Základní typy reakcí organokovových sloučenin přechodných kovů Jiří Pospíšil
Vybrané důležité reakce TS v org.chem 1. CROSS-COUPLING 1. nejčastěji Pd katalyzovaná tvorba C-C a C-X vazby 2. Cu-OS příprava a aplikace Cu-OS v organické syntéze 3. Ti-OS příprava a aplikace Cu-OS v organické syntéze 4. Allylová substituce nukleofilní substituce na allylových substrátech 5. Nukleofilní karbenové komplexy reakce organokovových ylidů (Schrock) 6. Metatéze alke(y)nů cykloadiční reakce karbe(y)nových komplexů 7. Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy Wacker proces, Hydroformylace, Monsanto výroba kyseliny octové 2
CROSS-COUPLING (CC) REAKCE Moderní nástroj syntetického chemika Objev a aplikace cross-coupling (CC) reakcí během posledních 30-ti let, doslova znamenal revoluci v organické syntéze. Tvorba kovalentních vazeb C-C, C-N, C-O nebo C-S, kde uhlík může být v hybridizaci sp, sp2 i sp3, probíhá při CC reakcích za mírných reakčních podmínek s tolerancí mnoha funkčních skupin a s řízenou selektivitou! Koordinace substrátu na přechodný kov znamenala umožnění reakcí, které na samotných ligandech nejsou prakticky myslitelné (nukleofilní adice na alke(y)ny). CC reakce jsou nejčastěji katalyzovány komplexy palladia, niklu, platiny, železa či některými dalšími přechodnými kovy. Nicméně Pd zaujímá v CC reakcích výsostné postavení 3
CROSS-COUPLING (CC) REAKCE CC REAKCE - rozdělení Filip Bureš Nejčastěji dle organokovu použitého v transmetalačním kroku: 4
1. Heckova olefinace (Heck-Mizoroki) reakce bez transmetalačního stupně. 2. Suzuki(-Miyamura) coupling aplikace sloučenin bóru [R B(OH) 2, R B(OR) 2 ]. 3. (Migita-)Stille coupling využívá sloučeniny cínu R 3 SnR. 4. Negishi coupling využití organozinečnatých, hlinitých či zirkoničitých sloučenin. 5. Negishi (Kumada) coupling transmetalace za účasti Grignardových činidel 6. Sonogashira coupling reakce acetylidů měďných s R-X. 7. Hiyama coupling aplikace organokřemičitých sloučenin 8. Buchwald-Hartwig coupling reakce za vzniku C-N vazby (aminace) 5
Heck-Mizoroki reakce reakce objevena nezávisle Mizorokim (1971) a Heckem (1972), vůbec nejstarší, CC reakce bez transmetalačního stupně - Pd katalyzovaná příprava substituovaných alkenů, celkově probíhá jako trans 6
Heck reakce reakční podmínky Nejčastěji komerčně dostupné Pd katalyzátory: Pd(OAc) 2, Pd(PPh 3 ) 4, PdCl 2 (PPh 3 ) 2, Pd(acac) 2, Pd(dba) 2. Lze použít i Pd/C, Pd/SiO 2 nebo PdCl 2! Pd(II) katalyzátory jsou redukovány in-situ rozpouštědlem, přidaným ligandem či aminem (báze) na Pd(0). Jako rozpouštědlo se nejčastěji používá DMF, NMP (Nmethylpyrrolidinon), CH 3 CN, THF, alkoholy. Alkeny se nejčastěji používají mono- nebo 1,1-disubstituované, s rostoucí rozvětveností klesá reaktivita alkenu. Odstupující skupiny: I > Br >> Cl >> F (OTs, OTf rovněž vhodné). 7
8
Průmyslové aplikace Heck reakce 9
Suzuki-Miyaura coupling Reakce B-OS s vhodnými elektrofily za vzniku C-C, C-N nebo C-O vazby. Od objevení v roce 1979 ( Suzuki A., Miyaura N.) zaznamenala obrovský rozmach a Suzuki je dnes je naprosto běžným nástrojem syntetického chemika. 10
