česko - slovenská pediatrie czech-slovak pediatrics ROČNÍK 67 2012 (První číslo vyšlo 1. 4. 1946 pod názvem Pediatrické listy) VEDOUCÍ REDAKTOR: doc. MUDr. OLDŘICH POZLER, CSc. Dětská klinika FN a LF UK Hradec Králové ZÁSTUPKYNĚ VEDOUCÍHO REDAKTORA: doc. MUDr. MARTA BENEDEKOVÁ, PhD. 1. detská klinika LFUK a DFNsP Bratislava, Slovenská republika EDITOR EMERITUS: prof. MUDr. LIDKA LISÁ, DrSc. FN Motol, Praha prof. MUDr. JÁN BUCHANEC, DrSc. Klinika deti a dorastu JLF UK a UNM Martin Slovenská republika prof. MUDr. SVETOZÁR DLUHOLUCKÝ, CSc. Detská klinika NsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica, Slovenská republika prof. MUDr. ZDENĚK DOLEŽEL, CSc. Pediatrická klinika LF MU Fakultní nemocnice Brno prim. MUDr. JOSEF GUT Dětské oddělení NsP Česká Lípa doc. MUDr. JANA HAMANOVÁ, CSc. Subkatedra dorostového lékařství IPVZ Praha doc. MUDr. HANA HOUŠŤKOVÁ, CSc. Pediatrická klinika UK 1. LF ve FTNsP, Dětská klinika IPVZ, Praha doc. MUDr. JOZEF HOZA, CSc. Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1. LF a VFN Praha prof. MUDr. JAN JANDA, CSc. Pediatrická klinika UK 2. LF, FN Motol, Praha prim. MUDr. LUMÍR KANTOR, PhD. Novorozenecké oddělení FN Olomouc prof. BERTHOLD KOLETZKO, MD Universitäts Poliklinik Mnichov, SRN prof. MUDr. LÁSZLÓ KOVÁCS, DrSc., MPH 2. detská klinika LFUK a DFNsP Bratislava, Slovenská republika REDAKČNÍ RADA: prof. MUDr. JAN LEBL, CSc. Pediatrická klinika UK 2. LF, FN Motol, Praha prof. MUDr. ĽUDMILA PODRACKÁ, CSc. I. Klinika detí a dorastu LF UPJŠ Košice Slovenská republika prof. MUDr. PETR POHUNEK, CSc. Pediatrická klinika UK 2. LF, FN Motol, Praha MUDr. OLGA ROŠKOTOVÁ Dětské středisko Litoměřice MUDr. FRANTIŠEK SCHNEIBERG Ústav pro humanitní studia v lékařství UK 1. LF Praha MUDr. ZDENĚK SLAVÍK, MD (UK), FRCPCH Royal Brompton Hospital Londýn, Velká Británie prof. MUDr. FRANTIŠEK STOŽICKÝ, DrSc. Dětská klinika, Fakultní nemocnice Plzeň-Lochotín prim. MUDr. JAN ŠKOVRÁNEK, CSc. Kardiocentrum FN Motol, Praha prof. RADVAN URBANEK, MD Kirchzarten, SRN prof. MUDr. JIŘÍ ZEMAN, DrSc. Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1. LF a VFN Praha prof. MUDr. MIRKO ZIBOLEN, CSc. Neonatologická klinika JLF UK a UNM Martin Slovenská republika
Č E S K O - S L O V E N S K Á P E D I A T R I E C Z E C H - S L O V A K P E D I A T R I C S 6 7, 2 0 1 2, S u p p l 1 OBSAH EDITORIAL Fedora M.: Extracorporeal Membrane Oxygenation trocha historie, současnost, ale hlavně budoucnost... 3 PŮVODNÍ PRÁCE Vobruba V., Černá O., Lorenčík D., Pokorná P., Srnský P., Rohn V., Vykydal I., Mlejnský F., Fichtl J., Hodková G., Nikitinský D., Janota J., Tláskal T., Matějka T., Rygl M., Bělohlávek J.: ECMO (extrakorporální membránová oxygenace) v léčbě respiračního a oběhového selhání u novorozenců a dětí... 6 Černá O., Vobruba V., Bělohlávek J., Rohn V., Srnský P., Pokorná P., Lorenčík D., Klement P., Tláskal T., Matějka T., Rygl M., Janota J.: ECMO (extrakorporální membránová oxygenace) v léčbě respiračního a oběhového selhání u novorozenců a dětí kazuistiky... 13 Koľvek G., Kizeková Z., Dluholucký M., Antónyová M., Podracká Ľ.: Terminálne zlyhanie obličiek u detí na Slovensku. Epidemiológia z Európskej perspektívy... 18 Jirásková N., Kadlecová J., Rozsíval P., Kalfeřtová M., Burova M.: Diagnostika a léčba dětské katarakty... 25 Šuláková A., Horáček J., Doležilová V., Škopková O.: Demyelinizační změny mozku u dětí s Crohnovou nemocí... 29 KAZUISTIKY Lázničková M., Slaný J., Spilková Z.: Cizí těleso v gastrointestinálním traktu (kazuistika) a současná diagnostická a terapeutická doporučení... 36 Nesrstová M., Marinov Z.: Syndrom týrané rodiny dítětem v dětské obezitologické ambulanci... 40 PŘEHLEDOVÝ ČLÁNEK Cingel V., Gbelcová H., Rajec J., Gašparovičová N., Varga I.: Kyselina listová a poruchy uzatvárania neurálnej rúry od minulosti po súčasnosť... 45 CONTENTS EDITORIAL Fedora M.: Extracorporeal Membrane Oxygenation some history, present state and mainly the future... 3 ORIGINAL PAPERS Vobruba V., Černá O., Lorenčík D., Pokorná P., Srnský P., Rohn V., Vykydal I., Mlejnský F., Fichtl J., Hodková G., Nikitinský D., Janota J., Tláskal T., Matějka T., Rygl M., Bělohlávek J.: ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) in the therapy of respiration and circulation failure in newborns and children... 6 Černá O., Vobruba V., Bělohlávek J., Rohn V., Srnský P., Pokorná P., Lorenčík D., Klement P., Tláskal T., Matějka T., Rygl M., Janota J.: ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) in the therapy of respiration and circulation failure in newborns and children: case reports... 13 Koľvek G., Kizeková Z., Dluholucký M., Antónyová M., Podracká Ľ.: End-stage renal disease in Slovak children: Epidemiology from a European perspective... 18 Jirásková N., Kadlecová J., Rozsíval P., Kalfeřtová M., Burova M.: Diagnosis and management of pediatric cataract... 25 Šuláková A., Horáček J., Doležilová V., Škopková O.: Brain demyelination in children with Crohn s disease... 29 CASE HISTORIES Lázničková M., Slaný J., Spilková Z.: Foreign body in the gastrointestinal tract a case report and current diagnostic and therapeutic recommendations... 36 Nesrstová M., Marinov Z.: Syndrome of family abused by the child in children s obesitology outpatient s department... 40 REVIEW Cingel V., Gbelcová H., Rajec J., Gašparovičová N., Varga I.: The folic acid and neural tube defects from past to present... 45 ZPRÁVY 11. konference dětské pneumologie, Praha, 14. dubna 2012... 17 OSOBNÍ ZPRÁVY Radvanský J.: Prof. MUDr. Miloš Máček, DrSc. 90 let... 56 http://www.cls.cz ČESKO SLOVENSKÁ PEDIATRIE Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Praha 2012 Vydává: Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2. Vedoucí redaktor: doc. MUDr. O. Pozler, CSc., zástupkyně vedoucího redaktora: doc. MUDr. M. Benedeková, PhD. Odpovědná redaktorka: B. Binědová, e-mail: binedova@centrum.cz Tiskne: Tiskárna Prager LD s.r.o., Kováků 9, 150 00 Praha 5. Rozšiřuje v ČR: Nakladatelství Olympia, a.s., Praha, do zahraničí (kromě SR): Myris Trade s.r.o., V Štíhlách 1311/3, P.O. Box 2, 142 01 Praha 4, myris@myris.cz, tel.: 234 035 205, v SR Mediaprint-Kapa Pressegrosso, a.s., oddelenie inej formy predaja, P.O. Box 183, Vajnorská 137, 830 00 Bratislava 3, tel.: 004212444 588 16, 00421 244 458 821, fax: 00421 244 458 819, e-mail: predplatne@abompkapa.sk. Vychází: 6krát ročně. Předplatné: na rok 2012 pro ČR 588,00 Kč, SR 25,80, jednotlivé číslo 98,00 Kč, SR 4,30. Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel.: 296 181 805 J. Spalová, e-mail: spalova@cls.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Inzertní oddělení ČLS JEP, tel.: 224 266 252, tel./fax: 224 266 265, e-mail: ntsinzerce@cls.cz. Registrační značka MK ČR E1678 Rukopisy zasílejte na adresu: doc. MUDr. Oldřich Pozler, CSc., Dětská klinika FN, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové, e-mail: pozler@lfhk.cuni.cz. Rukopis byl předán do výroby 17. 2. 2012. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na mechanických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.
Milé kolegyně, vážení kolegové, dostává se k Vám supplementum neboli přídavek či mimořádné číslo Česko-slovenské pediatrie. Mimořádné je minimálně ze tří důvodů. První důvod, pro redakční radu vždy potěšitelný, je dostatek, věřím že kvalitních rukopisů. Dvě originální práce prezentující výsledky terapie závažného respiračního selhání metodou mimotělní membránové oxygenace (Extracorporeal Membrane Oxygenation ECMO) jsou samostatně komentovány v editorialu. V odborné pediatrické veřejnosti jsou velmi ceněné epidemiologické studie, které umožňují mimo jiné porovnání v čase nebo srovnání jednotlivých zemí mezi sebou. Takovou studií je jistě práce Terminálne zlyhanie obličiek u detí na Slovensku. Epidemiológia z Európskej perspektívy. Pediatři se vždy zajímali o obory, které mají i pediatrickou specializaci. Do této kategorie patří dětská oftalmologie a původní práce věnovaná diagnostice a léčbě katarakty u dětí. Nespecifické střevní záněty mají stoupající incidenci v České i Slovenské republice a jsou méně radostnou kapitolou dětské gastroenterologie. Pro někoho může být překvapivé, že už k tak chronickému a často rozsáhlému postižení trávicího traktu může přistoupit i postižení mozku. Lákavou rubrikou odborných časopisů bývají kazuistiky. Doufám, že Vás zaujmou i v supplementu. Druhý důvod, proč je toto číslo svým způsobem mimořádné, je i přehledový článek, a to pro svůj rozsah. Právě supplementa umožňují publikovat i rozsáhlejší rukopisy, což není možné v pravidelných číslech. A konečně třetím důvodem pro vydání supplementa je uspokojivá finanční situace časopisu. Věřím, že tento přídavek Vás potěší a přesvědčí, že to s originálními pracemi, které vychází z klinické pediatrické praxe, nemusí být v České a Slovenské republice tak špatné. doc. MUDr. O. Pozler, CSc. vedoucí redaktor Extracorporeal Membrane Oxygenation trocha historie, současnost, ale hlavně budoucnost Extracorporeal Membrane Oxygenation some history, present state and mainly the future Fedora M. Klinika dětské anesteziologie a resuscitace Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno přednosta doc. MUDr. M. Fedora, Ph.D. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 3 5 Závažné respirační a/nebo oběhové selhání u dětí je stále spojeno s vysokou mortalitou. Zavedením protektivní umělé plicní ventilace, vysokofrekvenční oscilace, pronační polohy a dalších postupů do klinické praxe se podařilo mortalitu kriticky nemocných dětí snížit; přesto, i při dodržení evidence-based doporučení, zůstává mortalita syndromu akutní dechové tísně (ARDS) u dětí 29 39 % [1, 2]. Pro pacienty, kteří na zavedené tradiční léčebné postupy 3editorial
editorial neodpovídají a jejich stav se nezlepšuje, moc dalších možností nezbývá. Jednou z nich je mimotělní membránová oxygenace (Extracorporeal Membrane Oxygenation ECMO), čili metoda, která poskytuje podporu životních funkcí (oxygenaci) a je proto někdy nazývána Extracorporeal Life Support (ECLS). První výsledky s použitím ECMO u 28 pacientů 14 dětí a 14 dospělých publikoval Bartlett v roce 1977 [3]. Dlouhodobé přežití 5 pacientů bylo považováno za úspěch, protože všichni pacienti byli téměř moribundní, a bylo impulzem pro randomizované studie pro použití ECMO u respiračního selhání novorozenců. První z těchto studií použila netradiční play-thewinner randomizaci, kdy následující pacient je zařazen do kontrolní nebo terapeutické skupiny podle výsledku léčby předchozího pacienta. Všech 11 novorozenců, kteří byli napojeni na ECMO, přežilo, zatímco jediný pacient léčený konvenčně zemřel [4]. V další studii s novorozenci s plicní hypertenzí a závažným respiračním selháním přežilo 9 z 9 pacientů napojených na ECMO, ve skupině konvenčně léčených zemřeli 4 z 10 novorozenců. Všichni následující novorozenci byli napojeni na ECMO a přežilo 19 z 20 pacientů [5]. Nicméně ke způsobu randomizace pacientů v obou uvedených studiích mělo mnoho autorit četné výhrady a ty byly jedním z důvodů, proč byla provedena další, velmi pečlivě připravená studie zahrnovala 185 novorozenců s respiračním selháním. Mortalita pacientů s použitím ECMO klesla z 59 na 32 % [6] a následně je ECMO běžně používanou metodou na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče k léčbě respiračního selhání způsobeného primární plicní hypertenzí, syndromem aspirace mekonia, perzistentní fetální cirkulací, vrozenou brániční kýlou a některými dalšími reverzibilními příčinami a umožňuje více než 80% přežití těchto novorozenců [7]. Je jisté, že použití tryskové a vysokofrekvenční oscilační ventilace, surfaktantu a oxidu dusnatého snížilo potřebu ECMO u novorozenců, nicméně stále existují pacienti refrakterní k těmto metodám a pro ně představuje ECMO jedinou možnost přežití [8]. Respirační selhání kojenců a starších dětí, kteří jsou léčeni ECMO, je způsobeno nejčastěji pneumonií, ARDS a krvácením do plic. Nejlépe dokládá data o pediatrickém ECMO studie z Pediatric Critical Care Study Group, zahrnující 32 center a 331 pacientů. ECMO snížilo mortalitu pediatrického respiračního selhání ze 47 na 26 %, zajímavostí je zjištění, že vysokofrekvenční oscilační ventilací se mortalitu nepodařilo ovlivnit [9]. Novější studie se 128 dětmi ukazuje přežití v 60 73 % v závislosti na příčině respiračního selhání [10]. A zcela recentní práce tyto údaje potvrzuje analyzuje data 3213 dětí, které byly s respiračním selháním napojeny na ECMO v letech 1993 2007; přežilo 57 % pacientů. Počet pacientů s komorbiditami, které pochopitelně snižují přežití, vzrostl z 19 % v roce 1993 na 47 % v roce 2007 tedy uvedená mortalita je nesporným úspěchem [11]. Během posledních let se ECMO technologicky vyvíjí a samozřejmě zlepšuje. S tím souvisí i měnící se indikace. Jako příklad může posloužit septický šok, který byl do 90. let kontraindikací ECMO a dnes je naopak jeho indikací. Podívejme se na práce z jednotky pediatrické intenzivní péče v Royal Children s Hospital Melbourne, nepochybně jedné z nejlepších JIP na světě a pracoviště s největšími zkušenostmi s ECMO u novorozenců a dětí. V letech 1988 2006 napojili na ECMO 441 dětí, z nichž u 45 byla indikací hemodynamická podpora při refrakterním septickém šoku. U 18 dětí (40 %) byla bezprostředně před napojením na okruh srdeční zástava, která vyžadovala kardiopulmonální resuscitaci s farmakologickou podporou. Z těchto kriticky nemocných dětí přežilo 47 %, byly propuštěny z nemocnice a nemají dlouhodobé následky [12]! A to není vše, čeho je možné pomocí ECMO dosáhnout, jak nám ukazují australští pediatričtí intenzivisti. Vyvinuli tzv. centrální ECMO, při kterém jsou děti kanylovány sternotomií do pravé síně a aorty. Tento přístup umožňuje vyšší průtoky okruhem, na který napojili 23 dětí s refrakterním septickým šokem (nejčastějším původcem byla Neisseria meningitidis) a indikací byla opět podpora oběhu. Všechny děti měly nejméně dvě inotropika, 96 % dětí mělo multiorgánové selhání (3 a více orgánů) a 35 % mělo srdeční zástavu vyžadující resuscitaci. A výsledky? 