STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, 100 41 PRAHA 10 272 185 111, fax 271 732 377, e-mail: posta@sukl.cz V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle ustanovení 39g až 39l a ustanovení 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle ustanovení 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: 16.6.2011 Držitel registračního rozhodnutí: MERCK KGAA Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Německo zastoupen: MERCK spol. s r.o., IČO: 18626971 Na Hřebenech II 1718/10 140 00 Praha 4, České republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 15 Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 1 (celkem 35)
Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951, 272 01 Kladno, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS132994/2010 MUDr. Petr Dvořák 16.6.2011 ROZHODNUTÍ F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 2 (celkem 35)
Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako správní orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) a příslušný vést správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky cetuximab (L01XC06), tj. Kód SUKL Název léčivého přípravku doplněk názvu 0028761 ERBITUX 5 MG/ML INF SOL 1X20 ML vedeném podle ustanovení 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění s těmito účastníky řízení : Držitel registračního rozhodnutí: MERCK KGAA Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Německo zastoupen: MERCK spol. s r.o., IČO: 18626971 Na Hřebenech II 1718/10 140 00 Praha 4, České republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 21 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 15 Slezská Ostrava, Česká republika F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 3 (celkem 35)
Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 03 Praha, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: 48703893 Čermákova 1951, 272 01 Kladno, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10, Česká republika Zastoupena Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc. nar. 28.3.1953, bytem Slavětínská 162, 190 00 Praha 9 - Klánovice Doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR nám. W. Churchilla 2, 130 00 Praha 3, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, Česká republika 1. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 4 (celkem 35)
Stanovuje v souladu ustanovením 39c odst.2 písm.a), a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem cetuximabu základní úhradu ve výši 3615,5885 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem k výroku 2., uvedenému v tomto rozhodnutí, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. Nezařazuje léčivý přípravek Kód SUKL Název léčivého přípravku doplněk názvu 0028761 ERBITUX 5 MG/ML INF SOL 1X20 ML do žádné referenční skupiny dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 5851,83 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění tak, že je stanovuje v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 25 odst. 1 písm. a) a 25 odst. 2 a 29 odst. 1 a 2 vyhlášky č.92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady takto: S P:Cetuximab je indikován A. K léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu, exprimujícího receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazujícího gen KRAS divokého typu 1) v léčbě první linie v kombinaci s režimy FOLFIRI a FOLFOX4 2) v léčbě druhé linie a) v kombinaci s irinotekanem po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan nebo oxaliplatinu, b) v monoterapii, pokud jej nelze vzhledem ke stavu pacienta kombinovat s irinotekanem 3) v léčbě třetí a dalších linií v monoterapii, pokud nebyl cetuximab použit v předcházející léčbě. Vyšetření exprese EGFR a mutací genu KRAS musí být provedeno v referenční laboratoři. B. K léčbě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku v kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým onemocněním. Léčba cetuximabem je indikována do progrese onemocnění. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst.3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Odůvodnění: Dne 17.7.2010 Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení podle ustanovení 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 5 (celkem 35)
zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky cetuximab (L01XC06). Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn. sukls132994/2010, vyvěšené na úřední desce Ústavu dne 2.7.2010, a sejmuté dne 17.7.2010. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: Kód SUKL Název léčivého přípravku doplněk názvu 0028761 ERBITUX 5 MG/ML INF SOL 1X20 ML Zároveň Ústav v souladu s ustanovení 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny (ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen skupina vzásadě zaměnitelných přípravků ), má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Účastníci řízení v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 30ti dní ode dne zahájení řízení. V této době obdržel Ústav tato podání účastníků řízení: Dne 9.8.2010 bylo Ústavu doručeno vyjádření České onkologické společnosti k NHZB, vydané Ústavem dne 2.7.2010. Doručeno znovu v papírové podobě bylo dne 13.8.2010. Společnost upozorňuje, že V bodu 8 je nutno doplnit k indikacím, že jen v případě prokázaného KRAS wild type. Je to v SPC. Podání v případě mutovaného KRAS by bylo zásadní medicínskou chybou. K tomu Ústav uvádí, že ve stanovených podmínkách úhrady je genotyp KRAS zahrnut jako podmínka k indikaci při metastazujícím kolorektálním karcinomu (mcrc). Při spinocelulárním karcinomu hlavy a krku (SCCHN) není tato podmínka nutná, jak je komentováno níže. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 6 (celkem 35)