Suzuki coupling reakční podmínky Mezi nejběžnější katalyzátory lze zahrnout Pd(0) sloučeniny: Pd(PPh 3 ) 4, Pd(dba) 2, Pd 2 (dba) 3 a dále pak Pd(II) sloučeniny, které jsou in-situ redukovány na Pd(0) většinou přidaným fosfinem či bází: PdCl 2 (PPh 3 ) 2, Pd(OAc) 2, PdCl 2. Sloučeniny Ni(II) jsou rovněž využívány, jejich redukce na Ni(0) však vyžaduje přítomnost BuLi nebo DIBALu, jelikož vodnými bázemi vzniká katalyticky inaktivní Ni(OH) 2 nebo NiO. Velice často jsou Pdkatalyzátory ukotveny na polymerním nosiči či pevné fázi. 11
Suzuki coupling reakční podmínky Jako nejběžnější rozpouštědla pro Suzikiho CC jsou aplikovány THF, toluen, DMF, voda, dioxan či methanol. Nezbytná přítomnost bází jako jsou Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOH či Ba(OH)2 vyžaduje téměř vždy alespoň stopy vody. Suzukiho reakce je tedy cross-coupling, který nevyžaduje bezvodé prostředí (např. THF:H2O 4:1). 12
13
Suzuki coupling vedlejší reakce Homocoupling dimerizace použitého elektrofilu R-X za vzniku produktu R-R, pokud p je reakce provedena pod inertní atmosférou je vznik homocoupling produkt do značné míry potlačen, ale nikdy ne stoprocentně. V přítomnosti vzduchu/kyslíku běží homocoupling velice ochotně. Jako další vedlejší reakce mohou nastat dehalogenace či dehydrogenace. 14
15
Migita-Stille coupling Společně s Heckovou reakcí jeden z nejdéle známých cross-couplingů (Stille J. K., Migita T. 1977), kdy v transmetalačním stupni jsou využívány Sn-OS. Obecně přijímány dva mechanismy průběhu transmetalačního stupně. 16
S E2 (cyklický) 17
S E2 (otevřený) 18
Stille coupling reakční podmínky Organocíničité sloučeniny jsou poměrně reaktivní, selektivní a odolné vůči hydrolýze či oxidaci. Na druhou stranu jsou poměrně toxické. Ze čtyř C-ligandů přítomných v organocíničité sloučenině RSnR 3 dochází k přenosu pouze jednoho (nebo max. dvou). Alkyly jako Bu/Me/Bn/MEM se označují jako nepřenosné. Jako Pd-katalyzátory jsou aplikovány klasické sloučeniny palladia jako jsou Pd(PPh 3 ) 4 a PdCl 2 (PPh 3 ) 2 nebo perfluorované katalyzátory typu Pd(OCOCF 3 ) 2, Pd(F 6 -acac) 2. Stille coupling může být vyjímečně katalyzován i CuI. Jak cíničitý organokov, tak i Pd-katalyzátory mohou být ukotveny na nosičích (pevná fáze, PEG apod.) Vhodná rozpouštědla jsou toluen, ethery, dioxan či DMF. 19
Stille coupling - příklady 20
Stille coupling - příklady 21
Negishi coupling Cross-coupling reakce (Negishi E. I., 1980), kdy je v transmetalačním stupni využíváno organokovových sloučenin y g ý zinku, hliníku či zirkonu (nejčastěji R 2 Zn či RZnX). Aplikace takovýchto organokovových činidel významně zvyšuje toleranci k celé řadě funkčních skupin. Negishi reakce může být katalyzována komplexy Ni, Pd či Cu. 22
Negishi coupling Jako Pd- a Ni-katalyzátory jsou nejčastěji aplikovány Ni(acac)2, Pd(dba)2, PdCl2(PPh3)2 nebo Pd(PPh3)2. 23
Coupling C(sp3)-C(sp3) je obecně problémový, jelikož reduktivní eliminace probíhá velice pomalu a neochotně (alkyly jsou označovány za nepřenosné ligandy, spíše probíhá výměna halogen-zinek). Tento typ couplingu lze podpořit přítomností násobné vazby v substrátu (alkylu) nebo použitím polárního cosolventu jako je např. NMP. 24
Negishi coupling - příklady 25
Negishi coupling Al/Zr-OS Al- či Zr-organokovové sloučeniny jsou méně běžné, nicméně rovněž aplikovatelné v transmetalačním stupni Negishi couplingu. Reakce je velice často prováděna v přítomnosti aditiv a co-katalyzátorů jako jsou ZnCl 2, LiCl, ZnBr 2, InCl 3. Jedná se zejména o hydrozirkonace/hydroaluminace alke(y)nů a následnou aplikaci vzniklého organokovu v CC reakcích. 26