78 % dětí přežilo a bylo odpojeno od okruhu a 74 % dětí bylo propuštěno domů [13]. Doporučený postup léčby pediatrického septického šoku uvádí ECMO jako terapeutickou možnost pro děti, u kterých selhaly všechny ostatní léčebné postupy [14]. World Federation of Pediatric, Intensive and Critical Care Societies (WFPICCS) podporuje zavedení terapeutického protokolu ve všech částech světa a navrhla 4 kategorie péče podle dětské úmrtnosti a ekonomické úrovně regionu. Česká republika je v tomto hodnocení řazena do nejvyšší kategorie rozvinutých, průmyslově vyspělých zemí, což podle WFPICCS pro klinickou praxi mimo jiné znamená dostupnost extrakorporální membránové oxygenace pro refrakterní oběhové a plicní selhání. Autorům předkládaných prací v tomto čísle (Vobruba V. a spol., Černá O. a spol., s. 6 17) proto patří velké poděkování a uznání za jejich práci, za výsledky, kterých dosáhli, a za to, že dávají našim dětem s respiračním a oběhovým selháním k dispozici nejlepší možnou péči. 4 Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 3 5
Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 3 5 LITERATURA 1. Flori HR, Glidden DV, Rutherford GW, et al. Pediatric acute lung injury: prospective evaluation of risk factors associated with mortality. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (9): 995 1001. 2. Ericsson S, Schibler A, Numa A, et al. Acute lung injury in pediatric intensive care in Australia and New Zealand A prospective, multicenter, observational study. Pediatr Crit Care Med 2007; 8 (4): 317 323. 3. Bartlett RH, Gazzaniga AB, Fong SW, et al. Extracorporeal membrane oxygenator support for cardiopulmonary failure: experience in 28 cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1977; 73: 375 386. 4. Bartlett RH, Roloff DW, Cornell RG, et al. Extracorporeal circulation in neonatal respiratory failure: a prospective randomized study. Pediatrics 1985; 76: 479 487. 5. O Rourke PP, Crone RK, Vacanti JP, et al. Extracorporeal membrane oxygenation and conventional medical therapy in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a prospective randomized study. Pediatrics 1989; 84: 957 963. 6. UK Collaborative ECMO Trail Group. UK collaborative randomised trial of neonatal extracorporeal membrane oxygenation. Lancet 1996; 348: 75 82. 7. Petrou S, Bischof M, Bennett C, et al. Cost-effectiveness of neonatal extracorporeal membrane oxygenation based on 7-year results from the United Kingdom Collaborative ECMO Trial. Pediatrics 2006; 117: 1640 1649. 8. Conrad SA, Rycus PT, Dalton H. Extracorporeal Life Support Registry Report 2004. ASAIO J 2005; 51: 4 10. 9. Green TP, Timmons OD, Fackler JC, et al. The impact of extracorporeal membrane oxygenation on survival in pediatric patients with acute respiratory failure: pediatric Critical Care Study Group. Crit Care Med 1996; 24: 323 329. 10. Swaniker F, Kolla S, Moler F, et al. Extracorporeal life support outcome for 128 pediatric patients with respiratory failure. J Pediatr Surg 2000; 35: 197 202. 11. Zabrocki LA, Brogan TV, Statler KD, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for pediatric respiratory failure: Survival and predictors of mortality. Crit Care Med 2011; 39: 364 370. 12. MacLaren G, Butt W, Best D, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for refractory septic shock in children: One institution s experience. Pediatr Crit Care Med 2007; 8: 447 451. 13. MacLaren G, Butt W, Best D, et al. Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 2011; 12: 133 136. 14. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2009; 37: 666 688. Doc. MUDr. Michal Fedora, Ph.D. KDAR FN Brno Černopolní 9 625 00 Brno e-mail: mfedora@fnbrno.cz mfedor@med.muni.cz 5editorial
původní práce ECMO (extrakorporální membránová oxygenace) v léčbě respiračního a oběhového selhání u novorozenců a dětí Vobruba V. 1, Černá O. 1, Lorenčík D. 1, Pokorná P. 1, Srnský P. 1, Rohn V. 3, Vykydal I. 3, Mlejnský F. 3, Fichtl J.3, Hodková G. 3, Nikitinský D. 3, Janota J. 4, Tláskal T. 5, Matějka T. 5, Rygl M. 6, Bělohlávek J. 2 Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK, Praha 1 přednosta prof. MUDr. J. Zeman, DrSc. II. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha 2 přednosta prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. II. chirurgická klinika kardiovaskulární chirurgie VFN a 1. LF UK, Praha 3 přednosta doc. MUDr. J. Lindner, CSc. Novorozenecké oddělení, FTNsP, Praha 4 primář doc. MUDr. J. Janota, Ph.D. Dětské kardiocentrum FN Motol, Praha 5 přednosta MUDr. J. Škovránek, CSc. Klinika dětské chirurgie FN Motol, Praha 6 přednosta prof. MUDr. J. Šnajdauf, DrSc. Souhrn Extrakorporální membránová oxygenace (ECMO) patří mezi metody mimotělní podpory funkce srdce a plic prostřednictvím mechanického zařízení. ECMO patří do komplexu vysoce specializované péče vyhrazené nemocným s oběhovým a ventilačním selháním, kde všechny konvenční i nekonvenční léčebné metody selhaly. V práci je uvedena základní problematika ECMO a je prezentován soubor novorozenců a dětí léčených touto invazivní záchrannou metodou na našem pracovišti. Klíčová slova: ECMO, respirační selhání, oběhové selhání, umělá plicní ventilace Summary ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) in the therapy of respiration and circulation failure in newborns and children Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) is used for extracorporeal support of heart and/or lung function by means of a mechanical device. ECMO belongs to a complex of highly specialized care provided to patients with circulatory and/or ventilatory failures after all conventional therapeutic methods had failed. We present an overview of ECMO and demonstrate its usefulness in newborns and children treated with this invasive rescue method at our center. Key words: ECMO, respiratory failure, circulatory failure, mechanical ventilation V. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 6 12 6
Vobruba V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 6 12 ÚVOD Akutní respirační selhání v dětském věku (acute respiratory failure ARF) je častým důvodem k přijetí na jednotku intenzivní péče. I při zařazení relativně nových léčebných postupů, jako je např. umělá plicní ventilace (UPV) s použitím nízkých dechových objemů [1], vysokofrekvenční oscilační ventilace (HFOV) [2], léčba surfaktantem [3, 4], selektivní plicní vazodilatace pomocí inhalovaného oxidu dusnatého (ino) [5] a zařazení pronačního protokolu [6, 7], zůstává mortalita u pediatrických pacientů poměrně vysoká a pohybuje se v rozmezí 18 35 % [8 10]. Při selhání uvedených léčebných možností přichází v úvahu použití mimotělní membránové oxygenace (ECMO extrakorporální membránová oxygenace). Při této metodě je krev derivována ze žilního systému extrakorporálně do oxygenátoru, kde je okysličena a zároveň je částečně eliminován oxid uhličitý. Okysličená krev se vrací zpět buď do venózní části řečiště (veno-venózní způsob V-V), nebo do arteriální části řečiště (veno-arteriální způsob V-A). Na ECMO jako na úspěšnou podporu ventilace a oběhu bylo prvně upozorněno v práci Hilla a kol. v roce 1972 [11]. Zkušenosti s extrakorporální membránovou oxygenací v léčbě respiračního a oběhového selhání u novorozenců publikovali Barlett a kol. v roce 1976 [12]. V roce 1989 byla založena Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) jako dobrovolná studijní skupina složená ze zástupců center používajících mimotělní podpory, která organizuje centrální databázi všech center, koordinuje prospektivní studie, vydává doporučené postupy a podílí se na edukačních programech. Zatímco indikační kritéria k zahájení ECMO podpory jsou celkem přesně stanovena v novorozeneckém věku (tab. 1) [13], u dětí jsou omezena na doporučení zahájit uvedenou léčbu, pokud nemocný vyžaduje agresivní ventilační podporu nebo jde o oběhové selhání nereagující na správně vedenou léčbu. Recentní studie jednoznačně prokázaly horší výsledky přežití dětí s prodlužující se dobou předchozí UPV [14]. Nejčastějšími novorozeneckými diagnózami, které vedou k ECMO podpoře, jsou masivní aspirace mekonia (MAS), perzistující plicní hypertenze novorozence (PPHN), vrozená brániční kýla (CDH congenital diphragmatic hernia), respiratory distress syndrom (RDS), pneumonie a sepse [15]. Z pediatrických diagnóz to jsou virové a bakteriální pneumonie, ARDS, sepse, myokarditidy a některé vrozené srdeční vady. Nezanedbatelný je počet dětí, u kterých bylo zahájeno ECMO z důvodů srdeční zástavy (ECPR extracorporeal cardiopulmonary resuscitation). Významnou měrou stoupá počet chronicky nemocných dětí léčených pomocí ECMO (renální selhání, chronické plicní postižení, vrozené srdeční vady, jaterní selhání a onkohematologická problematika) [14]. Přežití pacientů léčených mimotělní membránovou oxygenací je nejvyšší v novorozeneckém věku, zatímco u dětí a dospělých jsou výsledky horší. Nižší přežití je i u jedinců s přítomnou komorbiditou [14]. Léčba extrakorporální membránovou oxygenací u novorozenců a dětí nebyla v posledních letech v České republice dostupná. ECMO bylo na našem pracovišti prvně provedeno v říjnu 2010 a do srpna 2011 bylo tímto způsobem léčeno 6 dětí. Předložená práce shrnuje základní problematiku ECMO tera- Tab. 1. Neonatální vstupní a vyluãovací kritéria k ECMO podpofie [13]. Neonatální vstupní kritéria Gestaãní vûk >34. t den gestace Porodní hmotnost >2000 g Neonatální vstupní respiraãní kritéria * Oxygenaãní index (OI) >35 60 (po dobu 0,5 6 hod) Alveolo-arteriální tlaková diference (A a DO 2 ) >80 82 kpa (po dobu 4 12 hod) PaO 2 <4,6 do <8,0 kpa (po dobu 2 12 hod) Acidóza a ok ph <7,25 po dobu 2 hodin nebo hypotenze Akutní zhor ení PaO 2 <7,0 do 5,3 kpa Neonatální vyluãovací kritéria: TûÏká koagulopatie nebo nekontrolované krvácení Intrakraniální krvácení (IKK) Nekorigovatelná vrozená srdeãní vada (VCC) ZávaÏné vrozené v vojové vady ** Ireverzibilní po kození mozku Oxygenaãní index (OI) = (MAP x FiO 2 x 100)/PaO 2 Alveolo-arteriální tlaková diference = (P atm 47 PaCO 2 PaO 2 )/FiO 2 * 50 % ECMO center pouïívá více neï jedno respiraãní vstupní kritérium ** trisomie 21. chromozomu neb vá kontraindikací 7
Vobruba V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 6 12 pie u novorozenců a dětí a prezentuje přehled pacientů léčených uvedenou metodou na JIRP KDDL VFN a 1. LF UK v období X/2010 III/2011. METODIKA A SOUBOR PACIENTŮ Přístupy a způsoby provedení mimotělní membránové oxygenace V následujícím textu je uveden přehled nejběžnějších způsobů prováděných u novorozenců a dětí. Veno-venózní způsob (V-V ECMO) Krev je drénována pumpou z pravé síně do oxygenátoru a okysličená se vrací zpět do pravé síně. Přístup a kanylace se liší podle velikosti nemocného. U dětí do 20 kg hmotnosti je dávána přednost jednocestné kanylaci. Prakticky výhradně chirurgickým přístupem je preparována v. jugularis interna l. dx. a touto cestou je zaveden dvoucestný katétr o síle 12 14 F (podle hmotnosti nemocného) do pravé síně. Derivační otvory katétru jsou umístěny v distálním a proximálním konci, návratové otvory by měly být umístěny proti trikuspidálnímu ústí. U dětí s hmotností větší než 20 kg je podobně jako u dospělých možné použít dvojcestný přístup cestou v. femoralis a v. jugularis interna l. dx. Směr průtoku může být obousměrný, ale většinou je krev nasávána cestou v. femoralis a vracena do v. jugularis. Veno-arteriální způsob (V-A ECMO) Obr. 1. Schéma nejãastûj ích zpûsobû ECMO. A. V-V ECMO. Jednocestn pfiístup se pouïívá u novorozencû a dûtí s hmotností do 20 kg. Double lumen katétrem je odvádûna krev z v. jugularis interna a oxygenovaná se vrací zpût druh m ramenem katétru do pravé sínû. B. V-V ECMO. Dvojcestn pfiístup se pouïívá u dûtí s hmotností nad 20 kg a u dospûl ch. Krev je odvádûna z pravé sínû cestou v. jugularis int. a okysliãená se vrací zpût pfies v. femoralis. C. V-A ECMO. Krev je derivována z pravé sínû a okysliãená se vrací zpût do aorty. P pumpa; O oxygenátor, SVC horní dutá Ïíla; IVC dolní dutá Ïíla Krev je z pravé síně odváděna do oxygenátoru a okysličená se vrací do aorty. U dětí s hmotností do 10 kg je jako venózní přístup nejčastěji volena v. jugularis interna, u větších dětí je možné zvolit i v. femoralis. Okysličená krev se vrací u dětí s hmotností do 10 kg cestou a. carotis communis do aorty, u větších lze použít i a. femoralis a vracet krev do descendentní aorty. Za příhodných okolností je možné po ukončení mimotělní podpory provést rekonstrukci cévy a zachovat tak její průchodnost. To je důležité zejména v případě kanylace a. carotis communis. Punkční technika je možná u větších dětí [16]. Tab. 2. Srovnání V-A a V-V zpûsobû ECMO. V-A V-V kanylace v. jugul. int. v. fem. RA a. carotis com. aorta v. jugul. int. v. fem. RA dosaïené po 2 60 150 torr 45 80 torr vliv na hemodynamiku preload; afterload pulse pressure variabilní CVP zanedbateln efekt riziko omráãení myokardu obûhová podpora ãásteãná aï úplná sekundárnû zv ením DO 2 DO 2 vysoká stfiední vliv na plicní cirkulaci stfiednû nebo v znamnû beze zmûn, nebo sekundárnû recirkulace Ïádná mûïe b t v znamná 8