Dne 9.8.2010 Ústav obdržel vyjádření držitele rozhodnutí o registraci společnosti Merck DE, zastoupeným společností Merck CZ ( žadatel ). Žadatel nemá námitky k obsahu dokumentu,,návrh změny výše a podmínek Úhrady z moci úřední léčivých přípravků obsahujících cetuximab" sp. zn. SUKLS13299412010 (,,Návrh") v rozsahu stanovení výše základní úhrady léčivého přípravku ERBITUX 5 MG/ML INF SOL 1X20 ML, kód SÚKL 0028761 (,,Erbitux") ve výši 3615,8119 Kč/ODTD, tj. 5851,7752 Kč/100 mg, na základě ceny pro konečného spotřebitele léčivého přípravku Erbitux obchodovaného v Belgii. Žadatel nesouhlasí se zněním Návrhu a navrhuje změnu stávajících podmínek úhrady léčivého přípravku Erbitux v souladu s platným SPC tohoto léčivého přípravku. Z obsahu Návrhu vyplývá, že Ústav navrhuje zachovat následující podmínky úhrady léčivého přípravku Erbitux ve znění indikačního omezení P:,,Cetuximab je indikován: 1) v kombinaci s irinotekanem k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) a který prokazatelně vykazuje gen KRAS divokého typu, po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan 2) v kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Na základě aktualizovaných výsledků klinických studií a analýz uvedených v přílohách tohoto vyjádření navrhuje společnost Merck DE zastoupená společností Merck CZ stanovení podmínek Úhrady léčivého přípravku Erbitux bez indikačního omezení ve smyslu 25 vyhlášky č.92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady, ti. stanovení úhrady pro celou terapeutickou indikaci uvedenou v platném SPC léčivého přípravku Erbitux v následujícím znění:,,erbitux je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazujícím gen KRAS divokého typu - v kombinaci s chemoterapií, - jako samostatnou látku k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu a kteří nesnáší irinotekan. Erbitux je indikován k léčbě pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku - v kombinaci s radiační terapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění, - v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě opakovaného a/nebo metastazujícího onemocnění." Žadatel předložil současně analýzu nákladové efektivity a dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění cetuximabu v léčbě 1. linie mcrc, které jsou vypořádány v části 8) Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza). Dne 25.11.2010 Ústav vydal žadateli výzvu k součinnosti, kde vyzval žadatele k upřesnění chemoterapeutických režimů, případně cytostatik, se kterými má být cetuximab podáván v léčbě první linie mcrc; a o předložení analýzy nákladové efektivity pro kombinaci s jednotlivými chemoterapeutickými režimy/cytostatiky, pokud tak již nebylo učiněno, upřesnění chemoterapeutického režimu, případně cytostatika kromě irinotekanu, se kterým má být cetuximab podáván v léčbě druhé a dalších liniích mcrc; a o předložení analýzy nákladové efektivity pro kombinaci s jednotlivými chemoterapeutickými režimy v jednotlivých liniích a po selhání jiných režimů než zahrnujících irinotekan, a analýzy dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění,, specifikaci, jaké metody považuje za standardní pro stanovení přítomnosti receptoru pro EGF a stavu genu KRAS, a zahrnutí nákladů na ně do analýz nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění v požadovaných indikacích pro stanovení úhrady, F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 7 (celkem 35)
předložení analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění léčby samotným cetuximabem po selhání léčby na základě oxaliplatiny a irinotekanu, a nesnášenlivosti irinotekanu, předložení analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění pro cetuximab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě opakovaného a/nebo metastazujícího spinocelulárního karcinomu hlavy a krku. Dne 3.12.2010 Ústav obdržel vyjádření Společnosti českých patologů, kde Společnost shrnuje současný stav vyšetřování KRAS mutací. Vyjádření je podrobněji komentováno v části 8) Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza). Dne 13.12.2010 Ústav obdržel od žadatele podklady na základě výzvy ze dne 25.11.2010. Podání je podrobně komentováno v části 8) Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza). Dne 26.1.2011 žadatel doplnil nákladovou efektivitu a dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění odkazem na webové stránky www.linkos.cz, konkrétně na Fórum onkologů Monitoring nákladné cílené terapie v ČR - přehled aktuálních informací, zveřejněný dne 23. prosince 2010. Odkaz je podrobně komentován v části 8) Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza). Dne 8.3.2011 byla vydána první finální hodnotící zpráva. Dne 22.3.2011 Ústav obdržel podání společnosti Roche s.r.o.. společnost není účastníkem řízení, Ústav se proto podáním nezabýval. Dne 29.3.2011 Ústav obdržel vyjádření Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR (dále VZP ). Podání je vypořádáno v části Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza). Dne 12.4.2011 vydal Ústav výzvu k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí všem účastníkům řízení, ve které požádal o předložení analýzy nákladové efektivity v indikacích léčby druhé a dalších liniích mcrc ve srovnání s aktivním komparátorem(y), který(é) se používá(ají) standardně v běžné klinické praxi (zejména chemoterapeutické režimy). Dne 29.4.2011 účastník MERCK předložil doplnění na základě výzvy k součinnosti vydané dne 12.4.2011, a současně vyjádření k námitkám VZP ze dne 28.4.2011. Podání je vypořádáno v části Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza). Dne 13.5.2011 žadatel předložil žádost o změnu obsahu podání ze dne 12.5.2011, a sice o zúžení indikací s vynecháním indikace v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny v léčbě opakovaného a/nebo metastazujícího spinocelulárního karcinomu hlavy a krku. Ústav žádost posoudil jako zúžení předmětu žádosti a usnesením ze dne 23.5.2011, vydaným dne 23.5.2011, povolil zúžení obsahu podání v žadatelem navrhovaném rozsahu. Z těchto důvodů již Ústav dále předmětný léčivý přípravek v indikaci relabující nemetastazující spinocelulární karcinom hlavy a krku dále neposuzuje. Žadatel dne 3.5.2011 rovněž dodal stanovisko České onkologické společnosti (ČOS) ze dne 27.4.2011. Stanovisko je vypořádáno v části Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza). Dne.3.6.2011 byla vydána druhá finální hodnotící zpráva. Dne 6.6.2011 bylo Ústavu doručeno vzdání se práva na vyjádření k finální hodnotící zprávě účastníka řízení společnosti MERCK KGAA, zastoupeného společností MERCK spol. s r.o., ze dne 6.6.2011. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 8 (celkem 35)
Dne 9.6.2011 bylo Ústavu doručeno vzdání se práva na vyjádření k finální hodnotící zprávě účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven ČR (dále SZP ), ze dne 9.6.2011. Dne 10.6.2011 bylo Ústavu doručeno vzdání se práva na vyjádření k finální hodnotící zprávě účastníka řízení VZP,, ze dne 8.6.2011. Ústav při rozhodování vycházel z následujících podkladů: Reference: 1. SPC přípravku Erbitux 20 mg/ml 2. ZÁSADY CYTOSTATICKÉ LÉČBY MALIGNÍCH ONKOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ. ZN kolorekta. [online]. [cit 2011-02-16]. Dostupné z WWW: <http://www.linkos.cz>. 3. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42. 4. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F, Couture F, Sirzén F, Cassidy J. J Clin Oncol. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. 2008 Apr 20;26(12):2013-9. 5. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, Cummins MM, Zannino D, van Hazel GA, Robinson B, Broad A, Ganju V, Ackland SP, Forgeson G, Cunningham D, Saunders MP, Stockler MR, Chua Y, Zalcberg JR, Simes RJ, Price TJ.Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3191-8. Epub 2010 Jun 1. 6. E. Van Cutsem & J. Oliveira. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61 iv63, 2009 7. ZÁSADY CYTOSTATICKÉ LÉČBY MAHGNÍCH ONKOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ. ZN hlavy a krku. [online]. [cit 2011-02-16]. Dostupné z WWW: <http://www.linkos.cz>. 8. C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J. T. Hartmann, F. De Braud, G. Schuch, A. Zubel, I Celik, P. Koralewski. Overall Survival of patients with KRAS wild-type tumours treated with FOLFOX4 +- Cetuximab as 1st-line treatment for metastatic colorectal cancer: The OPUS study. ECCO 15 - ESMO 34 2009, Abstract No.6079. 9. Borner M, Koeberle D, Von Moos R, Saletti P, Rauch D, Hess V, Trojan A, Helbling D, Pestalozzi B, Caspar C, Ruhstaller T, Roth A, Kappeler A, Dietrich D, Lanz D, Mingrone W; Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK), Bern, Switzerland. Adding cetuximab to capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research SAKK. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92. Epub 2008 Mar 17. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 9 (celkem 35)
10. C. Bokemeyer, C. Kohne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, E. Van Cutsem. Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mcrc): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3506) 11. Starling N, Tilden D, White J, Cunningham D. Cost-effectiveness analysis of cetuximab/irinotecan vs active/best supportive care for the treatment of metastatic colorectal cancer patients who have failed previous chemotherapy treatment. Br J Cancer. 2007 Jan 29;96(2):206-12. 12. A randomized Phase III Trial of Cetuximab + Best supportive care (BSC) versus BSC alone in Patients with Pre.treated metastatic EGFR-Positive Colorectal Cancer 13. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D, Mueser M, Harstrick A, Verslype C, Chau I, Van CE (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351: 337 345 14. Licitra L, Mesia R, Rivera F, Remenár E, Hitt R, Erfán J, Rottey S, Kawecki A, Zabolotnyy D, Benasso M, Störkel S, Senger S, Stroh C, Vermorken JB. Evaluation of EGFR gene copy number as a predictive biomarker for the efficacy of cetuximab in combination with chemotherapy in the first-line treatment of recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: EXTREME study. Ann Oncol. 2010 Nov 3. 