Grignardovy Činidla Negishi/Kumada Organohořečnaté sloučeniny vstupují do transmetalačního stupně crosscoupling reakce přímo (Kumada) nebo reakce probíhá za účasti aditiv (ZnCl 2, CuCN.2LiCl, TiCl 4 či ZnBr 2 ) čímž dojde neprve ke vzniku příslušného organokovu (Zn, Cu ), který následně vstupuje do CC reakce - tzn. dvojnásobná transmetalace (Negishi). 27
Grignardovy Činidla Negishi/Kumada Přímé využití Grignardova činidla v transmetalačním stupni je označováno jako Kumada cross-coupling. Transmetalace Grignardova činidla na jiný kov a následné využití nově vzniklého činidla je označováno jako Negishi crosscoupling. 28
29
Cross-coupling na C(sp) Vzájemný cross-coupling alkynů nebo coupling na C(sp 2 ) známý více než 30 let (1975) našel své obrovské uplatnění při ) p p přípravě různě substituovaných alkynů, v syntéze přírodních produktů, materiálů či planárních molekul s nenasycenými π-systémy. Nejpoužívanější protokol pro CC reakci alkynů publikoval Sonogashira, nicméně další typu couplingů jsou rovněž aplikovatelné (Stephens-Castro, Cadiot-Chodkiewicz, Hay, Stille, Negishi, Suzuki ). Stephens-Castro reakce nejstarší C(sp)-C(sp 2 ) crosscoupling (1963), kdy reaguje acetylid měďný s halogenalkenem či halogenarenem v pyridinu. Dnes již není prakticky využíván 30
Sonogashira coupling Nejpoužívanější CC (Sonogashira, K. 1975) reakce pro tvorbu vazby C(sp)- C(sp 2 ). Jedná se o Pd katalyzovaný CC v přítomnosti ko-katalyzátoru CuI a aminů jako báze/rozpouštědla. 31
32
Sonogashira coupling reakční podmínky 1. Většina Sonogashira reakcí je prováděna za použití běžných katalyzátorů jako jsou Pd(PPh 3 ) 4 nebo PdCl 2 (PPh 3 ) 2. Výhodou prvního katalyzátoru je přímá přítomnost Pd 0 vstupujícího do katalytického cyklu, nevýhodou naopak nestálost na vzduchu (oxidace) a vyšších teplot (> 0 C). Výhodou druhého katalyzátoru je jeho inertnost vůči oxidaci, nevýhodou poté nutnost redukce PdII na Pd 0. Nejběžnějšími bázemi/aminy jsou Et 3 N, Et 2 NH a ipr 2 NH. Aplikace objemné Hünigovy báze ipr(et)nh poskytuje rovněž uspokojivé výsledky. 2. Rozpouštědla aplikované aminy neslouží pouze jako báze, nýbrž velice často i jako reakční prostředí (původní Sonogashirův protokol). Nicméně reakce může být provedena i v jiných rozpouštědlech, zejména pak v THF s přídavkem aminu. 3. Jako aktivující aditiva se v některých případech používá TBAF nebo TBAOH (tetrabutylammoniumfluorid/hydroxid). 4. Pořadí reaktivit C(sp 2 ) elektrofilů je obvyklé: vinyljodid>vinyltriflát>vinylbromid>vinylchlorid>aryljodid>aryltriflát>arylbrom id>>arylchlorid 33
34
Hiyama cross-coupling Křemík našel své nezastupitelné místo v organické chemii, nicméně jeho aplikace jako coupling partnera byla popsána až zhruba 16 let po publikování první cross - coupling reakce. Díky nízké toxicitě a nízké molekulové hmotnosti je křemík ideálním partnerem pro CC reakce. Přestože leží ve stejné skupině (14) a vykazuje obdobnou elektronegativitu jako cín (1,9 vs. 1,96), přenos organického ligandu z tetrakoordinovaného křemíku na palladium jako v případě tetrakoordinovaného cínu není možný. Řešením této limitace bylo použití pentakoordinovaných sloučenin křemíku, které jsou generovány in-situ přídavkem nějakého nukleofilu (tzv. silicofilní nukleofil). 35
36
37