Vobruba V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 6 12 Volba způsobu mimotělní podpory Způsob mimotělní podpory je volen podle klinického stavu nemocného. V-A ECMO je indikováno především při oběhovém selhání nebo v případě kombinace oběhového a ventilačního selhání. V-A způsob zajišťuje vysokou dodávku kyslíku do organismu (DO 2 ), snižuje preload a zvyšuje afterload. Snižuje pulse pressure a vliv na hodnoty centrálního žilního tlaku jsou proměnlivé. Podle rychlosti průtoku krve může být oběhová podpora částečná až kompletní (kardiopulmonální bypass). V-V ECMO je indikováno u pacientů s dominujícími příznaky respiračního selhání. V-V ECMO minimálně ovlivňuje hemodynamiku, nemá vliv na pulse pressure, DO 2 je středně vysoká. Výraznou komplikací může být faktor recirkulace oxygenované krve při malpozici ECMO kanyly, jejímž důsledkem je snížená DO 2. Srovnání jednotlivých modalit ukazuje tabulka 2. Součásti okruhu Okruh pro ECMO je tvořen soustavou hadic, pumpou, ohřívačem a oxygenátorem. V současné době se většinou používají centrifugální pumpy, kde pohybující se rotor v magnetickém poli vytváří průtok a generuje negativní tlak zajišťující dostatečnou žilní drenáž odpovídající klidovému srdečnímu výdeji. Pozitivní tlak za pumpou vzniká v důsledku průtočného odporu, který klade oxygenátor, hadicový okruh a vlastní katétr. S rostoucím průtokem krve stoupá i tlak v návratové větvi. Používají se membránové oxygenátory (polymetylpenten) s vysoce hemokompatibilním povrchem. Velikost oxygenátoru je volena podle povrchu těla pacienta. Fakultativní součástí okruhu je monitorovací systém, který přímo analyzuje hodnoty ph, po 2, pco 2, SVO 2 ak +. Celý okruh určený pro ošetřování novorozenců a menších dětí má poměrně velký objem (cca 350 ml), proto je nutné ho před připojením dětského pacienta předplnit erytrocytárním koncentrátem a mraženou plazmou (tzv. priming). Antikoagulace Kontakt krve s cizím materiálem, i když jde o vysoce biokompatibilní a heparinem potažené (coated) materiály, působí aktivaci koagulační kaskády. Vysoký průtok krve sice částečně zmenšuje riziko vytváření krevních koagul, přesto je heparinizace nezbytností. Nejčastěji se používá kontinuálně podávaný nefrakcionovaný heparin. Monitorovaným parametrem účinnosti antikoagulační léčby je ACT (activated clotting time, aktivovaný koagulační čas) s cílovou hodnotou 180 200 s. Přesnější je monitorování hodnoty aptt (aktivovaného parciálního tromboplastinového času), kde je žádoucí hodnota 60 90 s. Hodnoty trombocytů by se měly pohybovat nad 50 x 10 9 /l. Pokles pod uvedenou hodnotu je indikací k transfuzi trombocytárního koncentrátu [17]. Nastavované parametry Průtok krve se pohybuje mezi 80 120 ml/kg/min. Frakce kyslíku se nastavuje podle potřeby. Průtok plynu je rozhodující pro eliminaci oxidu uhličitého. Většinou se pohybuje v rozmezí 0,6 1,2 l/min. Nastavení ventilačních parametrů při ECMO podpoře Nastavení se liší podle varianty ECMO. V-A podpora umožní významně snížit ventilační režim a přejít na tzv. resting mode (Pin = 20 cmh 2 O; PEEP = 8 10 cmh 2 O; DF = 10 15/min; FiO 2 <0,4) [18]. U V-V podpory nemusí být ve všech případech oxygenační a eliminační funkce zcela nahrazena a je nezbytné ponechat konvenční ventilační režim. Přesto je snahou ho nastavit tak, aby ventilace byla co nejméně traumatizující a přitom byla zajištěna dostatečná oxygenace a ventilace. Odvykání od ECMO podpory Odvykání od ECMO podpory se liší u V-V a V-A přístupu. V případě V-V podpory z indikace respirační insuficience jsou známkou zlepšení funkce plic lepší hodnoty krevních plynů při neměnném nastavení ECMO parametrů a ventilačního režimu. Funkční zlepšení je většinou provázeno i zlepšujícím se morfologickým nálezem na rtg nebo CT plic. Podílejí-li se plíce z 70 80 % na výměně plynů a pacient je cirkulačně stabilní, je snižována jak frakce kyslíku, tak průtok plynů oxygenátorem. Ve chvíli, kdy se koncentrace blíží 21 % a nemocný toleruje konvenční ventilační režim a je nadále hemodynamicky stabilní, je možné ECMO podporu ukončit. V případě V-A podpory se naopak snižuje průtok krevní pumpou a trvají-li známky stabilizace cirkulace (je dosažen pokles průtoku krve pumpou na 20 30 % výchozí hodnoty), lze uvažovat o ukončení ECMO podpory. Je zastavena pumpa a zároveň jsou naloženy svorky na obě ramena okruhu. Následně je nezbytné odstranit katétr, neboť riziko tromboembolické příhody je vysoké. Pokud to stav dovolí, je výhodné provést rekonstrukci cév, zejména a. carotis communis [19]. Odvykání od ECMO podpory je v obou případech náročné a především finální rozhodnutí o ukončení a odpojení okruhu je obtížné, protože v případě zhoršení stavu je znovunapojení velmi komplikované, nebo zcela nemožné. Proto je zvláště v případě V-A podpory vhodné podrobné sledování hemodynamických parametrů (především reakce pravostranných oddílů ve smyslu kontraktilní 9
Vobruba V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 6 12 Tab. 3. Soubor pacientû pfiijat ch k ECMO. Doba Pac. ã./ Hmotnost Diagnóza OI/A-aDO 2 Indikace Modalita PfieÏití trvání pohlaví (g) (torr) ECMO ECMO ECMO ECMO (dny) Dimise 1. 4100 MAS PPHN 38/610 ano V-V 12 ano ano 2. 5800 Pneumonia, RSV, CLD 25/585 ano V-V 10 ano ano 3. 2860 PPHN 28/590 ano V-A 6 ano exitus 4. 3100 BPD 48/610 ne ano 5. 8100 H1N1 V-V Ps. 64/648 ano V-A aeruginosa 22 ano ano 6. 6100 Pneumonia V-V (Kl. oxytoca 54/630 ano V-A ESBL) 23 exitus 7. 5100 Septick ok, ARDS 34/590 ne ano 8. 8000 Pneumonia (St. aureus) 71/620 ano V-A 8 ano ano MAS masivní aspirace mekonia; PPHN perzistující plicní hypertenze, RSV respiratory sincitial virus, CLD chronické plicní postiïení, ARDS adult respiratory distress syndrome, ESBL extended-spectrum β-lactamases; OI oxygenaãní index, A-DO 2 alveolo-arteriální tlaková diference funkce pravé komory, vývoje plicní hypertenze, ale i funkce levé komory, minutového výdeje a smíšené žilní saturace) v reakci na snižující se hemodynamickou podporu mimotělním oběhem a v případě intolerance (např. nárůst plicní hypertenze při snížení podpory) odvykání pozastavit nebo odložit. Od října 2010 do srpna 2011 doby bylo na naše pracoviště odesláno 8 pacientů indikovaných odesílajícím pracovištěm k ECMO podpoře. Přehled pacientů je uveden v tabulce 3. Ve dvou případech šlo o novorozence, pět zbývajících dětí bylo v kojeneckém věku. U 6 pacientů bylo ECMO zahájeno. U 2 zbývajících dětí ECMO indikováno nebylo. V jednom případě šlo o bulózní formu bronchopulmonální dysplazie, která byla v konečné fázi zvládnuta konzervativně. Ve druhém případě se podařilo zlepšit oxygenační a oběhové parametry v krátkém časovém období tak, že už mimotělní podpora nebyla indikována. Ve 2 případech (pacienti č. 1 a 2) bylo provedeno V-V ECMO, u jednoho pacienta (č. 3) s těžkou formou perzistující plicní hypertenze byla zahájena V-A podpora. Chlapec zemřel jeden týden po úspěšném ukončení ECMO za příznaků recidivy těžké plicní hypertenze nezvládnutelné komplexní medikamentózní terapií. Histologická diagnostika příčin plicní hypertenze dosud probíhá. U pacientů č. 5 a 6 byla zprvu zvolena V-V modalita, pro známky progredující oběhové nedostatečnosti bylo nutné po 2 týdnech konvertovat na V-A způsob. Pacient č. 6 zemřel při ECMO podpoře. Příčinou byla těžce probíhající nekrotizující pneumonie (Klebsiella oxytoca ESBL). Všichni přeživší byli propuštěni domů a jsou při průběžném sledování po plicní stránce v pořádku. U pacienta č. 5 se jako komplikace objevila polyneuropatie kriticky nemocných a další intenzivní rehabilitační péče je nezbytná. Schválení indikace k ECMO podpoře probíhá na našem pracovišti týmově. Po splnění vstupních kritérií musí se zahájením ECMO souhlasit většina pediatrických intenzivistů a následné zahájení schvaluje hlavní koordinátor ECMO programu, kardiochirurg, perfuzionista a dětský intenzivista. Po písemném souhlasu všech jmenovaných a souhlasu zákonných zástupců nemocného je pacient indikován k zahájení mimotělní membránové oxygenace. Statistické hodnocení souboru vzhledem k četnosti nebylo provedeno. DISKUSE ECMO je život zachraňující metoda používaná v léčbě těžkého respiračního a oběhového selhání. Přežití pacientů léčených uvedenou metodou se pohybuje ve skupině novorozenců s respiračním selháním kolem 85 %, s kardiální příčinou 61 %. U ECMO indikovaného z důvodů kardiopulmonální resuscitace je přežití 63 %. U dětí jsou výsledky méně optimistické. Přežití u respiračního selhání je 65 %, u kardiálního 64 % a u ECPR 53 % [14]. Jsou to však pacienti, u kterých se predikovaná mortalita blíží 100 %. V našem souboru byli dva novorozenci s nejčastější diagnózou, pro které je ECMO zahájeno. V prvním případě šlo o masivní aspiraci mekonia 10
Vobruba V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 6 12 při těžké asfyxii. Masivní aspirace mekonia léčená ECMO má podle literárních údajů velmi dobrou prognózu přežití, až 97 % [20]. Prodělaná asfyxie není sama o sobě kontraindikací zahájení ECMO [21]. V časném stadiu po porodu, resp. v době indikace ECMO, nelze predikovat další neurologický vývoj. Podle některých prací je proto ECMO indikováno. V našem případě bylo u dítěte monitorováno EEG pomocí integrované amplitudy (aeeg), které vykázalo normalizaci ve 36. hodině života, což je širší pozitivní prediktivní hodnota pro neurologický vývoj. Proto bylo ECMO při splnění respiračních kritérií 7. den u pacientky zahájeno. U druhého novorozence důvodem pro připojení k ECMO byla perzistující plicní hypertenze, což je rovněž častá indikace. Stav byl V-A ECMO velmi rychle zvládnut a známky plicní hypertenze ustoupily. Po dekanylaci však došlo opět k rozvoji PPHN, stav se již nepodařilo i přes intenzivní medikamentózní a ventilační podporu zvládnout a znovunapojení ECMO z důvodu nevratné příčiny nebylo indikováno. Příčina zatím zůstává nejasná a vyšetření pokračuje. Ani u jednoho novorozence jsme nezaznamenali popisovanou komplikaci ve formě intrakraniálního krvácení. U dvou kojenců jsme museli původní V-V způsob konvertovat na V-A, což je podle některých prací nepříznivý prediktivní údaj [10]. Důvodem pro zahájení V-V podpory bylo těžké respirační selhání při nevýznamné oběhové nestabilitě. Ani u jednoho z těchto pacientů jsme však nemohli po zahájení ECMO zásadně snížit parametry ventilačního režimu a snížit tak riziko rozvoje plicního biotraumatu. U pacienta č. 6 se základní dg. nekrotizující pneumonie (Klebsiella oxytoca ESBL) došlo k rozvoji oboustranného těžkého barotraumatu, které se nepodařilo ani chirurgickým ošetřením zvládnout a chlapec exitoval. Zůstává k diskusi, zda u takto závažných plicních postižení by nebylo vhodné i při oběhové stabilitě zahájit přímo V-A ECMO. Jednotlivé kazuistiky jsou předmětem samostatného sdělení v tomto čísle (Černá O. et al, s. 13 17). V recentní literatuře je patrný stoupající počet dětí s komorbiditou léčených pomocí ECMO, podle materiálů ELSO jde až o 46 % případů. Nejvyšší přežití bylo zjištěno u dětí s chronickým plicním po- stižením a u myokarditid (59 %, resp. 43 %). Naopak nejhorší výsledky přežití měli nemocní s jaterním selháním a děti po transplantaci kostní dřeně (16 %, resp. 5 %) [14]. Zejména u fulminantně probíhajících myokarditid je nutné indikaci ECMO terapie pečlivě zvážit. Na jedné straně je to způsob, jak překlenout kritický stav až do úpravy srdečních funkcí (bridge to recovery). V opačném případě, kdy je myokard nezvratně poškozen, by měla následovat transplantace (bridge to transplantation) [22]. V českém odborném písemnictví nejsou literární údaje o užití ECMO u dětí s komorbiditou. ZÁVĚR V práci je podán stručný přehled problematiky ECMO v léčbě respiračního a oběhového selhání u novorozenců a dětí. Je prezentován vlastní soubor pacientů za období posledních 7 měsíců. Naše zkušenosti lze shrnout do následujících bodů. 1. Jde o vysoce specializovanou péči, kterou lze provádět na dobře vybaveném pracovišti, které dokáže zajistit ECMO jak u dospělých, tak i u dětí. (Ve VFN bylo do současné doby ECMO použito u 51 pacientů, z toho u 6 dětí.) 2. Péče o dítě léčené mimotělní oxygenací je komplexní a multioborová. 3. Velmi důležitá je péče nelékařského personálu, přítomnost 1 sestry/1 ECMO pacienta, trvalá přítomnost perfuzionisty. 4. Včasnost indikace překladu pacienta k ECMO je klíčová. Včasné zahájení ECMO může zabránit nevratnému poškození plic v důsledku agresivního ventilačního režimu. 5. Léčba je relativně nákladná. U většiny dětí přesáhla cena léčby 1 milion korun (zahraniční literární údaje uvádějí finanční náklady na ECMO terapii v rozmezí 50 000 100 000 $)[23]. 6. Je potěšující, že v České republice po několika letech absence je opět možné provádět ECMO i u novorozenců a dětí. Práce vznikla částečně s podporou VZ 64165. 11