15. Bagust A, Greenhalgh J, Boland A, Fleeman N, McLeod C, Dickson R, Dundar Y, Proudlove C, Shaw R. Cetuximab for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics. 2010 Jun;28(6):439-48. doi: 10.2165/11532220-000000000-00000. 16. Mechl Z., Smilek P., Červená R. Současné strategie léčby karcinomů ORL oblasti. Klinická onkologie roč. 21, č. 2/2008. 17. Vermorken JB, Specenier P. Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer. Ann Oncol. 2010 Oct;21 Suppl 7:vii252-vii261. 18. ZÁSADY CYTOSTATICKÉ LÉČBY MALIGNÍCH ONKOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ. ZN hlavy a krku. [online]. [cit 2011-02-16]. Dostupné z WWW: <http://www.linkos.cz>. 19. Dušek L.: Predikce epidemiologické zátěže a počtu pacientů na rok 2011, srovnání se skutečným počtem léčených. Zápis a prezentace z XVIII. pracovního setkání Fóra onkologů a zástupců zdravotních pojišťoven Brno 5. 11. 2010. Dostupné z www: http://www.linkos.cz/odbornici/org_info/forum11_2010.php. 20. ZÁSADY CYTOSTATICKÉ LÉČBY MALIGNÍCH ONKOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ. ZN hlavy a krku. [online]. [cit 2011-02-16]. Dostupné z WWW: <http://www.linkos.cz>. 21. Gálová M., Halámková J. Nádory hlavy a krku. Diagnosticko-léčebné protokoly Masarykova onkologického ústavu. Indikace: Nádory hlavy a krku. [online]. [cit 2011-02-27]. Dostupné z WWW: <http://www.linkos.cz>. 22. Licitra L., Felip E. Squamous cell carcinoma of the head and neck: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv121 iv122, 2009 F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 10 (celkem 35)
Charakteristika léčivých látek v rámci posuzované skupiny Erbitux je dle SPC indikován k léčbě pacientů: a) s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mcrc) exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazujícím gen KRAS divokého typu - v kombinaci s chemoterapií, - jako samostatnou látku k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu a kteří nesnáší irinotekan. b) se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku - v kombinaci s radiační terapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění, - v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě opakovaného a/nebo metastazujícího onemocnění. Cetuximab je chimerická monoklonální IgG1 protilátka specifická proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Signální mechanismy EGFR se účastní řízení přežívání buněk, vývojového cyklu buňky, angiogeneze, pohybu buněk a buněčné invaze/metastazování. Afinita vazby cetuximabu na EGFR je přibližně 5 až 10krát vyšší než u endogenních ligandů. Cetuximab blokuje vazbu endogenních ligandů EGFR, což má za následek inhibici funkce receptoru. To dále indukuje internalizaci EGFR, což může vést k down-regulaci EGFR. Cílem působení cetuximabu jsou také cytotoxické imunitní efektorové buňky, které působí proti nádorovým buňkám, které exprimují EGFR (protilátková buňkami zprostředkovaná cytotoxicita, ADCC). Cetuximab se neváže na jiné receptory patřící do rodiny HER. Proteinový produkt proto-onkogenu KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) je centrální down-stream přenašeč signálu EGFR. Aktivace genu KRAS v nádorech receptorem EGFR přispívá ke zvýšené proliferaci, přežití a produkci pro-angiogenních faktorů zprostředkované EGFR. KRAS je jeden z nejčastěji aktivovaných onkogenů v lidských nádorech. Mutace genu KRAS, ke kterým dochází na některých aktivních bodech (především v kodonech 12 a 13) mají za následek konstitutivní aktivaci proteinu KRAS nezávisle na signalizaci EGFR. 1 Cetuximab lze použít na základě českých doporučených postupů v 1. linii léčby mcrc, v kombinaci s režimy FOLFIRI a FOLFOX, v 2. linii s režimy FOLFIRI, FOLFOX, XELOX, s irinotekanem a v monoterapii, ve 3. linii pak s irinotekanem nebo v monoterapii. 2 Vporovnatelných studiích s bevacizumabem v 1. linii 3 4 5 byly dosaženy nekonzistentní výsledky. Popsané doporučení (postavení v terapii) je v souladu s evropskými doporučenými postupy. 6 Při metastatickém nebo recidivujícím karcinomu hlavy a krku jsou možné přístupy standard: paliativní chemoterapie radioterapie nebo chemoradioterapie v indikovaných případech biochemoterapie podpůrná terapie záchranná chirurgie Paliativní chemoterapie: Nejsou důkazy, že by kombinovaná chemoterapie přinášela lepší výsledky, proto je preferována chemoterapie jedním cytostatikem. V naprosté většině léčebných postupů jsou doporučovány: cisplatina (karboplatina), 5-fluorouracil, cetuximab, ev. taxany. Jiné látky jsou používány jen výjimečně. Chemoterapie je vhodná hlavně u symptomatických a mladších nemocných. 7 Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c, odst.1, zákona o veřejném zdravotním pojištění. Cetuximab by mohl být zaměnitelný s bevacizumabem v léčbě mcrc. Bevacizumab je však indikován i k léčbě 1. linie metastazujícího karcinomu prsu, neresekabilního pokročilého, metastazujícího nebo rekurentního nemalobuněčného plicního karcinomu jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, a metastazujícího karcinomu prsu. Tyto diagnózy jsou častější než metastazující karcinom prsu. Bevacizumab má proto jiné klinické využití. Z hlediska klinického využití je zaměnitelný panitumumab v indikacích 2. a dalších liniích léčby mcrc, ve kterých je také v ČR hrazen. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 11 (celkem 35)
