompenzovaná cirhóza

Aspergillus na ICU pravděpodobná IPA 1. Kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z DCD + 2. Symptomatologie + 3. Abnormální nález na RTG nebo HRCT plic + 4a. Hostitelský rizikový faktor nebo 4b. Průkaz Aspergillus sp. pomocí semikvantitativní kultivace BAL tekutiny a současně cytologický nález prokazující větvící se hyfy

Aspergillus na ICU dg. kritéria 2012 Pravděpodobná invazivní plicní aspergilóza 1 + 2 + 3 + (4a nebo 4b) Pokud 1 kritérium není splněno, pak je případ klasifikován jako kolonizace Aspergillus sp.

Aspergillus na ICU dg. postup Pozitivní kultivace Aspergillus sp. z aspirátu DC Klinický algoritmus Kolonizace Aspergillus sp. Pravděpodobná IPA BAL-GM pozitivní negativní Opakuj BAL START antimykotické léčby preemptivní BEZ antimykotické léčby Blot et al., Minerva Anesthesiol 2013

Aspergillus v intenzivní péči - léčba

Aspergillus na ICU cílená léčba - antimykotika Konvenční AMB Lipidové AMB Azoly Echinokandiny

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie POLYENY

CR+PR Amfotericin B deoxycholát 1. linie dříve standard v léčbě IA účinnost v léčbě 1. linie cca 30% randomizovaná studie n = 29 n = 86 n = 133

Amfotericin B deoxycholát 1. linie toxicita zvláště nefrotoxicita při dlouhodobějším podávání

CR+PR Liposomální AMB (L-AMB) 1. linie malá randomizovaná studie neprokázala lepší účinnost L-AMB vs C-AMB v 1. linii účinnost v léčbě 1. linie 50% vyšší dávkování u IPA není efektivnější poolovaná analýza 3 studií (1 rand) randomizovaná studie, ale srovnávající 2 dávky 1 léku n = 61 n = 107 n = 94

CR+PR AMB koloidní disperze (ABCD) - 1.linie randomizovaná studie neprokázala lepší účinnost ABCD vs C-AMB v 1. linii účinnost ABCD v léčbě 1. linie v randomizované studii 13%, ale nízká odpověď i u C-AMB randomizovaná studie n = 88 n = 86

CR+PR AMB lipidový komplex (ABLC) 1. linie není randomizovaná studie prokazující účinnost ABLC vs C-AMB v 1. linii relativně velká observační data účinnost ABLC v 1. linii cca 50% data z registru CLEAR n = 139

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie POLYENY L-AMB B I 3 mg/kg/den ABCD ABLC C I B II 5 mg/kg/den C-AMB A I proti použití lék není běžně dostupný v ČR

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie POLYENY L-AMB B I 3 mg/kg/den ABCD ABLC C I B II 5 mg/kg/den C-AMB A I proti použití lék není běžně dostupný v ČR

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie AZOLY

CR+PR Itrakonazol - 1.linie není randomizovaná studie prokazující účinnost ITRA v 1. linii data o použití ITRA v th. IA potažmo v 1. linii - minimální Open-label studie n = 76 n = 31

Aspergilóza & itrakonazol NEVÝHODY L-AMB nízká biologická dostupnost p.o. formy kapsle 30%, soluce 55% L-AMB i.v. forma KI u renálního selhání (clearence < 30ml/min) kumulace SBECD i.v. forma není na trhu lékové interakce (CSA, MMF, SIRO, CA blokátory, barbituráty etc.) CYP P450 3A4 velká inter a intrapacientská variabilita plazmatických hladin hepatotoxicita

CR+PR Vorikonazol - 1.linie randomizovaná studie prokázala lepší účinnost VORI vs. C-AMB v 1. linii VORI signifikantně méně SAE (13% vs 24%) randomizovaná studie n = 144 n = 133

Vorikonazol - 1.linie VORI - signifikantní zlepšení přežití ve 12. týdnu (71% vs 58%) Herbrecht NEJM 2002; 347: 408

Aspergilóza & vorikonazol NEVÝHODY lékové interakce (CSA, MMF, SIRO, barbituráty etc.) CYP P450 3A4 a 2C19 velká inter a intrapacientská variabilita plazmatických hladin i.v. forma KI u renálního selhání (clearence < 50ml/min) kumulace SBECD hepatotoxicita

Posakonazol - 1.linie nejsou data NEVÝHODY lékové interakce (CSA, MMF, SIRO, barbituráty etc.) CYP P450 3A4 variabilita absorpce z GIT (tbl. lepší než soluce) variabilita v dosažení cílených plasmatických hladin (tbl. lepší než soluce) i.v. forma chybí hepatotoxicita

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie AZOLY ITRA C III start i.v. formou VORI POSA A I bez doporučení 2 x denně 6 mg/kg i.v. D 1 2 x denně 4 mg/kg i.v. po minimálně 7 dnech možno p.o. i.v. forma léku není běžně dostupná v ČR

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie ECHINOKANDINY

CR+PR Kaspofungin - 1.linie není randomizovaná studie prokazující účinnost KASPO v 1. linii 4 prospektivní, otevřené studie = th. odpověď cca 30-40% open-label studie EORTC kriteria pro proven/probable IA n = 32 n = 61 n = 24 n = 44