Vobruba V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 6 12 LITERATURA 1. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000; 342: 1301 1308. 2. Arnold JH, Anas NG, Luckett P, et al. High-frequency oscillatory ventilation in pediatric respiratory failure: A multicenter experience. Crit Care Med 2000; 28: 3913 3919. 3. Willson DF. Effect of exogenous surfactant (calfactant) in pediatric acute lung injury: A randomized controlled trial (vol. 293, pg 470, 2005). JAMA Journal of the American Medical Association 2005; 294: 900 900. 4. DiCarlo JV, Pon S, Jefferson L, et al. Surfactant and pediatric acute lung injury reply. JAMA Journal of the American Medical Association 2005; 294: 899 899. 5. Sokol J, Jacobs SE, Bohn D. Inhaled nitric oxide for acute hypoxic respiratory failure in children and adults: A metaanalysis. Anesthesia and Analgesia 2003; 97: 989 998. 6. Curley MA, Thompson JE, Arnold JH. Effects of early and repeated prone positioning pediatric patients with acute lung injury (ALI). Crit Care Med 1999; 27: A125 A125. 7. Curley MA, Hibberd PL, Fineman LD, et al. Effect of prone positioning on clinical outcomes in children with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 229 237. 8. Flori HR, Glidden DV, Rutherford GW, et al. Pediatric acute lung injury: prospective evaluation of risk factors associated with mortality. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 995 1001. 9. Erickson S, Schibler A, Numa A, et al. Acute lung injury in pediatric intensive care in Australia and New Zealand: a prospective, multicenter, observational study. Pediatr Crit Care Med 2007; 8: 317 323. 10. Zimmerman JJ, Akhtar SR, Caldwell E, et al. Incidence and outcomes of pediatric acute lung injury. Pediatrics 2009; 124: 87 95. 11. Hill JD, O Brien TG, Murray JJ, et al. Prolonged extracorporeal oxygenation for acute post-traumatic respiratory failure (shock-lung syndrome). Use of the Bramson membrane lung. N Engl J Med 1972; 286: 629 634. 12. Barlett RH, Gazzaniga AB, Jefferies MR, et al. Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) cardiopulmonary support in infancy. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1976; 22: 80 93. 13. Van Meurs K, Lally KP, PeekG, et al. Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care. 3rd ed. ELSO, 2005: 1 273. 14. Zabrocki LA, Brogan TV, Statler KD. Extracorporeal membrane oxygenation for pediatric respiratory failure: Survival and predictors of mortality. Crit Care Med 2011; 39: 364 370. 15. Schaible T, Hermle D, Loersch F, et al. A 20-year experience on neonatal extracorporeal membrane oxygenation in a referral center. Intens Care Med 2010; 36: 1229 1234. 16. Reickert CA, Schreiner RJ, Bartlett RH, et al. Percutaneous access for venovenous extracorporeal life support in neonates. J Pediat Surg 1998; 33: 365 369. 17. Muntean W. Coagulation and anticoagulation in extracorporeal membrane oxygenation. Artificial Organs 1999; 23: 979 983. 18. Van Meurs K, Lally KP, Peek G, et al. Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care. 3rd ed. ELSO, 2005, 1 371. 19. Moulton SL, Lynch FP, Cornish JD, et al. Carotid-artery reconstruction following neonatal extracorporeal membrane oxygenation. J Pediat Surg 1991; 26: 794 799. 20. Karimova A, Brown K, Ridout D, et al. Neonatal extracorporeal membrane oxygenation: practice patterns and predictors of outcome in the UK. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94: F129 F132. 21. Massaro A, Rais-Bahrami K, Chang T, et al. Therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy and extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr 2010; 157: 499 501. 22. Rajagopal SK, Almond CS, Laussen PC, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for the support of infants, children, and young adults with acute myocarditis: a review of the Extracorporeal Life Support Organization registry. Crit Care Med 2010; 38: 382 387. 23. Van Meurs K, Lally KP, Peek G, et al. Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care. 3rd ed. ELSO, 2005: 1 204. Došlo: 20. 6. 2011 Přijato: 10. 10. 2011 MUDr. Václav Vobruba Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK Ke Karlovu 2 121 09 Praha 2 e-mail: vaclav.vobruba@vfn.cz 12
ECMO (extrakorporální membránová oxygenace) v léčbě respiračního a oběhového selhání u novorozenců a dětí kazuistiky Černá O. 1, Vobruba V. 1, Bělohlávek J. 2, Rohn V. 3, Srnský P. 1, Pokorná P. 1, Lorenčík D. 1, Klement P. 1, Tláskal T. 5, Matějka T. 4, Rygl M. 5, Janota J. 6 Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK, Praha 1 přednosta prof. MUDr. J. Zeman, DrSc. II. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha 2 přednosta prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. II. chirurgická klinika kardiovaskulární chirurgie VFN a 1. LF UK, Praha 3 přednosta doc. MUDr. J. Lindner CSc. Dětské kardiocentrum FN Motol, Praha 4 přednosta MUDr. J. Škovránek, CSc. Klinika dětské chirurgie FN Motol, Praha 5 přednosta prof. MUDr. J. Šnajdauf, DrSc. Novorozenecké oddělení, FTNsP, Praha 6 primář doc. MUDr. J. Janota, Ph.D. Souhrn V práci jsou uvedeny kazuistiky pěti dětských pacientů, kteří byli od října 2010 do dubna 2011 na Jednotce intenzivní a resuscitační péče Kliniky dětského a dorostového lékařství Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (JIRP KDDL VFN) indikováni k extrakorporální membránové oxygenaci (ECMO). Klíčová slova: ECMO, respirační selhání, oběhové selhání, umělá plicní ventilace Summary ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) in the therapy of respiration and circulation failure in newborns and children: case reports The authors present 5 case reports of pediatric patients, who were hospitalized at PICU. Pediatric Department Faculty Hospital in Prague and indicated to the Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) therapy from October 2010 to April 2011. Key words: ECMO, respiratory failure, circulatory failure, mechanical pulmonary ventilation Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 13 17 ÚVOD V r. 2010 byla v souvislosti s ECMO programem ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze (VFN) tato péče rozšířena na novorozence a děti. Do konce května 2011 bylo ECMO indikováno u pěti dětských pacientů. V článku je uveden rozbor jednotlivých kazuistik. KAZUISTIKY Kazuistika č. 1 Č. 13kazuistika Donošený novorozenec ze II. gravidity, dívka, po perinatální hypoxii s aspirací mekonia [1] byla přijata na JIRP KDDL VFN ve stáří 2 hodin. Splňovala kritéria pro řízenou hypotermii, která byla zahájena bezprostředně po přijetí. Záznam na aeeg se nor-
Černá O. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 13 17 malizoval do 36 hodin. Při přijetí na naše pracoviště byla v těžké globální respirační insuficienci se známkami závažného oběhového selhání. Oběhově se podařilo dívku stabilizovat komplexní podporou. Ventilační i oxygenační selhání při aspiraci mekonia nebylo možné zvládnout konvenční mechanickou ventilací, s minimálním efektem byla vysokofrekvenční oscilační ventilace (HFOV). Pro známky perzistující plicní hypertenze novorozence (PPHN) byla zahájena selektivní plicní vazodilatace pomocí ino (inhalovaný nitric oxid) [2]. Stav se komplikoval pravostranným PNO (pneumothoraxem) s nutností kontinuální drenáže. Devátý den života při kritickém, především oxygenačním selhání (oxygenační index OI 38; alveoloarteriální diference A-aDO 2 610 630 torr), bylo indikováno V-V ECMO (veno-venózní extrakorporální membránová oxygenace) jednocestným přístupem cestou v. jugularis int. l. dx. [3]. Byl zaveden double lumen katétr 12 F. ECMO bylo zahájeno s následujícími parametry: průtok krve 600 ml/min, průtok plynů 1200 ml/min, FiO 2 1,0. Přechodně se stav zlepšil, ale pro recidivující pravostranný PNO byly nutné opakované redrenáže pravého hemithoraxu, při současné heparinizaci se stav komplikoval i pravostranným hemothoraxem. Sedmnáctý den života (9. den ECMO) byla proto indikovaná chirurgická revize pravého hemithoraxu, dvě nalezené perforace plíce byly ošetřeny suturou. Dále se stav začal zlepšovat, bylo možné významně klesat s ventilační podporou a 20. den života bylo ECMO po 12 dnech ukončeno. Po dalším týdnu byla dívka extubovaná, krátce vyžadovala oxygenoterapii a od 5. týdne života byla ventilačně stabilní. Do domácí péče byla propuštěna po 3 měsících. Pro krikofaryngeální dyskoordinaci s poruchou příjmu potravy bylo nutné zavedení PEG (perkutánní endoskopická gastrostomie). V současné době má dívka 7 měsíců, je sledována neurologem pro rozvoj spasticko-dystonické formy DMO (dětské mozkové obrny). Kazuistika č. 2 Dívka narozená ve 26. týdnu gravidity s porodní hmotností 760 g s chronickým plicním postižením (CLD) 2. stupně. Do věku 5 měsíců nestonala, psychomotorický vývoj byl přiměřený, váhově prospívala. Na konci 5. měsíce života byla s respiračním infektem přijata na dětské oddělení. Její stav se velmi rychle zhoršoval, progredovala dušnost s rozvojem globální respirační insuficience a po 3 dnech náročné UPV (umělá plicní ventilace) byla přeložena na naše pracoviště. Stav se nedařilo ovlivnit konvenční ani nekonvenční umělou plicní ventilací, horšil se rtg nález. Šestý den pobytu na našem pracovišti při kritickém ventilačním selhání (OI 25, A-aDO 2 585 torr) bylo indikováno V-V ECMO. Přístup byl stejný jako u předchozího pacienta. ECMO bylo zahájeno s následujícími parametry: průtok krve 550 ml/min, průtok plynů 1000 ml/min, FiO 2 1,0. Průběh byl nekomplikovaný s postupnou normalizací plicních funkcí, který umožnil po 12 dnech ECMO ukončit. Dekanylace proběhla bez komplikací, extubace byla možná 19. den pobytu na našem oddělení. Oxygenoterapie byla ukončena po dalších 8 dnech. Příčinou těžkého respiračního selhání byla oboustranná RSV (respiratory syncytial virus) pneumonie [4, 5, 6], která se rozvinula u kojence s anamnézou chronického plicního postižení. Vzhledem ke změně bydliště nebyla omylem zařazena do očkovacího protokolu Synagisem (palivizumab, který je indikovaný především u nedonošených dětí s vysokým rizikem onemocnění RSV). V současné době je dívka v dobrém celkovém stavu, prospívající s odpovídajícím psychomotorickým vývojem, bez ventilačních problémů. Kazuistika č. 3 Dívka s negativní perinatální anamnézou a dosud zdravá onemocněla na konci 5. měsíce života. Na naše pracoviště byla přeložena po 9 dnech náročné konvenční i nekonvenční UPV při základní dg. H1N1 (virus chřipky A-podtyp) pneumonie [7, 8] komplikované pseudomonádovou sepsí. Vzhledem k nezvládnutelnému oxygenačnímu selhání (OI 64, A-aDO 2 648 torr) bylo ihned po přijetí indikováno V-V ECMO [9], double lumen katétr 15 F byl zaveden cestou v. jugularis int. l. dx., ECMO bylo zahájeno s následujícími parametry: průtok krve 800 900 ml/min, průtok plynů 900 až 1200 ml/min, FiO 2 1,0. Ventilační režim i po zahájení ECMO byl nadále velmi náročný s FiO 2 1,0. Při současně probíhající těžké sepsi se rozvinulo multiorgánové selhání, které vyžadovalo kontinuální veno-venózní hemodiafiltraci (CVVHDF) po dobu 48 hodin. Plicní hypertenze vedla k rozvoji pravostranného srdečního selhání. Selektivní plicní vazodilatace pomocí ino a celkové podávání sildenafilu [10] vedlo ke snížení plicní hypertenze (PH) a ústupu známek dysfunkce pravé komory. Na opakovaných nativních rtg i CT snímcích plic bylo zastínění ve všech čtyřech plicních kvadrantech (rtg nález na obr. 1, CT na obr. 2 a 3). Přechodné oběhové zlepšení bylo vystřídáno selháním, které vyžadovalo komplexní léčbu dobutaminem a milrinonem. Vzhledem k trvajícímu závažnému respiračnímu selhání a narůstajícím známkám oběhové nedostatečnosti bylo 16. den V-V ECMO konvertováno na V-A (veno-arteriální) způsob. Cestou pravostranné a. carotis communis byl zaveden 10 F katétr do aortálního oblouku. Po 2 dnech bylo možné snižovat ECMO parametry (při klidovém 14