Léčivá látka cetuximab (L01XC06) není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou ve vyhlášce č.384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů. Ve výše uvedených indikacích nebyla k monoklonální protilátce proti EGFR cetuximabu nalezena jiná terapie, srovnatelně účinná a nákladově efektivní při zohlednění potřebné doby terapie. V současné době je přípravek hrazen pouze v kombinační terapii s irinotekanem u metastazujícího kolorektálního karcinomu a v kombinační léčbě s radioterapií u lokálně pokročilého karcinomu hlavy a krku. Přehled léčivých přípravků náležejících do posuzované skupiny Přehled byl vypracován na základě seznamu léčivých přípravků a PZLÚ hrazených ze zdravotního pojištění publikovaného na webových stránkách Ústavu (http://www.sukl.cz/seznam-leciv-a-pzluhrazenych-ze-zdrav-pojisteni) ke dni 15.2.2011 (SCAU110207) správní řízení zahájená ex offo: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu 0028761 ERBITUX 5 MG/ML INF SOL 1X20 ML Předmětné řízení je vedeno od zahájení dosud pouze s tímto léčivým přípravkem. Totožné přípravky s jiným stavem registrace nebyly nalezeny. Posuzovaný léčivý přípravek je originál. Stávající podmínky úhrady S, L/ONK P:Cetuximab je indikován: 1) v kombinaci s irinotekanem k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan. 2) v kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Stanovení ODTD Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování Definovaná denní dávka (mg/den) Doporučené dávkování dle SPC cetuximab L01XC06 61,7857 1x týdně nestanovena 250mg/m 2 týdně Obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena v souladu s 18 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady (dále jen Vyhláška č.92/2008). Pro účely stanovení výše úhrady se vychází z definované denní dávky stanovené Světovou zdravotnickou organizací. Tato je upravena v případě, že je doporučené běžné dávkování přípravku uvedené v souhrnu údajů o přípravku nebo obvyklé dávkování v běžné klinické praxi vyšší. Pro léčivou látku cetuximab nebyla definovaná denní dávka (DDD) dle WHO stanovena. Referenční indikací pro stanovení ODTD je metastazující kolorektální karcinom. Výskyt spinocelulárního karcinomu F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 12 (celkem 35)
hlavy a krku je daleko menší, jak bylo doloženo i v analýzách dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění, předložených žadatelem. Dle SPC se ve všech indikací Erbitux (cetuximab) podává jednou týdně. Počáteční dávka cetuximabu je 400 mg/m² tělesného povrchu. Všechny následující týdenní dávky jsou 250 mg/m². Průměrný povrch je 1,73 m 2. Vzhledem k tomu, že iniciální dávkování lze dle názoru Ústavu zanedbat, stanovujeme obvyklou denní terapeutickou dávku (ODTD) z udržovacího dávkování jako 61,7857 mg (250*1,73/7). Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy 2 Skupina dle přílohy 2 177 Název skupiny ATC Název léčivé látky Ostatní cytostatika kromě platinových, ostatní cesty aplikace L01CX01 L01XC02 L01XC03 L01XC04 L01XC06 L01XC07 L01XC08 L01XD03 L01XX02 L01XX17 L01XX19 L01XX27 L01XX32 L01XE09 trabektedin rituximab trastuzumab alemtuzumab cetuximab bevacizumab panitumumab methylaminolevulinát asparagináza topotekan irinotekan oxid arsenitý bortezomib temsirolimus Úprava úhrady oproti základní úhradě Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady. Předmětný léčivý přípravek nesplňuje podmínky ustavovení 39 b odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nebyly splněny podmínky pro stanovení jedné další zvýšené úhrady podle ustanovení 39b odst. 6 Zákona č. 48/1997 Sb. o veřejném zdravotním pojištění. Nebyly splněny podmínky pro úpravu úhrady oproti základní úhradě v souladu s ustanovením 7 až 12 a 14 až 17 Vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady. Zvýšená úhrada proto není stanovena. Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza) LÉČBA mcrc v 1. linii Žadatel současně s podáním vyjádření k NHZC, doručeném Ústavu dne 9.8.2010, dodal analýzu nákladové efektivity pro léčbu mcrc 1. linie. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 13 (celkem 35)
Analýza minimalizace nákladů Je provedena pro přípravky Avastin (bevacizumab), Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab). Při dávkování bevacizumabu 5 mg/kg/2 týdny, 7,5 mg/kg/3 týdny, 10 mg/kg/2 týdny a 15 mg/kg/3 týdny je průměrná kumulativní dávka na 12 týdnů léčby 3376 mg. Obdobně při dávkování cetuximabu 256 mg/m2 /1 týden nebo 500 mg /m2 /2 týdny je průměrná kumulativní dávka na 12 týdnů léčby 3376 mg. Při dávkování panitumumabu 6 mg/kg /2 týdny je předpokládaná kumulativní dávka na 12 týdnů léčby 2700 mg. Dále jsou přes velikost balení a spotřebu balení na 12 týdnů léčby vypočítány přímé úhradové náklady, které činí na 12 týdnů léčby 281 604 Kč pro bevacizumab, 294 253 Kč pro cetuximab a 343 253 Kč pro panitumumab. Náklady na Erbitux tedy jsou o 4,3 % vyšší než na Avastin, ale o 14,3 % nižší než na Vectibix. Stanovisko posuzovatele Posouzeno společně s analýzou nákladové efektivity, viz níže. Analýza nákladové efektivity Je provedena na základě studií CRYSTAL, OPUS, CECOG pro srovnání s režimy Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI (studie CRYSTAL) ICER na 1 rok, pro ORR na 10 % (Kč): přírůstek