CR+PR Mikafungin - 1.linie není randomizovaná studie prokazující účinnost MIKA v 1. linii data o použití MIKA pouze z postmarketingové databáze v Japonsku data z postmarketingového registru n = 130

Anidulafungin - 1.linie nejsou data

Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie ECHINOKANDINY KASPO MIKA ANIDULA C II bez doporučení bez doporučení

CR+PR Aspergillus na ICU cílená léčba 1. linie 100% SOUHRN 90% 80% 70% 71% 60% 50% 50% 47% 48% 53% 40% 32% 33% 33% 30% 20% 13% 10% 0% C-AMB L-AMB ABLC ABCD ITRA VORI POSA CASPO MICA ANIDULA VORI+ANIDULA n = 50 n = 107 n = 139 n = 88 n = 31 n = 144 n = 64 n = 130 n = 135

Aspergillus v intenzivní péči - prognóza

Aspergillus v intenzivní péči mortalita Aspergilóza má vysokou úmrtnost u kriticky nemocných pacientů: Studie Počet pacientů Mortalita Cornillet et al. 2006 36 89 % Bulpa et al. 2001 23 100 % Garnacho-Montero et al. 2005 20 80 % Vandewoude et al. 2006 83 77 % Taccone et al. 2015 297 72 % Janssen et al. 1996 25 92 % Khasawneh et al. 2006 29 59 % Cornillet et al., Clin Infect Dis. 2006; Bulpa et al., Intensive Care Med 2001; Garnacho-Montero et al., Crit Care 2005; Vandewoude et al., Crit Care 2006; Taccone et al., Crit Care 2015; Janssen et al., 2006; Khasawneh et al., J Crit Care 2006.

Aspergillus v intenzivní péči mortalita Aspergilóza má vysokou úmrtnost u kriticky nemocných pacientů: Studie Počet pacientů Mortalita Cornillet et al. 2006 36 89 % Bulpa et al. 2001 23 100 % Garnacho-Montero et al. 2005 20 80 % Vandewoude et al. 2006 83 77 % Taccone et al. 2015 297 72 % Janssen et al. 1996 25 92 % Khasawneh et al. 2006 29 59 % Cornillet et al., Clin Infect Dis. 2006; Bulpa et al., Intensive Care Med 2001; Garnacho-Montero et al., Crit Care 2005; Vandewoude et al., Crit Care 2006; Taccone et al., Crit Care 2015; Janssen et al., 2006; Khasawneh et al., J Crit Care 2006.

Mortalita Aspergillus v intenzivní péči mortalita vyšší mortalita u pacientů non-neutropenických vs. neutropenických 100% 80% 89% 60% 40% 60% 20% 0% NON-NEUTROPENIE NEUTROPENIE n = 36 n = 52 Cornillet et al., Clin Infect Dis 2006 * Prognózu zhoršuje: diseminace IA (100%), koinfekce (78%), bakteriální BPN (78%)

Aspergillus v intenzivní péči - závěry

Aspergillus v intenzivní péči závěry IA na ICU má vysokou incidenci s častým výskytem u pacientů s chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální. Včasná diagnostika IA významně zlepšuje léčebné výsledky a prognózu pacientů.

Aspergillus v intenzivní péči závěry U pacientů na ICU je důležitým diagnostickým krokem z hlediska prognózy odlišení infekce od kolonizace Aspergillus sp. pomocí nového klinického algoritmu. Zlatým standardem diagnostiky je kultivační průkaz Aspergillus sp. v materiálu z dolních dýchacích cest.

Aspergillus v intenzivní péči závěry Pro zrychlení diagnostiky slouží nekonvenční sérologické a PCR metody průkazu aspergilových antigenů (BAL-GM, BAL-PCR,..). Lék 1. volby cílené antimykotické léčby u pacientů s IA představuje vorikonazol.

Aspergillus v intenzivní péči závěry Mortalita kriticky nemocných pacientů s IA je vysoká (non-neutropeničtí >> neutropeničtí).

Projekty CELL oportunní infekce u hematoonkologických pacientů

18 participujících hem-onko center UHKT PRAHA VFN PRAHA FNKV PRAHA FN MOTOL PRAHA KDO FN BRNO IHOK FN BRNO FN HK ČESKÉ BUDĚJOVICE FN OSTRAVA UN BRATISLAVA NOÚ BRATISLAVA FN KOŠICE DFNsP BRATISLAVA DFNsP BRATISLAVA FN PLZEŇ FN MARTIN UH CENTRE ZAGREB UH MERKUR ZAGREB

CELL doporučení pro léčbu IFDs - publikace

Tým pracovní skupiny oportunních infekcí při IHOK FN Brno: Klinici: 53223 2144 Zdeněk Ráčil (zracil@fnbrno.cz) Barbora Weinbergerová (bweinbergerova@fnbrno.cz) Mikrobiologové: 53223 2974 Iva Kocmanová (ikocmanova@fnbrno.cz) Molekulární biologové: 5 3223 4628 Martina Lengerová (mlengerova@fnbrno.cz)

Děkuji za pozornost