Černá O. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 13 17 ventilačním režimu: Pin = 16 cmh 2 O, PEEP = 4 cmh 2 O, FiO 2 = 0,21, DF = 15/min) a po 22 dnech od zahájení bylo ECMO ukončeno. Za další 4 dny byla dívka extubována, ale po 36 hodinách byla nutná reintubace při recidivě pravostranného srdečního selhání z důvodů plicní hypertenze, které vedlo především k oxygenačnímu selhání. Kombinovanou léčbou (ino, vysoké dávky sildenafilu, inhalačně podáván prostaglandin I 2 prostacyklin) se podařilo plicní hypertenzi zvládnout a dívku za dalších 11 dnů extubovat. Na umělé plicní ventilaci byla celkem 47 dnů. Dalších 5 týdnů byla ještě nutná oxygenoterapie. Celkový stav dítěte si vyžádal 7 týdnů trvající analgosedaci včetně myorelaxace, dalších 6 týdnů přetrvával syndrom z odnětí. V neurologickém obraze jsou známky polyneuromyopatie kriticky nemocných s chabou paraparézou dolních končetin, která t. č. vyžaduje lázeňskou péči. Psychický vývoj je příznivý s minimálním regresem. Obr. 3. CT vy etfiení 16.den (pfied konverzí V-V na V-A ECMO) u pacientky ã. 3. Fig. 3. CT imaging on day 16 (before V-V conversion to V-A ECMO) in female patient No. 3. Kazuistika č. 4 Obr. 1. RTG nález 2. den u pacientky ã. 3. Fig. 1. X-ray finding 2nd day in female patient No. 3. Obr. 2. CT vy etfiení 16.den (pfied konverzí V-V na V-A ECMO) u pacientky ã. 3. Fig. 2. CT imaging on day 16 (before V-V conversion to V-A ECMO) in female patient No. 3. Donošený novorozenec s dobrou bezprostřední poporodní adaptací, s porodní hmotností 2860 g byl přijat na naše pracoviště 13. den života s těžkou perzistující plicní hypertenzí. Při maximální možné terapii (UPV, ino, sildenafil, vazopresory, inotropika, vazodilatancia) [2, 10] se nedařilo normalizovat oxemie, OI = 28; A-aDO 2 = 590 torr. Proto bylo 2. den pobytu na JIRP KDDL indikováno V-A ECMO (kanylace a. carotis communis l. dx., v. jugularis int. l. dx., katétry 10, resp. 12 F). Vstupní echokardiografické vyšetření prokázalo těžkou dysfunkci pravé komory. ECMO bylo zahájeno s parametry: průtok krve 500 ml/min; průtok plynů 200 ml/min; FiO 2 1,0. Od 2. dne při mechanické podpoře a komplexní léčbě plicní hypertenze ustupovaly známky dysfunkce pravé komory. Sedmý den ECMO byl echokardiografický nález zcela normální, nastavené parametry ECMO umožňovaly podporu ukončit. Po 24 hodinách nenáročné ventilace se stav začal zhoršovat pod obrazem narůstající plicní hypertenze s příznaky selhávající pravé komory. Stav se nepodařilo ani kombinovanou léčbou ( ino, sildenafil, iloprost) zlepšit a 16. den došlo k nezvratnému respiračnímu a oběhovému selhání a následnému exitu. Dosavadní histologické vyšetření plic příčinu neobjasnilo, další vyšetření histologických vzorků probíhá v zahraničí. 15
Černá O. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 13 17 Tab. 1. Pfiehled délky hospitalizace a délky umûlé plicní ventilace a ECMO. Pacient Pohlaví Vûk Délka Celková délka hospitalizace UPV/ECMO Délka ino Etiologie 1 F 9 dnû 97 dnû 27/12 9 MAS 2 F 5 mûsícû 34 dnû 21/12 17 RSV 3 F 6 mûsícû 107 dnû 47/22 19 H1N1 4 M 14 dnû 16 dnû 18/15 16 PPHN 5 M 5 mûsícû 23 dnû 26/23 0 Klebsiella oxytoca MAS syndrom aspirace mekonia RSV respiratory syncytial virus PPHN perzistující plicní hypertenze novorozence ino inhalovan nitric oxid H1N1 virus chfiipky A (podtyp) Tab. 2. Pfiehled poãtu proveden ch rtg a CT vy etfiení plic a mnoïství podan ch krevních derivátû. Pacient Poãet rtg/ct plic Poãet TRF ERK Poãet TRF trombo PfieÏití Celkové náklady (Kã) 1 37 15 7 Ano 1 273 170 2 12 7 1 Ano 1 014 956 3 32/2 40 45 Ano >2,5 mil. 4 16 9 7 Ne 949 326 5 32/3 12 12 Ne 696 864 TRF ERK transfuze erytrocytárního koncentrátu TRF trombo transfuze trombocytárního koncentrátu Kazuistika č. 5 Chlapec narozený ve 32. týdnu gravidity s porodní hmotností 1120 g byl přijat ve věku 5 měsíců na spádové dětské oddělení s akutní laryngitidou. Pro rozvoj oboustranné pneumonie byl 11. den hospitalizace přeložen na JIRP fakultní nemocnice. Zde byla zahájena umělá plicní ventilace, z dolních cest dýchacích byla opakovaně kultivována Klebsiella oxytoca ESBL. Celkový stav i nález na rtg se stále zhoršovaly a po 3 dnech UPV včetně HFOV byl chlapec přeložen na naše pracoviště. Na základě vstupních parametrů oxygenačního a ventilačního selhání (OI 54, A-aDO 2 630 torr) bylo krátce po přijetí indikováno V-V ECMO [11] se stejným přístupem jako u pacientky č. 3. ECMO parametry při zahájení byly: průtok krve 500 ml/min, průtok plynů 1500 ml/min, FiO 2 1,0. Postižení plic bylo natolik závažné, že ani V-V podpora nezajistila dostatečnou oxygenaci, ventilační nároky byly vysoké, stav přechodně vyžadoval HFOV. Třetí den se stav komplikoval levostranným a následně i pravostranným PNO. Byla nutná opakovaná drenáž obou hemithoraxů, při nezbytné antikoagulační léčbě došlo ke krvácení do obou hemithoraxů. Vzhledem k nedostatečné oxygenaci a náročné ventilační podpoře byl chlapec 7. den pobytu konvertován na V-A ECMO stejnou cestou jako pacientka č. 3. I při protektivním ventilačním režimu a kontinuální hrudní drenáži se ale nepodařilo udržet plíce rozepjaté, proto byla 14. den pobytu provedena pravostranná torakotomie. Byla evakuována četná koagula a dolní plicní lalok s rozpadovou pneumonií byl v místě úniku vzduchu přešit (lobektomie nebyla proveditelná). Výkon byl komplikovaný difuzním krvácením z pleurální dutiny. Po 5 dnech PNO recidivoval, rozsáhlé barotraumatické změny byly i v levém hemithoraxu. Zvažovaná revize levého hemithoraxu již nebyla indikovaná. Rozvinulo se i levostranné srdeční selhání, byla zjištěna významná hypertrofie levé komory. Chlapec 23. den exitoval v důsledku nezvratného srdečního selhání při nekrotizující klebsielové pneumonii. ZÁVĚR ECMO je metoda vysoce specializovaná, je velmi náročná na lékařský i nelékařský personál. Současně jde o metodu velice nákladnou. Cena hospitalizace u 3 z našich 5 pacientů přesáhla 1 milion Kč. V tabulkách 1 a 2 je uveden přehled délky hospitalizace, délky umělé plicní ventilace a ECMO i počty rtg snímků a množství podaných krevních derivátů. Na JIRP KDDL VFN bylo od října 2010 použití ECMO zvažováno u osmi kriticky nemocných dětí. Jeden pacient byl primárně hospitalizovaný na našem pracovišti (kazuistika č. 1), ostatní děti byly odeslány z jiných pracovišť. U 5 dětí bylo ECMO indikováno, 3 děti přežily, novorozenec s těžkou formou PPHN a kojenec s nekrotizující klebsielovou pneumonií zemřeli. U dvou dalších kojenců nebylo ECMO indiko- 16
Černá O. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 13 17 váno. V prvním případě šlo o 4měsíčního kojence s bulózní formou chronického plicního postižení (bronchopulmonální dysplazie), ve druhém případě se podařilo stav zvládnout konzervativně. Poslední pacient, novorozenec s plicní hypertenzí, nebyl indikovaný pro vrozenou srdeční vadu a hraniční hmotnost. Práce vznikla částečně s podporou VZ 64165. LITERATURA 1. Fanaroff AA. Meconium aspiration syndrome: historical aspects. J Perinatol 2008 Dec; 28 (Suppl 3): S3 7. 2. Dhillon R. The management of neonatal pulmonary hypertension. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011; Jan 30. 3. Short BL. Extracorporeal membrane oxygenation: use in meconium aspiration syndrome. J Perinatol 2008 Dec; 28 (Suppl 3): S79 83. 4. Greenough A. Role of ventilation in RSV disease: CPAP, ventilation, HFO, ECMO. Paediatr Respir Rev 2009 Jun; 10 (Suppl 1): 26 28. 5. Eisenhut M. Extrapulmonary manifestations of severe respiratory syncytial virus infection a systematic review. Crit Care 2006; 10 (4): R107. 6. Flamant C, Hallalel F, Nolent P, Chevalier JY, Renolleau S. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in children: from short mechanical ventilation to extracorporeal membrane oxygenation. Eur J Pediatr 2005 Feb; 164 (2): 93 98. 7. Altmann M, Fiebig L, Soyka J, von Kries R, Dehnert M, Haas W. Severe cases of pandemic (H1N1) 2009 in children, Germany. Emerg Infect Dis 2011 Feb; 17 (2): 186 192. 8. Norfolk SG, Hollingsworth CL, Wolfe CR, Govert JA, Que LG, Cheifetz IM, Hollingsworth JW. Rescue therapy in adult and pediatric patients with ph1n1 influenza infection: a tertiary center intensive care unit experience from April to October 2009. Crit Care Med 2010 Nov; 38 (11): 2103 2107. 9. Nehra D, Goldstein AM, Doody DP, Ryan DP, Chang Y, Masiakos PT. Extracorporeal membrane oxygenation for nonneonatal acute respiratory failure:the Massachusetts General Hospital experience from 1990 to 2008. Arch Surg 2009 May; 144 (5): 427 432; discussion 432. 10. Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics 2006 Apr; 117 (4): 1077 1083. 11. Zimmerman JJ, Akhtar SR, Caldwell E, et.al. Incidence and outcomes of pediatric acute lung injury. Pediatrics 2009; 124: 87 95. Došlo: 7. 7. 2011 Přijato: 1. 11. 2011 MUDr. Olga Černá Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK Ke Karlovu 2 121 09 Praha 2 e- mail: olga.cerna@vfn.cz 11. konference dětské pneumologie Praha, 14. dubna 2012 Pořadatel: Česká společnost dětské pneumologie ČLS JEP ve spolupráci s Klinikou zobrazovacích metod UK 2. LF a FN Motol HLAVNÍ TÉMATA: Závažné stavy v dětské pneumologii Tromboembolická choroba a dětská plíce Intersticiální plicní procesy u dětí Neuromuskulární choroby a respirační systém Transplantace plic Zobrazovací metody v dětské respirační medicíně Novinky v oblasti zobrazení plic (HRCT, MRO, sonografie, intervenční radiologie) Bližší informace na www.detskapneumologie.cz 17
původní práce Terminálne zlyhanie obličiek u detí na Slovensku Epidemiológia z Európskej perspektívy Koľvek G. 1, Kizeková Z. 2, Dluholucký M. 3, Antónyová M. 4, Podracká Ľ. 1 1. Klinika detí a dorastu lekárskej fakulty Univerzity P. J. Šafárika a Detskej fakultnej nemocnice, Košice 1 prednosta prof. MUDr. Ľ. Podracká, CSc. 1. Detská klinika Univerzity Komenského a Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou, Bratislava 2 prednosta doc. MUDr. O. Červeňová, PhD. 2. Detská klinika SZU a Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou, Banská Bystrica 3 prednosta prof. MUDr. K. Kralinský, PhD. Klinika detí a dorastu Jeséniovej lekárskej fakulty a Univerzitnej nemocnice, Martin 4 prednosta prof. MUDr. P. Bánovčin, CSc. Súhrn Úvod: Populácia detí s terminálnym zlyhaním obličiek (ESRD) sa rozrastá, získať spoľahlivé epidemiologické informácie o presnom výskyte ESRD však nie je jednoduché. Cieľom tejto štúdie bolo zistiť epidemiológiu ESRD s potrebou aktívnej liečby dialýzou a/alebo transplantáciou (RRT) u detí na Slovensku; porovnať ju s historickými slovenskými dátami ako aj s údajmi z okolitých krajín, a tiež preskúmať etiológiu ESRD. Metódy: Výskyt RRT bol mapovaný za obdobie rokov 2003 2009. Incidencia a prevalencia bola vypočítaná per milión detí príslušného veku (pmarp) resp. per milión celej populácie (pmtp). Získané aktuálne údaje boli porovnané s dvoma historickými slovenskými štúdiami ako aj európskymi dátami uvádzanými Európskou spoločnosťou pre pediatrickú nefrológiu. Výsledky: Medián incidencie RRT u detí mladších ako 15 rokov bol 6,6 pmarp (1,5 pmtp). Prevalencia k 31. decembru 2009 predstavovala 24,1 pmd (3,7 pmp). Zmeny v prevalencii medzi rokmi 2002 a 2009 (18,6 pmarp, 3,2 pmtp) neboli štatisticky významné. Incidencia RRT na Slovensku v porovnaní s okolitými krajinami nie je signifikantne odlišná, zatiaľ čo prevalencia je signifikantne nižšia ako v susednom Rakúsku a v niektorých ďalších, prevažne západoeurópskych krajinách. Príčinou ESRD boli najmä vrodené anomálie (34,6 %) a cystické ochorenia obličiek (19,2 %). Záver: Trend incidencie ako aj prevalencie RRT u slovenských detí je mierne pozitívny, avšak rozdiely medzi poslednou publikovanou štúdiou (2002) a súčasným stavom nie sú štatisticky významné. V porovnaní s európskym priemerom je prevalencia RRT na Slovensku signifikantne nižšia. Kľúčové slová: terminálne zlyhanie obličiek, incidencia, prevalencia, etiológia Summary End-stage renal disease in Slovak children: Epidemiology from a European perspective Introduction: The population of children with end-stage renal disease (ESRD) is growing, but reliable epidemiological information on its occurrence is not easy to obtain. The aim of this study was to determine the epidemiology of renal replacement therapy (RRT) in children with ESRD in Slovakia; compare it with previously published data on Slovakia as well as data on neighbouring countries and to explore the aetiology of ESRD. Methods: The data on the occurrence of RRT were collected over the years 2003 2009. The incidence and prevalence was calculated per million age related population (pmarp) and per million total population (pmtp) respectively. The data were compared with two earlier Slovak studies and with European data from the European Society of Paediatric Nephrology. Results: The median annual incidence of RRT in children younger than 15 years was 6.6 pmarp (1.5 pmtp). The prevalence rate on 31st December 2009 was 24.1 pmarp. Differences between 2002 and 2009 (18.6 pmarp, 3.2 pmtp) were not statistically significant. The comparison with neighboring countries and with the European average shows no significant difference in incidence, while prevalence is significantly 18