mediánu OS (měs.): 3,5 2 017 740 přírůstek mediánu PFS (měs.): 1,5 4 708 044 přírůstek ORR (CR + PR, %): 17 346 180 Cetuximab + FOLFOX6 vs. FOLFOX6 (OPUS, má být FOLFOX4, viz níže) ICER na 1 rok, pro ORR na 10 % (Kč): přírůstek mediánu OS (měs.): 4,3 1 642 344 přírůstek mediánu PFS (měs.): 1,1 6 420 072 přírůstek ORR (CR + PR, %): 23 255 872 Cetuximab + XELOX vs. XELOX (Borner et al. 2008) ICER na 1 rok, pro ORR na 10 % (Kč): přírůstek mediánu OS (měs.): 4,0 1 765 524 přírůstek mediánu PFS (měs.): 1,4 5 044 332 přírůstek ORR (CR + PR, %): 27 217 965 Bevacizumab + IFL vs. IFL (Hurwitz et al. 2004) ICER na 1 rok, pro ORR na 10 % (Kč): přírůstek mediánu OS (měs.): 4,7 1 437 984 přírůstek mediánu PFS (měs.): 4,4 1 536 024 přírůstek ORR (CR + PR, %): 9 625 788 Bevacizumab + FOLFOX /XELOX vs. FOLFOX/XELOX (Saltz et al. 2008) ICER na 1 rok, pro ORR na 10 % (Kč): přírůstek mediánu OS (měs.): 1,4 4 827 492 přírůstek mediánu PFS (měs.): 1,4 4 827 492 přírůstek ORR (CR + PR, %): - 2 n.a. (bevacizumab zhoršil oproti CHT) Srovnání s panitumumabem (Vectibix) zatím nelze provést, protože výsledky účinnosti Vectibixu v léčbě 1. linie nebyly zatím publikovány. Stanovisko posuzovatele F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 14 (celkem 35)
Autor uvádí data ze studie OPUS pro srovnání cetuximab + FOLFOX6 v FOLFOX6, ale tato studie hodnotila režim FOLFOX4. 8 OPUS je sice studie fáze II, ale je randomizovaná a je provedena na poměrně velkém počtu pacientů, běžném spíše u studií fáze III. Analýza je proto z tohoto ohledu přijatelná. Oproti tomu studie Borner et al. 9 (s režimem XELOX) je provedena pouze na 74 pacientech a byla omezena na jednu zemi. Ústav proto neakceptuje použití srovnání s režimem XELOX pro přiznání úhrady. Cetuximab se podle SPC dávkuje jednou týdně 400 mg/m 2 v první dávce a dále 250 mg/m 2. Dávkování na jednotku tělesné plochy je neměnné. Při průměrném tělesném povrchu 1,75 m 2, dostaneme kumulativní dávku na 12 týdnů 1,75*400 + 1,75*250*11 = 5 512,5 mg. Úhrada 1 balení Erbituxu (1x100 mg) byla k 1.7.2010 5551,94 Kč a náklady na 12 týdnů léčby činí 306 051 Kč, na 24 týdnů 612 101,385 Kč (žadatel uvádí dvakrát různé hodnoty 563 208 Kč a 588 506 Kč). ICER cetuximabu by pak bylo navýšené o 8,7 % resp. o 4,0 %. Doporučená dávka přípravku Avastin podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny. Průměrná kumulativní dávka bevacizumabu a z ní odvozené náklady na bevacizumab na týden léčby je (2*75*2,5 + 2*75*5)/4 = 281 mg, na 12 týdnů 3375 mg, což odpovídá údaji použitém žadatelem. S použitím úhrady Avastinu 1x400 mg k 1.7.2010 32 293,20 Kč jsou náklady na 12 týdnů léčby 272 474 Kč, s použitím úhrady za 1x100 mg 8 282,46 Kč pak náklady na 12 týdnů léčby 279 533 Kč. Náklady na 24 týdnů léčby pak vycházejí na 544 948 Kč resp. 559 066 Kč, tedy nižší o 3,3 % resp. o 0,74 % níže než žadatelem uvedené. Ve studii porovnávající bevacizumab + IFL se samotným režimem IFL byl však medián délky podávání s bevacizumabem 40,4 týdne, což je významně déle, než žadatelem použitých 24 týdnů. Rovněž ve studii bevacizumabu s režimy FOLFOX/XELOX byla doba léčby bevacizumabem 190 dnů, tedy 27,14 týdne. ICER bevacizumabu v kombinaci s IFL činí 2 342 117 a 2 566 621 Kč při nákladech na jednu léčbu 544 948 Kč resp. 559 066 Kč při různých výších úhrad za 400 mg a 100 mg síly. ICER bevacizumabu s režimem FOLFOX /XELOX vs. FOLFOX/XELOX činí 5 282 103 Kč pro OS a 5 418 947 Kč pro PFS. ICER celkového přežití cetuximabu se pohybuje v rozmezí ICER bevacizumabu. ICER přežití bez progrese cetuximabu jsou srovnatelná s bevacizumabem. ICER celkové odpovědi cetuximabu pak bylo ve všech uvedených studiích nižší než bevacizumabu. Z důvodu vzájemné porovnatelnosti výsledků analýzy Ústav akceptuje předloženou analýzu, s přihlédnutím k její aktualizaci, předložené na základě výzvy k součinnosti, vydané Ústavem dne 25.11.2010. (viz níže) Žadatel na základě výzvy k součinnosti, vydané Ústavem dne 25.11.2010, doplnil svou žádost o: 1. požadavek SÚKL: Upřesnění chemoterapeutických režimů, případně cytostatik, se kterými má být cetuximab podáván v léčbě první linie mcrc; a o předložení analýzy nákladové efektivity pro kombinaci s jednotlivými chemoterapeutickými režimy/cytostatiky, pokud tak již nebylo učiněno. Účastník uvádí: Cetuximab lze v léčbě první linie mcrc používat se všemi standardními režimy kombinované chemoterapie zahrnující uoropyrimidiny (5-FU, nebo kapecitabin), irinotekan anebo oxaliplatinu. Monoterapii cetuximabem v léčbě 1. linie nelze doporučit. Významný terapeutický přínos cetuximabu je především u pacientů s nádory s nemutovanou formou KRAS genu, takže použití cetuximabu by mělo být omezeno pouze na tyto pacienty. To předpokládá testování KRAS mutací, které by mělo být rovněž hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištěni. Cetuximab (Erbitux) v léčbě 1. linie u relabujícího/metastazujícího CRC by měl být přednostně používán s režimy zahmující podávání uoropyrimidinů, leukovorinu, irinotekanu anebo oxaliplatiny, u kterých byla účinnost a bezpečnostní profil kombinované léčby de nitivně potvrzeny (Studie CRYSTAL, OPUS, CECOG). Jedná se o režimy FOLFIRI, FOLFOX4 a FOLFOX6. Může být používán - v kombinaci s režimy obsahujícími perorální uropyrimidin (kapecitabin) a oxaliplatinu, kde účinnost a bezpečnostní pro l byly ověřeny v randomizované kontrolované studii fáze II (SAKK). Jedná se o režim XELOX. - v kombinaci s režimy zahrnujícími infuzně podávané uoropyrimidiny, oxaliplatinu i irinotekan, kde účinnost a bezpečnostní profil léčby byly hodnoceny ve dvou studiích fáze II. Jedná se o režimy FOLFOXIRI a FQLFIRINOX. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 15 (celkem 35)
- V kombinaci s režimy obsahujícími perorální uropyrimidin (kapecitabin) a irinotekan, kde účinnost a bezpečnostní profil byly hodnoceny V randomizované nekontrolované studii fáze II a jednoramenné studii fáze II. Jedná se o režim XEHRI. Cetuximab (Erbitux) nezvyšuje hematologickou, neurologickou, renální či hepatální toxicitu chemoterapie. Zvyšuje gastrointestinální toxicitu chemoterapie, především četnost průjmů G3/4. Tomuto nežádoucímu účinku, primárně vyvolávanému především uoropyrimidiny, ale také irinotekanem, je zapotřebí věnovat při léčbě přípravkem Erbitux zvýšenou pozornost a včas průjmy korigovat tak, aby léčba mohla pokračovat bez přerušení. Nákladová efektivita cetuximabu v léčbě 1. linie u mcrc a.) V analýze nákladové efektivity pro cetuximab V 1. linii léčby u mcrc předložené dne 9.8.2010 se průměrné dodatečné náklady na získání 1 měsíce života navíc pohybovaly v průměru od 136 862 Kč do 168 145 Kč. (bylo počítáno s průměrnou plochou tělesného povrchu pacienta 1,75 m 2 ). Při výpočtu jednotlivé terapeutické dávky v léčbě mcrc v této analýze vycházíme z předpokladu, že se většina pacientů bude se svou hmotností nacházet v intervalu 60-80 kg a svou výškou v intervalu 170-180 cm, dostaneme tedy průměrnou plochu tělesného povrchu 1,8 m 2. Hodnoceným parametrem je ICER na 1 rok získaného života. Cetuximab s režimy FOLFIRI, FOLFOX4 a XELOX V září 2010 byly zveřejněny aktualizované výsledky sdružené analýzy výsledků Studie CRYSTAL a OPUS 10, které ukazují na přínos cetuximabu přidaného k režimu FOLFIRI nebo FOLFOX4, jenž zvýšil hodnotu mediánu přežití (OS) o 4 měsíce ve srovnání s chemoterapií samotnou. Protože stejné navýšení mediánu přineslo přidání cetuximabu k režimu XELOX (Borner et al. 2008), počítáme s hodnotu OS 4 měsíce jako shodnou pro použití cetuximabu v léčbě 1. linie u mcrc. V důsledku navýšení průměrné hodnoty tělesného povrchu se zvýšily rovněž kalkulované průměrné náklady na léčbu cetuximabem z původně uváděné hodnoty 588 506 Kč na 614 267 Kč. Plocha tělesného povrchu: 1,8 m2 Průměrná dávka: 461 mg Průměrný počet dávek: 24 Průměrná celková spotřeba: 11 064 mg Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta (cetuximab): 614 266,6 Kč Navýšení celkové doby přežití: 0,3333 roku Navýšení nákladů na léčbu (úhrada cetuximabu) se započítáním nákladů na vyšetření EGFR a KRAS: 633 673 Kč ICER na získání 1 roku života: 1 902 921 Kč b). V Současné době je pro léčbu 1. linie u mcrc V kombinaci s chemoterapii schválena protilátka proti VEGF, bevacizumab. Pro srovnání uvádíme aktualizované údaje o nákladové efektivitě tohoto přípravku. Účinnost přidání bevacizumabu k chemoterapii v léčbě l.linie u mcrc byla hodnocena dosud ve 3 randomizovaných, kontrolovaných studiích, ve kterých byla kombinace bevacizumab + chemoterapie hodnocena ve srovnání s chemoterapii samotnou. V ostatních randomizovaných studiích s bevacizumabem byly mezi sebou srovnávány různé režimy kombinované chemoterapie, nicméně bevacizumab byl použit vždy v obou randomizovaných skupinách. Výsledky těchto studií tedy neumožňují vypočet ICER pro bevacizumab v kombinaci s chemoterapii oproti chemoterapii Samotné. První randomizovanou kontrolovanou studií byla studie srovnávající účinnost přidání bevacizumabu k režimu IFL proti režimu IFL samotnému (registrační Studie). Druhou randomizovanou a kontrolovanou studií byla Studie NO16966, která hodnotila účinnost přidání bevacizumabu k režimům FOLFOX4/XELOX oproti chemoterapii FOLFOX4/XELOX samotné. F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 16 (celkem 35)
Poslední randomizovanou a kontrolovanou studií s bevacizumabem v léčbě 1. linie byla studie MAX, která hodnotila účinnost přidání bevacizumabu ke kapecitabinu nebo kombinaci kapecitabin + mitomycin oproti chemoterapii kapecitabinem samotným. Studie 1 (Hurwitz et al. 2004): Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta (24 týdnů léčby), totožné s navýšením nákladů na léčbu (úhrada bevacizumabu): 397 558 Kč Navýšení celkové doby přežití: 4,7 měsíců ICER na získání 1 roku života: 1 015 041 Kč Studie 2 (Saltz et al. 2008): Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta (24 týdnů léčby), totožné s navýšením nákladů na léčbu (úhrada bevacizumabu): 372 711 Kč Navýšení celkové doby přežití: 1,4 měsíců ICER na získání 1 roku života: 3 194 654 Kč Třetí studie (Tebbutt 2010) nelze hodnotit z důvodu neprokázaného benefitu. Stanovisko posuzovatele ICER cetuximabu koresponduje s analýzami předloženými dne 9.8.2010, komentovanými výše. V první studii s bevacizumabem byl medián délky podávání bevacizumabu 40,4 týdne, v druhé 190 dní, tj. 27,14 týdnů. Analýza počítá s délkou léčby 24 týdnů jako pro cetuximab ve studiích CRYSTAL a OPUS (viz výše). To také zvyšuje ICER bevacizumabu. ICER celkového přežití cetuximabu v kombinaci s režimy FOLFIRI a FOLFOX4 jsou zcela srovnatelná s bevacizumabem, a jsou rovněž porovnatelná s ICER jiných