lower compared to neighboring Austria and some other (mostly western) European countries. The aetiology of ESRD mainly concerned congenital anomalies (34.6%) and cystic kidney diseases (19.2%). Conclusion: The trend in the incidence and the prevalence of RRT in Slovak children is slightly positive, but the differences between the last published study (2002) and present are not statistically significant. Compared with the European average, the prevalence of RRT was significantly lower. Key words: end-stage renal disease, incidence, prevalence, etiology K. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 18 24 ÚVOD Počet registrovaných pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek (end-stage renal disease, ESRD) na dialýze a po transplantácii obličky (Renal Replacement Therapy, RRT) sa v ostatných rokoch takmer strojnásobil a populácia týchto chorých sa aj naďalej rozrastá [1, 2, 3]. Deti, ktoré pred niekoľkými desiatkami rokov ešte umierali, dnes vďaka moderným výdobytkom medicíny dlhodobo prežívajú [4]. Získať relevantné údaje o distribúcií RRT v pediatrickej populácii v jednotlivých európskych krajinách nie je jednoduché. Čiastkové informácie prinášajú výročné správy European Renal Association European Dialysis Transplantation Association (ERA-EDTA), avšak pediatrické štatistiky sú v ročenkách neúplné a do značnej miery limitované. Kriticky treba priznať, že klinické dáta chýbajú najmä z krajín strednej a východnej Európy, zrejme kvôli absentovaniu národných registrov vo väčšine týchto regiónov vrátane Slovenska [5]. Preto z iniciatívy European Society of Paediatric Nephrology (ESPN) sa v roku 2007 začalo s pravidelným a systematickým zbieraním dát detských pacientov s ESRD podstupujúcich aktívnu liečbu, t.j. dialýzu a/alebo transplantáciu obličky. V snahe zapojiť do európskeho registra čo najviac krajín, sa hlásenie dát organizuje pyramídovým systémom prostredníctvom národných koordinátorov, ktorí sumarizujú dotazníky z terciárnych pediatrických nefrologických centier danej krajiny a súhrnné štatistické údaje reportujú k určenému dátumu do centrálnej databázy. Podarilo sa tak zhromaždiť unikátnu populačnú kohortu detí s kompatibilnými dátami, ktoré poskytujú celistvý obraz o frekvencii terminálneho zlyhania obličiek v širokej detskej populácií, o jeho príčinách, asociovaných komplikáciach, či dialyzačnej a transplantačnej liečbe naprieč celým európskym kontinentom. A aká je epidemiologická situácia na Slovensku? O demografickom vývoji chronickej renálnej insuficiencie (CHRI) v detskej populácii na Slovensku sa publikovali doteraz len dve epidemiologické štúdie. Historicky cenné, prvé údaje sa dozvedáme z práce Zvaru et al. z roku 1978, ktorá mapovala výskyt CHRI (definovanej kreatinémiou viac ako 2 mg%) u detí mladších než 15 rokov [6]. Celkový počet detí na RRT v tom čase bol pravdepodobne v dôsledku vysokej letality veľmi nízky (2 deti), prevalencia RRT bola 1,5/ milión detí do 15 rokov. Treba však uviesť, že dialýza a transplantácia obličiek pre deti nebola dobre dostupná. Ďalšia štúdia, ktorá vzišla z aktivity pediatrickej sekcie Slovenskej nefrologickej spoločnosti, bola publikovaná až o vyše 25 rokov neskôr [7]. Na rozdiel od prvej pôvodnej práce bola do tejto štúdie zavzatá aj veková skupina adolescentov, t.j. do štatistickej analýzy sa počítali všetky deti mladšie ako 18 rokov. Inklúznym kritériom bola glomerulová filtrácia (kalkulovaná podľa Schwartza) pod 50 ml/min/1,73 m 2. Zistená prevalencia bola (aj dôsledkom odlišných vstupných kritérií) viacnásobne vyššia a dosahovala 29,3/milión detí do 18 rokov veku [7]. Je potrebné zdôrazniť, že obe štúdie mali prierezový charakter, použili rozdielny metodologický prístup a nepokračovali v náväznom zbieraní klinických dát. Kontinuita reportov sa tak prerušila a po roku 2002 opäť nastalo epidemiologické vákuum. Slovensko tým patrilo k malému počtu krajín, ktoré nemali zriadený národný register detských pacientov s každoročne aktualizovaným prehľadom o epidemiológii RRT. K európskemu registru sa Slovensko pričlenilo až v roku 2007, kedy sme vychádzajúc z dotazníka vypracovaného expertnou skupinou ESPN štatisticky zanalyzovali a reportovali aktuálne epidemiologické a klinické údaje o RRT na území SR. Súčasne nám získané slovenské dáta slúžili ako podklad pre vytvorenie národnej databázy [8]. V tejto práci prezentujeme 1) aktuálnu incidenciu a prevalenciu RRT u detí na Slovensku, ktorú porovnávame s 2) s historickými slovenskými údajmi a 3) s údajmi z okolitých európskych krajín. METÓDY Pacienti Epidemiologické údaje zostavené v súlade s ESPN registrom sme zbierali zo všetkých štyroch terciárnych centier pre detskú nefrológiu na Slovensku (Bratislava, Košice, Banská Bystrica a Martin) [9]. Celý súbor pozostával z 52 pacientov mladších ako 19 rokov (21 dievčat, 31 chlapcov), ktorí podstúpili aktívnu liečbu terminálneho zlyhania obličiek v období 1. januára 2003 31. decembra 19
Koľvek G. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 18 24 2009. Presné informácie o aktuálnom počte obyvateľov na území Slovenska sme čerpali zo Štatistického úradu Slovenskej republiky. Postup a merania Dotazník s klinickými dátami pacientov vyplnili vedúci terciárnych pediatrických nefrologických centier. U každého pacienta sme vyhodnotili: vek, pohlavie, primárne ochorenie obličiek, dátum prvej RRT (peritoneálna dialýza PD, hemodialýza HD alebo pre-emptívna transplantácia), resp. aj následné zmeny v liečebnej modalite, vrátane dátumu a typu transplantácie (preemptívna, non-preemptívna, živý alebo mŕtvy darca). Primárne ochorenie obličiek sme klasifikovali podľa kritérií prijatých expertnou skupinou detských nefrológov zostavujúcich ESPN register [10]. V snahe porovnať incidenciu a prevalenciu RRT s európskymi krajinami zahrnutými v štatistike ESPN, sme zvolili za hornú vekovú hranicu 14 rokov, pričom sme pacientov rozdelili do päťročných vekových kategórií (0 4, 5 9, 10 14). Aby sme získali kompletný obraz o epidemiológii RRT na Slovensku, spracovali sme aj tínedžerskú kategóriu 15 18-ročných, lebo za pediatrických pacientov sa na Slovensku (ako aj v niektorých ďalších krajinách) považujú adolescenti do dosiahnutia 19. roku života. Incidenciu a prevalenciu sme prepočítali na milión obyvateľov populácie (pmtp) a na milión detí (pmarp) príslušnej vekovej skupiny (0 4, 5 9, 10 14, 15 18). Prevalencia bola vyjadrená ako počet pacientov na RRT k 31. decembru príslušného roku. Relevantné čísla o RRT z ďalších európskych krajín sme čerpali z výročných správ ESPN/ERA-EDTA [11, 12]. Štatistika V epidemiologickom prieskume uvádzame incidenciu a prevalenciu RRT v jednotlivých vekových kategóriách detí v priebehu rokov 2003 až 2009. Na výpočet štatistickej významnosti medzi demografickými údajmi v posledne publikovanej štúdii (2002) a aktuálnymi údajmi (2009) sme použili Poissonovu regresiu. Vzhľadom na obmedzenú dostupnosť európskych dát sme incidenciu a prevalenciu na Slovensku porovnali s príslušnými dátami z ostatných európskych krajín za obdobie 2007 2008. Za týmto účelom bol použitý test proporcionality. Za štatisticky významné rozdiely sme považovali hodnoty p <0,05. Na štatistickú analýzu sme použili štatistický softvér SAS 9.2. Tab. 1. Incidencia a prevalencia RRT u slovensk ch detí podºa veku a pohlavia v období rokov 2003 2009. Spolu Pohlavie Vekové kategórie 0 18 Dievãatá Chlapci 0 4 5 9 10 14 15 18 n [pmarp] n [pmarp] n [pmarp] n [pmarp] n [pmarp] n [pmarp] n [pmarp] Incidencia 2002 n. n. n. 0 [0,0] 1 [3,2] 3 [7,7] n. 2003 6 [4,6] 2 [3,2] 4 [6,1] 0 [0,0] 1 [3,3] 2 [5,2] 3 [8,9] 2004 9 [7,2] 4 [6,6] 5 [8,2] 2 [7,7] 1 [3,4] 4 [10,9] 2 [6,1] 2005 8 [6,6] 2 [3,7] 6 [9,6] 2 [7,7] 1 [3,5] 5 [14,3] 0 [0,0] 2006 6 [5,1] 5 [9,3] 1 [1,6] 0 [0,0] 2 [7,8] 2 [6,0] 2 [6,3] 2007 9 [8,3] 4 [7,6] 5 [9,0] 1 [3,8] 0 [0,0] 3 [9,5] 5 [16,2] 2008 4 [3,8] 3 [5,8] 1 [1,8] 1 [3,7] 1 [3,8] 1 [3,3] 1 [3,3] 2009 10 [8,9] 1 [1,8] 9 [15,7] 0 [0,0] 2 [7,7] 3 [10,3] 5 [17,3] Medián 2003 2009 8 [6,6] 3 [5,8] 5 [8,2] 1 [3,7] 1 [3,5] 3 [9,5] 2 [6,3] Prevalencia 2002 n. n. n. 1 [3,8] 6 [19,1] 11 [28,4] n. 2003 35 [27,3] 13 [20,7] 22 [35,1] 1 [3,8] 3 [10,0] 9 [23,6] 22 [64,9] 2004 41 [32,8] 14 [23,0] 27 [44,3] 1 [3,9] 6 [20,6] 9 [24,5] 25 [75,9] 2005 43 [35,3] 14 [23,6] 29 [48,8] 2 [7,7] 6 [21,1] 12 [34,3] 23 [71,4] 2006 42 [35,4] 18 [31,1] 24 [41,4] 1 [3,8] 8 [29,1] 14 [42,1] 19 [59,9] 2007 44 [37,9] 18 [31,8] 26 [46,0] 2 [7,5] 6 [22,5] 15 [47,3] 21 [68,0] 2008 39 [34,3] 20 [36,0] 19 [34,2] 3 [11,0] 5 [19,1] 12 [39,8] 19 [62,9] 2009 40 [35,7] 18 [32,9] 22 [40,3] 2 [7,1] 4 [15,4] 14 [48,1] 20 [69,1] Medián 2003 2009 41 [35,3] 18 [31,1] 24 [41,4] 2 [7,1] 6 [20,6] 12 [39,8] 21 [68,0] RRT terapia nahrádzajúca funkcie obliãiek, n. nedostupné data; pmarp per millión detí (age related population) 20
Koľvek G. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 18 24 VÝSLEDKY V priebehu rokov 2003 2009 započalo RRT na Slovensku celkovo 52 nových pacientov mladších ako 19 rokov. Medián veku na začiatku RRT bol 12 rokov (0 18 rokov). Pomer chlapcov a dievčat bol 1,58. Veková distribúcia, incidencia a prevalencia Najväčšia časť detí (38,5 %, n = 20) začala RRT vo veku 10 14 rokov, 34,6 % (n = 18) podstúpilo RRT medzi 15. 18. rokom života, 6 detí malo menej ako 5 rokov (tab. 1). Medián ročnej incidencie RRT v sledovanom období bol 6,6 pmarp do 15 rokov veku (1,5 pmtp). Aktuálna prevalencia RRT Tab. 2. Incidencia a prevalencia RRT v jednotliv ch krajinách Európy u detí do 15 rokov v rokoch 2007 2008 (slovenské dáta odvodené z tabuºky 1). Incidencia Prevalencia Priemer Kontrast Priemer Kontrast 2007 2008 (2007 vs. Sig. 2007 2008 (2007 vs. Sig. 2008) Slovensko 2008) Slovensko Slovensko 4,6 3,6 4,1 26,7 26,1 26,4 1 - (4,7) (3,6) (4,2) (27,0) (23,9) (25,5) 1 - Susedné krajiny âeská republika 6,1 3,4 4,8 1,17 n.s. 22,3 21,0 21,7 0,82 n.s. Maìarsko 2,3 2,0 2,2 0,54 n.s. 28,3 20,7 24,5 0,93 n.s. Poºsko 6,9 6,6 6,8 1,66 n.s. 34,4 34,8 34,6 1,31 n.s. Rakúsko 7,7 4,4 6,1 1,49 n.s. 40,1 39,5 39,8 1,51 0,02 Ostávajúce krajiny Európy Belgicko n. 3,3 n.k. n.k. n.k. n. 57,2 n.k. n.k. n.k. Bielorusko n. 5,6 n.k. n.k. n.k. n. 18,3 n.k. n.k. n.k. Chorvátsko 2,9 8,8 5,9 1,44 n.s. 27,7 29,4 28,6 1,08 n.s. âierna hora 0,0 24,5 12,3 3,00 n.s. 8,1 32,7 20,4 0,77 n.s. Dánsko 4,9 6,8 5,9 1,44 n.s. 37,0 40,1 38,6 1,46 0,04 Estónsko 0,0 5,0 2,5 0,61 n.s. 10,0 15,0 12,5 0,47 n.s. Fínsko 12,3 3,4 7,9 1,93 n.s. 92,4 79,5 86,0 3,26 <0,0001 Francúzsko 6,5 5,4 6,0 1,46 n.s. 34,2 30,4 32,3 1,22 n.s. Grécko 8,1 7,5 7,8 1,90 n.s. 28,8 30,5 29,7 1,13 n.s. Holandsko 7,5 5,1 6,3 1,54 n.s. 44,4 45,7 45,1 1,71 0,0009 Island 15,2 0,0 7,6 1,85 n.s. 30,5 30,2 30,4 1,15 n.s. Litva 5,7 2,0 3,9 0,95 n.s. 32,2 33,3 32,8 1,24 n.s. Loty sko 3,2 0,0 1,6 0,39 n.s. 3,2 3,2 3,2 0,12 0,003 Macedónsko 7,9 0,0 4,0 0,98 n.s. 18,3 16,0 17,2 0,65 n.s. Nórsko 3,3 6,6 5,0 1,22 n.s. 45,2 42,9 44,1 1,67 0,006 Portugalsko 9,8 8,0 8,9 2,17 n.s. 39,2 42,4 40,8 1,55 0,01 Rusko 7,8 3,4 5,6 1,37 n.s. 16,1 9,8 13,0 0,49 <0,0001 Slovinsko 7,1 14,2 10,7 2,61 n.s. 21,3 35,4 28,4 1,08 n.s. panielsko n. 7,4 n.k. n.k. n.k. n. 39,5 n.k. n.k. n.k. Srbsko 4,4 11,5 8,0 1,95 n.s. 24,5 33,7 29,1 1,10 n.s. vajãiarsko n. 5,1 n.k. n.k. n.k. n. 44,1 n.k. n.k. n.k. védsko 7,1 6,5 6,8 1,66 n.s. 48,5 44,1 46,3 1,75 0,001 Taliansko 4,2 4,3 4,3 1,05 n.s. 29,7 31,6 30,7 1,16 n.s. Ukrajina n. 1,7 n.k. n.k. n.k. n. 2,3 n.k. n.k. n.k. Veºká Británia 7,7 7,6 7,7 1,88 n.s. 51,6 51,5 51,6 1,95 <0,0001 Priemer (ESPN) 6,5 5,2 5,9 1,44 n.s. 33,6 28,6 31,1 1,19 0,01 Zdroj: databázy ESPN a ERA-EDTA 2007, 2008; prepoãty autorov v zátvorkách RRT terapia nahrádzajúca funkcie obliãiek, n. nedostupné, n.s. nesignifikantné, n.k. nekalkulované, Slovensko referenãná kategória 21
Koľvek G. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 18 24 (k 31. decembru 2009) bola 24,1 pmarp do 15 rokov veku (3,7 pmtp). Tabuľka 1 názorne sumarizuje vypočítanú incidenciu a prevalenciu v priebehu celého epidemiologického prieskumu. Priemerná úmrtnosť pacientov mladších ako 15 rokov počas sledovaného obdobia bola 1,3 %. Epidemiologický vývoj na Slovensku Výpočet chronologickej sekvencie demografického vývoja RRT v slovenskej pediatrickej populácii značne limitujú odlišné vstupné kritériá zberných dát v jednotlivých prieskumoch. V historicky prvej slovenskej štúdii publikovanej v roku 1978 Zvarom a Šašinkom sa mapovala iba prevalencia RRT (1,5 pmarp do 15 rokov veku, 0,4 pmtp) [6], údaje z druhého epidemiologického prieskumu z roku 2004 zahrňovali aj adolescentov až do 18 rokov života, avšak pacienti na RRT neboli hodnotení osobitne [7]. Všetky výsledky sme preto museli matematicky zjednotiť a získané dáta prepočítať na populáciu do 15 rokov. Po tejto korekcii bola incidencia RRT u detí 4,1 pmarp do 15 rokov (0,7 pmtp) a prevalencia 18,6 pmarp do 15 rokov (3,2 pmtp). Vychádzajúc z komparatívnej analýzy možno konštatovať mierny nárast incidencie a prevalencie, avšak zistené rozdiely medzi rokom 2002 a 2009 neboli štatisticky významné. Slovensko v porovnaní s Európou Porovnanie demografie RRT na Slovensku s údajmi z iných európskych krajín zverejnených ESPN za roky 2007 2008 uvádza tabuľka 2. Z tabuľky je zrejmé, že slovenské dáta kopírujú európsku mapu zakresľujúcu hustotu RRT na našom kontinente. Ročná incidencia u nás je porovnateľná so susednými krajinami ako aj s európskym priemerom a nevykazuje štatisticky významné rozdiely. Ako sa ukázalo, ani údaje o prevalencii sa signifikantne nelíšia od Česka, Poľska či Maďarska. Výnimku tvorí len susedné Rakúsko, ktoré prekvapivo hlási vyššiu prevalenciu. Súhrnne možno konštatovať, že prevalencia RRT na Slovensku je kompatibilná s prevalenciou väčšiny európskych krajín, s výnimkou niektorých krajín západnej Európy (tab. 2). Etiológia Prehľad primárnych ochorení vedúcich do ESRD u slovenských detí medzi 1. januárom 2003 a 31. decembrom 2009 uvádza tabuľka 3. Najčastejšou príčinou boli podľa očakávania vrodené vývojové chyby obličiek a močových ciest (CAKUT) s (hypo)dyspláziou, druhú najpočetnejšiu etiologickú príčinu tvorili cystické choroby obličiek, čo Tab. 3. Etiológia primárnej nefropatie u detí zaãínajúcich RRT v rokoch 2003 2009. Spolu Pohlavie Etiológia 0 18 Dievãatá Chlapci n ( %) n (%) n (%) 1. CAKUT 18 (34,6) 5 (23,9) 13 (42,0) Hypo-/dysplázia 8 (15,3) 1 (4,8) 7 (22,7) Veziko-ureterov reflux 3 (5,8) 2 (9,5) 1 (3,2) Ob trukãná uropatia 7 (13,4) 2 (9,5) 5 (16,1) ChlopÀa zadnej uretry 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Ob trukcia bez chlopne 6 (11,5) 1 (4,8) 5 (16,1) Neurogénny moãov mechúr 1 (1,9) 1 (4,8) 0 (0,0) 2. Cystické ochorenie 10 (19,2) 3 (14,4) 7 (22,7) Polycystická choroba obliãiek 4 (7,7) 1 (4,8) 3 (9,7) Juvenilná nefronoftíza 4 (7,7) 2 (9,5) 2 (6,5) 3. Hereditárna nefropatia 5 (9,6) 3 (14,4) 2 (6,5) Alportov syndróm 2 (3,8) 2 (9,5) 0 (0,0) 4. Glomerulonefritída 8 (15,4) 5 (23,9) 3 (9,7) FSGS 5 (9,6) 3 (14,3) 2 (6,5) 5. HUS 1 (1,9) 1 (4,8) 0 (0,0) 6. Vaskulitída 2 (3,8) 0 (0,0) 2 (6,4) 7. Rôzne 6 (11,5) 3 (14,4) 3 (9,7) 8. Neznáme 2 (3,8) 1 (4,8) 1 (3,2) Spolu 52 (100,0) 21 (100,0) 31 (100,0) RRT terapia nahrádzajúca funkcie obliãiek, CAKUT kongenitálne anomálie obliãiek a moãového traktu, HUS hemolyticko-uremick syndróm, FSGS fokálne-segmentálna glomeruloskleróza 22
Koľvek G. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 18 24 nej incidencie RRT u detí do 15 rokov veku bol v sledovanom čase 6,6 pmarp, čo je o niečo viac ako v poslednej publikovanej slovenskej štúdii [7], no bez štatistickej významnosti. Údaje o incidencii RRT z roku 1978 nie sú známe, je však veľmi pravdepodobné, že počet pacientov začínajúcich RRT v tom čase bol pre problematickú dostupnosť dialýzy a transplantácie podstatne nižší. Pri porovnaní incidencie so susednými krajinami a s európskym priemerom sa zásadné rozdiely nezistili. Tieto výsledky možno čiastočne vysvetliť podobnou demografickou štruktúrou obyvateľstva, ale tiež zjavne porovnateľnou dostupnosťou dialýzy. Z demografickej analýzy dostupných slovenských údajov o prevalencii RRT (1,5 pmarp v roku 1977, 18,6 pmarp v roku 2002, 24,1 pmarp v roku 2009) možno dedukovať, že počiatočný prudký vzostup sa onedlho potom, ako sa dialýza a transplantácia stala štandardnou liečbou terminálneho zlyhania obličiek u detí na území Slovenska, stabilizoval. Neskoršie nepatrné výkyvy v demografickej krivke možno pripísať fluktuácii (18,6 pmarp v roku 2002, 27,0 pmarp v roku 2007, 24,1 pmarp v roku 2009). V porovnaní s epidemiologickými štatistikami zo susedných krajín hlási významne vyššiu prevalenciu len susedné Rakúsko. Signifikantne vyšší bol aj celoeurópsky priemer prevalencie. Vyššiu prevalenciu v Rakúsku a tiež v niektorých ďalších prevažne západoeurópskych krajinách možno pripísať na vrub lepšieho kumulatívneho prežívania detí v nižších štádiách CHRI a tiež odvážnejšej vekovej hranici pri započatí dialýzy/transplantácie u detí s ESRD, kde zásadnú úlohu môže zohrávať nízka hmotnosť dieťaťa [13], ako aj rozdielom v hodnotách glomerulovej filtrácie v čase započatia dialýzy medzi jednotlivými krajinami. Je veľmi pravdepodobné, že k vyššej prevalencii RRT tiež prispieva zaraďovanie všetkých detí v ESRD, t.j. vrátane ťažko mentálne retardovaných. Trend transplantovať bez predchádzajúcej dialýzy (tzv. preemptívna transplantácia) je roky zaužívaný najmä v Škandinávii a môže vysvetľovať signifikatne vyšší podiel preemptívne transplantovaných detí v celoeurópskom priemere. Prevaha vrodených a dedičných nefropatií sa rovnako ako v slovenskej populácii detí s terminálnou urémiou dokázala tiež v susednom Česku a Poľsku [14, 15], ale aj v mnohých ďalších európskych [16, 17] či mimoeurópskych štátoch [18, 19]. Recentná epidemiologická štúdia Britskej asociácie detskej nefrológie zverejnená v decembri 2009 uvádza dokonca ešte vyšší podiel CAKUT (50,0 %) a kongenitálnej nefrózy (9,3 %) [20]. Zaujímavé dáta referujú aj z Holandského registra, kde za relatívne dlhú zbernú periódu (1987 2001) pozorovali veľmi vysoký podiel chlopní zadnej uretry (14,3 %), čo kontrastuje so slovenskými výsledkami. Rozdiely vo výskyte jednotlivých primárnych nefropatií možno hľadať v genetických, etnických, environmentálsvedčí, že v pediatrickej populácii prevažujú vrodené a dedičné choroby nad získanými nefropatiami. Vývojový trend či konkrétne zmeny v spektre príčin ESRD za jednotlivé časové obdobia sme pre rozdielny metodologický prístup nemohli vypočítať, keďže v predchádzajúcich slovenských prieskumoch sa príčiny zlyhania analyzovali unblock spolu s pacientami v predialyzačnom štádiu, t.j. osobitne nevynímajúc dialyzované a transplantované deti. Avšak pre úplnosť, napriek metodologickým odlišnostiam, uvádzame percentuálne zastúpenie primárnych nefropatií v obidvoch doterajších prieskumoch: 1. z roku 1977 CAKUT 52,4 %, dedičné ochorenia 14,3 %, glomerulové ochorenia 28,6 %, intersticiálne nefritídy 4,8 %; 2. ako aj z roku 2002 CAKUT 36,0 %, dedičné ochorenia 25,0 %, glomerulové ochorenia 10,0 %, intersticiálne nefritídy 17,0 %, neznáme príčiny 6,0 %. Najmarkantnejším rozdielom sa javí klesajúci trend glomerulových ochorení, ktoré sa v priebehu 2 dekád znížili o 18 percent (28,6 %, resp. 10,0 %). Modality liečby Z prieskumu sme zistili, že u detí na Slovensku sa preferuje peritoneálna dialýza pred hemodialýzou, čo je v súlade s celosvetovým trendom. Počas sledovaného obdobia začalo RRT 27 pacientov (51,9 %) (mladších ako 19 rokov) na PD a 24 pacientov (46,2 %) na HD. Iba jeden pacient (1,9 %) bol transplantovaný preemptívne. Zo všetkých prvých transplantácií iba 22,0 % bolo od žijúcich darcov. V predchádzajúcich slovenských štúdiách nie sú zmienené počiatočné modality liečby [6, 7]. V porovnaní s publikovanými údajmi v Európe (15,1 %) treba kriticky uviesť, že podiel preemptívnych transplantácií u slovenských detí je signifikantne nižší. Prierezovo, v porovnaní s výročnou správou ERA-EDTA z roku 2010 (publikované výsledky európskeho registra za rok 2008), sa percentuálny podiel detí na HD v tomto roku (n = 8; 20,5 %) podstatne nelíšil od európskeho priemeru (n = 180; 13,1 %), zatiaľ čo zastúpenie pacientov na PD (n = 12; 30,8 % vs n = 100; 7,3 %) bolo signifikantne vyššie a podiel transplantovaných pacientov (n = 19; 48,7 % vs n = 1097; 79,7 %) signifikantne nižší [10]. DISKUSIA Prezentovaný demografický prieskum mapuje epidemiológiu RRT a etiológiu ESRD u detí na Slovensku z pohľadu národnej aj európskej perspektívy, so zameraním najmä na dynamiku zmien v uplynulom období rokov 2003 2009. Medián roč- 23
Koľvek G. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 18 24 nych ale aj ďalších odlišnostiach [5]. Príčinou pozvoľného nárastu dedičných ochorení je pravdepodobne včasná a kvalitnejšia diagnostika. ZÁVER Incidencia a prevalencia ESRD s potrebou RRT v populácii slovenských detí vykazuje v poslednej dekáde mierne pozitívny trend, avšak rozdiely v sledovanej perióde nevykazujú štatistickú signifikanciu. Incidencia RRT na Slovensku je porovnateľná so susednými krajinami a s európskym priemerom, rovnako sa od väčšiny susedných štátov významne nelíši ani prevalencia. Na druhej strane je však výrazne nižšia ako v susednom Rakúsku a v niektorých ďalších krajinách (prevažne západnej) Európy a mierne zaostáva aj za európskym priemerom. Ambíciou zúčastnených centier je udržať živý slovenský pediatrický register RRT, ktorý bude pokračovať v kontinuálnom zbieraní každoročných dát. Len tento systematický prístup môže uľahčiť exaktné longitudinálne epidemiologické analýzy a je prvým krokom k monitorovaniu a zlepšeniu kvality života týchto detí. Poďakovanie: Ďakujeme firme Amgen za podporu slovenského registra detí s RRT. Práca bola podporená grantom VEGA č. 1/0715/11. LITERATÚRA 1. Mehls O, Rigden S, Ehrich JH, Berthoux F, Jones EH, Valderrabano F. Report on management of renal failure in Europe, XXV, 1994. The child-adult interface. The EDTA-ERA Registry. European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 (Suppl 1): 22 36. 2. van der Heijden BJ, van Dijk PC, Verrier-Jones K, Jager KJ, Briggs JD. Renal replacement therapy in children: data from 12 registries in Europe. Pediatr Nephrol 2004; 19 (2): 213 221. 3. van Stralen KJ, Tizard EJ, Verrina E, Schaefer F, Jager KJ, European Society for Paediatric Nephrology/European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ESPN/ /ERA-EDTA) registry study group. Demographics of paediatric renal replacement therapy in Europe: 2007 annual report of the ESPN/ERA-EDTA registry. Pediatr Nephrol 2010; 25 (7): 1379 1382. 4. Reiss U, Wingen AM, Scharer K. Mortality trends in pediatric patients with chronic renal failure. Pediatr Nephrol 1996; 10 (1): 41 45. 5. Warady BA, Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective. Pediatr Nephrol 2007; 22 (12): 1999 2009. 6. Zvara V, Šašinka M, Pribylincová V, Kaiserová E, Bcrošová E, Řezníček J. Epidemiólgia chronickej renálnej insuficiencie u detí v SSR. Čs Pediat 1978; 33 (6): 321 325. 7. Podracká Ľ, Kovács L. Epidemiológia chronickej renálnej insuficiencie u detí na Slovensku. Čes-slov Pediat 2004; 7: 331. 8. Podracká Ľ, Koľvek G, Kizeková Z, Dluholucký M, Antonyová M. História registra detí s chronickou renálnou insuficienciou v Európe a na Slovensku. Lek Obz 2010; 59 (6): 231 234. 9. Briggs JD. The ERA-EDTA Registry returns to Amsterdam. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (9): 1326 1327. 10. ERA-EDTA Registry. ERA-EDTA Registry 2008 annual report. Amsterdam: Academic Medical Centre, Department of Medical Informatics, 2010. 11. ESPN/ERA-EDTA Registry. ESPN/ /ERA-EDTA Registry 2007, Annual Report 2009. 12. ESPN/ERA-EDTA Registry. ESPN/ /ERA-EDTA Registry 2008. Annual Report 2010. 13. Bláhová K, Šimková E, Kreisinger J, Špatenka J, Janda J. Dialýza a transplantace ledvin kojencú a batolat. Čes-slov Pediat 1999; 8: 6. 14. Pracovní skupina IMC. Výsledky dotazníkové akce o infekcích močových cest u dětí. Čs Pediat 1977; 10: 627 630. 15. Zurowska A, Zagozdzon I, Balasz I, Boguszewska A, Prokurat C, Pietrzyk J, et al. Congenital and genetic related causes of end-stage renal disease data from Polish Registry of Renal Replacement Therapy in Children 2000 2004. Przegl Lek 2006; 63 (Suppl 3): 57 59. 16. British Association for Paediatric Nephrology. Report from the paediatric renal registry. In: Ansell D, Feest TG, editors. The UK Renal Registry. 8th Annual Report; 2005: 269. 17. Ardissino G, Dacco V, Testa S, Bonaudo R, Claris-Appiani A, Taioli E, et al. Epidemiology of chronic renal failure in children: data from the ItalKid project. Pediatrics 2003; 111: e382 e387. 18. NAPRTCS. North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies 2007. Dostupné na: https://web.emmes.com/study/ped/annlrept2007.pdf. [24. 8. 2011]. 19. U.S. Renal Data System. USRDS 2005 Annual Data Report: Atlas of Endstage renal disease in the United States, 2005. 20. Lewis MA, Shaw J, Sinha MD, Adalat S, Hussain F, Castledine C, et al. UK Renal Registry. 12th Annual Report (December 2009): chapter 14: demography of the UK paediatric renal replacement therapy population in 2008. Nephron Clin Pract 2010; 115 (Suppl 1): c279 c288. Došlo: 3. 9. 2011 Přijato: 20. 12. 2011 MUDr. Gabriel Koľvek 1. Klinika detí a dorastu lekárskej fakulty Univerzity P. J. Šafárika a Detskej fakultnej nemocnice Tr. SNP 1 040 11 Košice Slovenská republika e-mail: gabriel.kolvek@upjs.sk 24