onkologických přípravků, jimž byla Ústavem přiznána úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění. 2. požadavek SÚKL: Upřesnění chemoterapeutického režimu, případně cytostatika kromě irinotekanu, se kterým má být cetuximab podáván v léčbě druhé a dalších liniích mcrc; a předložení analýzy nákladové efektivity pro kombinaci s jednotlivými chemoterapeutickými režimy v jednotlivých liniích a po selhání jiných režimů než zahrnujících irinotekan, a analýzy dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Žadatel uvádí: V souhrnu lze konstatovat, že cetuximab lze v léčbě 2. linie (tzn. po selhání jedné předcházející léčby 1. linie) použít jako monoterapii. Nicméně efektivnější se jeví použití cetuximabu v kombinaci s chemoterapii, přičemž je možné použít i cytostatikum, na které nádor v léčbě 1. linie byl refrakterní. Cetuximab lze kombinovat především s irinotekanem, ale také s kombinovanými režimy zahrnujícími uoropyrimidiny a irinotekan či oxaliplatinu. Monoterapii cetuximabem lze při léčbě 3. a dalších linií použít, pokud cetuximab nebyl použit v předcházející léčbě. Účinnost cetuximabu (Erbitux) V léčbě 2. linie mcrc, tedy nádorů, u kterých selhala některá Z možností první Systémové léčby podávané u relaxujícího/metastazujícího CRC, byla hodnocena pro: - cetuximab samotný (studie Jonker et al. 2007, Cunnningham 2004, Saltz 2004, Lenz 2006) - cetuximab v kombinaci s irinotekanem (Sobrero 2008, Cunnigham 2004, Wilke 2008, Tahara 2008, Jehn 2010) - cetuximab v kombinaci s režimem CAPOX (Souglakos 2007) - cetuximab v kombinaci s režimem FOLFIRI (Kato 2010). Cetuximab v léčbě 2. a dalších linií může být používán jako samostatná léčba (Erbìtux monoterapie) nebo v kombinaci S jedním cytostatikem (Erbitux + irinotekan), nebo v kombinaci s kombinovanými cytostatickými režimy zahrnujícími jak uoropyrimidiny, tak oxaliplatinu nebo irinotekan. Výsledky kontrolovaných studií naznačují, že Cetuximab F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 17 (celkem 35)
pomáhá překonat rezistenci vůči cytostatiku použitém v léčbě 1. linie. Ve studii EPIC (Sobrero et al. 2008) explorativní analýza následné léčby po selhání protokolové léčby (Cetuximab + irinotekan vs. Irinotekan) prokázala, že i u pacientů, kteří po selhání léčby Cetuximab + irinotekan byli dále léčení kombinací Cetuximab + jiná chemoterapie, byl medián přežití významně vyšší než u pacientů, kteří již Cetuximab dále neužívali (16,2 m. vs. 13,0 m.) To naznačuje možnost opakovaného použití cetuximabu i po jeho předchozím použití, pokud jej použijeme v kombinaci s jiným cytostatikem. Analýza nákladové efektivity cetuximabu v léčbě 2. linie mcrc Střední doba podávání cetuximabu v léčbě 2. linie se pohybovala ve výše zmíněných studiích v rozmezí 12-16 týdnů, což znamená 12-16 dávek cetuximabu. Analýza počítá v průměru se 16 dávkami cetuximabu v rámci léčby 2. linie a stávajícími úhradovými náklady na cetuximab v ČR.: Výše 1 průměrné dávky na 1 pacienta činí 468 mg (260 mg/m2, při ploše 1,8 m2). Průměrná celková spotřeba: 7 488 mg Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta: 415 729 Kč Analýza nákladové efektivity cetuximabu v kombinaci s irinotekanem Pro zjištění ICER byla použita práce Starling et al. 2007 11, hodnotící účinnost cetuximabu v léčbě 2. linie. Při použití kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnota dodatečně získaného přežití 0,912 roku, při použití cetuximabu samotného pak 0,8003. Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta (16 dávek), totožné s navýšením nákladů na léčbu (úhrada cetuximabu + náklady na testování EGFR a KRAS): 435 135 Kč Navýšení celkové doby přežití: 0,912 roku ICER na získání 1 roku života: 477 122 Kč Analýza nákladové efektivity cetuximabu v monoterapii Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta (16 dávek), totožné s navýšením nákladů na léčbu (úhrada cetuximabu + náklady na testování EGFR a KRAS): 435 135 Kč Navýšení celkové doby přežití: 0,8003 roku ICER na získání 1 roku života: 543 715 Kč Analýza nákladové efektivity cetuximabu v léčbě 3. a dalších linií u mcrc Doba podávání cetuximabu v kombinaci s chemoterapii při léčbě 3. a dalších linií je zhruba 2 měsíce (viz Studie NCIC-CTGCO.17) 12, což odpovídá 8 dávkám cetuximabu. Výše 1 průměrné dávky na 1 pacienta je 484 mg (269 mg/m2, při ploše 1,8 m2). Průměrná celková spotřeba: 3 872 mg Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta: 214 971 Kč Při použití cetuximabu v monoterapii v léčbě 3. a dalších linií u mcrc byl medián celkové doby přežití při léčbě cetuximabem 6,1 měsíce ve srovnání s 4,6 měsíci při nejlepší podpůrné léčbě. Cetuximab tedy přinesl navýšení mediánu OS o 1,5 měsíce. Pokud byly hodnoceny pouze subpopulace pacientů s nemutovaným wtkras genem, pak byly mediány přežití 9,5 m. při léčbě cetuximabem a 4,8 měsíce při nejlepší podpůrné léčbě. V tomto případě cetuximab navýšil medián OS oproti nejlepší podpůrné léčbě o 4,7 měsíce. S využitím těchto hodnot pro kohortu pacientů s nemutovanou formou genu KRAS pak: Průměrné úhradové náklady na 1 pacienta (8 dávek), totožné s navýšením nákladů na léčbu (úhrada cetuximabu + náklady na testování EGFR a KRAS): 234 377 Kč Navýšení celkové doby přežití: 0,3917 roku ICER na získání 1 roku života: 598 359 Kč F-CAU-013-17/ 22.03.2010 Strana 18 (celkem 35)