Diagnostika a léčba dětské katarakty Jirásková N., Kadlecová J., Rozsíval P., Kalfeřtová M., Burova M. Oční klinika LF UK a FN, Hradec Králové přednosta prof. MUDr. P. Rozsíval, CSc. Souhrn Cíl: Prezentovat naše výsledky chirurgické léčby katarakty u dětí. Upozornit na závažnost této problematiky, nutnost včasné diagnostiky a komplexní péče o děti se zkalením čočky. Soubor a metodika: Soubor sledovaných dětí jsme rozdělili podle etiologie zkalení čočky na 2 skupiny: s kongenitální, infantilní či juvenilní kataraktou (A) a s traumatickou kataraktou (B). Skupinu A tvořilo 14 dětí (8 dívek a 6 chlapců). Při screeningu katarakty u novorozenců byl zákal diagnostikován u 1 dítěte, v pozdějším věku u 13 dětí (rozpětí 14 132 měsíců, medián 43 měsíců). Skupinu B tvořilo 12 dětí (4 dívky a 8 chlapců). Posttraumatické katarakty vznikly po penetrujícím poranění u 7 očí a po kontuzi u 5 očí. Všechny operace byly provedeny v celkové anestezii zkušeným očním chirurgem. Po operaci následovala léčba konzervativní (zraková rehabilitace, léčba amblyopie). Výsledky: U žádného z dětí jsme nezaznamenali závažnější peroperační nebo časné pooperační komplikace. Nejčastější pozdní pooperační komplikací byl vznik sekundární katarakty (zkalení zadního pouzdra) u 15 očí. Nejlépe korigovaná zraková ostrost (NKZO) po operaci se pohybovala od 1,0 (normální vizus) po 0,002 (výrazně zhoršený vizus) v závislosti na ostatní oční či celkové patologii. Závěry: Katarakta u dětí zůstává přes všechny pokroky závažným stavem, jehož řešení vyžaduje úzkou interdisciplinární spolupráci. Klíčová slova: dětská katarakta, kongenitální, posttraumatická, léčba Summary Diagnosis and management of pediatric cataract Purpose: To present our results of surgical management of pediatric cataract. To draw attention to seriousness of this topic, necessity of early diagnosis and comprehensive management of pediatric cataract. Patients and methods: The patients were divided into two groups according to the etiology of the cataract: congenital, infantile or juvenile cataract (A) and traumatic cataract (B). There were 14 children in group A (8 girls and 6 boys). Cataract was diagnosed during congenital cataract screening in newborns in one child, later during childhood (range 14 132 months, median 43 months) in 13 cases. Group B comprised of 12 children (4 girls and 8 boys). The reason for cataract was penetrating injury in 7 eyes and blunt injury in 5 eyes. All surgeries were performed by experienced surgeon in general anesthesia and were followed by visual rehabilitation and amblyopia treatment. Results: No serious perioperative or early postoperative complications were observed. The most common late postoperative complication was secondary cataract (posterior capsule opacification) in 15 patients. Postoperative best corrected visual acuity (BCVA) ranged from 1.0 (normal vision) to 0.002 (low vision) depending upon other ocular pathologies. Conclusions: Pediatric cataract remains a challenge despite of all improvements. The management plan must involve an interdisciplinary team approach. Key words: pediatric cataract, congenital, posttraumatic, management Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 25 28 ÚVOD Zkalení oční čočky (katarakta) u dětí je závažným problémem, jehož řešení a výsledky jsou závislé nejen na věku dítěte, etiologii katarakty, stupni a lateralitě postižení a celkovém zdravotním stavu, ale J. 25původní práce i na rodinném zázemí dítěte [1]. Ke správné diagnostice a komplexní léčbě dětské katarakty je třeba interdisciplinární spolupráce oftalmologů (chirurga i pedooftalmologa), pediatra a podle etiologie zkalení čočky případně i genetika, revmatologa či neurologa. Cílem práce je nejen prezentovat vlastní výsledky léčby dětské katarakty, ale i informovat
Jirásková N. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 25 28 o současných možnostech řešení této problematiky naše kolegy pediatry. Léčbu dětské katarakty lze rozdělit na konzervativní a chirurgickou. Jejím cílem je zajistit optimální rozvoj zrakového orgánu i vyšších center a zabránit vzniku ireverzibilní amblyopie (tupozrakosti). Konzervativní léčba se dnes používá pouze u parciálních, stacionárních nebo pomalu progredujících katarakt. Spočívá většinou v navození mydriázy a používání okluze (ta je ovšem i standardní součástí péče po operaci). V případě katarakty spojené s některou z metabolických chorob (homocysteinurie, galaktosémie, diabetes mellitus aj.) je nutná i specifická léčba či dieta. Pokroky v oblasti chirurgie čočky u dospělých se promítly i do léčby katarakty u dětí. Za posledních několik let se výrazně změnila indikační kritéria, chirurgické postupy i metody korekce afakie po operaci šedého zákalu u dětí. Díky dostupnosti moderních chirurgických přístrojů, mikrochirurgických nástrojů, očních viskoelastických materiálů a nitroočních čoček se operace stává stále šetrnějším výkonem. Ruku v ruce s pokroky v logistickém zajištění chirurgického výkonu se zdokonalují i operační postupy. Samotný operační zákrok však stále zůstává ve srovnání s operací katarakty u dospělých mnohem náročnější na provedení a měl by být svěřen pouze erudovanému chirurgovi. Dokonalé provedení zákroku představuje navíc pouze jeden z předpokladů dosažení optimálního výsledku. U dětí je nutné vytvořit podmínky pro co nejlepší vývoj zrakových funkcí. Je třeba mít na paměti, že v prvních měsících a letech života se zároveň rozvíjejí korová i podkorová centra, jejichž správný postnatální vývoj není možný bez adekvátní stimulace zrakovými podněty. Na tuto skutečnost musíme myslet nejen u kongenitálních katarakt, ale i u katarakt infantilních či juvenilních (riziko vzniku amblyopie trvá do 7. až 8. roku života). SOUBOR A METODIKA Soubor tvořilo 26 dětí (12 dívek a 14 chlapců). Tento soubor jsme rozdělili na dvě skupiny podle etiologie katarakty: pacienti s kongenitální, infantilní či juvenilní kataraktou (A) a s traumatickou kataraktou (B). Všechny děti byly před zákrokem podrobně vyšetřeny, u 6 bylo nutno provést toto vyšetření v celkové anestezii. Skupinu A tvořilo 14 dětí (8 dívek a 6 chlapců). Při screeningu katarakty u novorozenců byl zákal diagnostikován u 1 dítěte, v pozdějším věku u 13 dětí (rozpětí 14 132 měsíců, medián 43 měsíců). Oboustranný zákal byl u 7 dětí, u 7 dětí se jednalo o unilaterální výskyt. Celkem jsme v této skupině operovali 21 očí. Nitrooční čočka byla implantována ve všech 21 případech. Skupinu B tvořilo 12 dětí (4 dívky a 8 chlapců). U všech dětí se jednalo o jednostranné poranění (operace 12 očí). Traumatické katarakty vznikly po penetrujícím poranění u 7 očí a kontuzi u 5 očí. Operaci katarakty současně s ošetřením primárního poranění jsme provedli v jednom případě, kdy se jednalo o těžkou dilaceraci bulbu s přítomností čočkových hmot a sklivce v přední komoře. U všech ostatních očí jsme kataraktu operovali až ve druhé fázi, časový interval mezi ošetřením úrazu a chirurgickým odstraněním katarakty se pohyboval v rozmezí 1 měsíc až 8 let, medián 20 měsíců. Nitrooční čočku jsme implantovali v této skupině v jedenácti případech, v jednom případě (výše zmíněná dilacerace bulbu) bylo oko ponecháno afakické. Všechny operace byly provedeny v celkové anestezii zkušeným očním chirurgem. Po operaci následovala léčba konzervativní (zraková rehabilitace, léčba amblyopie). VÝSLEDKY U žádného z dětí jsme nepozorovali závažné peroperační nebo časné pooperační komplikace. K posouzení dlouhodobých výsledků (nejméně 1 rok od operace) jsme ve skupině A hodnotili 19 očí (2 děti s jednostrannou kataraktou přestaly docházet na kontroly), ve skupině B všech 12 očí. Nejčastější pozdní pooperační komplikací bylo následné zkalení zadního pouzdra (vznik sekundární katarakty), které jsme pozorovali u 15 očí (9 ve skupině A a 6 ve skupině B). Chirurgicky jsme stav řešili ve 4 případech (2 oči ve skupině Aa2 oči ve skupině B). Laserovou Nd-YAG kapsulotomii jsme provedli u 1 oka ve skupině A au3 očí ve skupině B. Zvýšený nitrooční tlak byl v pooperačním průběhu zaznamenán u 7 očí (všech 7 očí ve skupině A). Sekundární glaukom byl ve všech případech léčen konzervativně antiglaukomatiky a u jednoho oka bylo nutno tuto léčbu ještě doplnit cyklokryokoagulací řasnatého tělesa (CCK). Tab. 1. V sledky skupina A. NKZO Poãet oãí % 6/6 6/15 (1,0 0,4) 9 47 6/18 6/60 (0,3 0,1) 3 16 <6/60 (<0,1) 7 37 NKZO nejlépe korigovaná zraková ostrost Tab. 2. V sledky skupina B. NKZO Poãet oãí % 6/6 6/15 (1,0 0,4) 5 42 6/18 6/60 (0,3 0,1) 4 33 <6/60 (<0,1) 3 25 26
Jirásková N. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 25 28 Pooperační nejlépe korigovanou zrakovou ostrost uvádíme pro obě skupiny v tabulkách, tabulka 1 pro skupinu A a tabulka 2 pro skupinu B. DISKUSE Dětskou kataraktu klasifikujeme v souvislosti s věkem dítěte na kongenitální, infantilní a juvenilní. Kongenitální katarakta je přítomna již v době narození dítěte (nicméně diagnostikována může být až později), infantilní katarakta se rozvíjí během prvních dvou let života dítěte a juvenilní katarakta vzniká většinou během první dekády života [1]. Z etiologického hlediska existuje celá řada klasifikací katarakty u dětí. Kongenitální katarakty se nejčastěji vyskytují jako hereditární postižení, sdružené s metabolickými, chromozomálními a systémovými chorobami, nebo v důsledku intrauterinní infekce (rubeola). Etiologie kongenitálních katarakt je stanovena asi u poloviny případů bilaterálního postižení a jen v malém procentu případů jednostranných opacit čočky [1, 2]. Jednostranná kongenitální katarakta vzniká většinou jako důsledek poruchy involuce primárního sklivce. U infantilních a juvenilních katarakt je kromě výše uvedených etiologických faktorů častou příčinou zkalení čočky poranění oka. Stanovení prevalence a incidence dětské katarakty v celosvětovém měřítku je obtížné, neboť metodika sběru dat je rozdílná a zejména chybí věrohodná data z rozvojových zemí. Tento fakt vysvětluje, proč je v literatuře prevalence kongenitální katarakty udávána v tak širokém měřítku: 1 15 případů na 10 000 narozených dětí [1, 2, 3]. V České republice byl v letech 2001 2005 celoplošně zaveden systém screeningu vrozené katarakty v rámci projektu Komplexní péče o děti s vrozeným šedým zákalem (NPV MZ ČR), který měl za cíl zdokonalit záchyt dětí s nevýbavným červeným reflexem (příčinou může být nejen vrozené zkalení čočky, ale i další oční vady, například poruchy transparence rohovky, hutná perzistující pupilární membrána nebo primární perzistující sklivec). Každému novorozenci má být před propuštěním z porodnice vybaven červený reflex od sítnice zaškoleným pracovníkem neonatologického oddělení. Není-li reflex dobře výbavný, je indikováno odborné oftalmologické konzilium, které rozhodne o dalším postupu. Díky tomuto screeningu jsou v naší republice nejen k dispozici poměrně přesné údaje o nových případech vrozené katarakty (1:5500 novorozenců), ale zejména se výrazně urychlila a zlepšila péče o takto postižené novorozence. Ze zkušenosti však víme, že některé zákaly čočky nemusí být při tomto postupu odhaleny (nejčastěji pravděpodobně v důsledku chybné techniky provádění vyšetření), případně je v době narození zákal jen malý a post- natálně progreduje. Katarakty či horších zrakových funkcí si mohou všimnout lidé z okolí dítěte, většinou rodiče nebo praktický lékař. Šedý zákal se také může manifestovat strabismem nebo nystagmem, jednostranně snížený vizus bývá odhalen až při preventivních prohlídkách u pediatra. Způsob provedení odborného očního vyšetření u dětí závisí především na jejich věku a stupni spolupráce, u nespolupracujících dětí je výhodné naplánovat kompletní oční vyšetření v celkové anestezii. Léčba dětské katarakty je komplexní proces, zahrnující celou řadu závažných rozhodnutí. Ta se týkají především správné indikace a načasování operačního zákroku, volby operační techniky a korekce afakie a v neposlední řadě i správné strategie pooperační péče a zrakové rehabilitace. Při indikaci k chirurgickému zákroku postupujeme přísně individuálně v závislosti na věku dítěte, lateralitě postižení, velikosti a denzitě zákalu, stupni postižení zrakových funkcí a na rychlosti progrese katarakty. Kongenitální monokulární denzní kataraktu operujeme co nejdříve, nejpozději do 6 týdnů života. U bilaterálního hutného zákalu by měly být obě oči odoperovány nejpozději do 3 měsíců života dítěte a oba výkony je možno provést simultánně. Celková anestezie musí být vedena tak, aby byla nejen bezpečná pro dítě, ale zároveň musí být zajištěny podmínky pro zdárný průběh operace (nebezpečí peroperačního zvýšení nitroočního tlaku, vzniku okulokardiálního reflexu či Bellova fenoménu). Šetrně vedená anestezie je důležitá i v prevenci pooperačně vzniklé nauzey a zvracení. Detailní rozbor operačních postupů není předmětem tohoto sdělení, ve stručnosti jen uvádíme zásadní principy tohoto výkonu: operaci by měl provádět erudovaný chirurg, operační rány musí být pečlivě uzavřeny suturou (na rozdíl od operace u dospělých) a součástí výkonu je u většiny dětí i zadní cirkulární kapsulorhexe (otevření zadního pouzdra čočky) a přední vitrektomie (odstranění přední části sklivce) jako prevence vzniku sekundární katarakty. Metodou korekce afakie je dnes jednoznačně implantace nitrooční čočky. Zavádění implantace nitroočních čoček do klinické praxe u dětí bylo podstatně složitějším procesem než u dospělých. V roce 1993 používalo nitrooční čočku u dětí mladších než 2 roky přibližně 13 % chirurgů [4], v roce 2001 již 82 % [5]. V učebnici očního lékařství vydané roku 2006 v Praze [6] je doporučováno implantovat nitrooční čočku u dětí starších jednoho roku, dnes můžeme primárně implantovat i u dětí mladších, samozřejmě pokud nejsou přítomny jiné závažné oční anomálie (mikroftalmus, dysgeneze předního segmentu oka aj.). Nejčastěji volí chirurgové nitrooční čočky vyrobené z hydrofobního akrylátu [7], stejné velikosti 27
Jirásková N. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 25 28 i designu, jako se používají u dospělých pacientů. Hydrofobní akrylát je materiálem, který prokázal v dlouholeté praxi nejlepší biokompatibilitu ve srovnání s ostatními materiály používanými pro výrobu nitroočních čoček (hydrofilní akryláty, silikony). Navíc je ohebný a implantace modelů s optickou částí o průměru 6,0 mm a celkové délce 13,0 mm je pomocí speciálních zavaděčů mnohem snazší i do malého dětského oka, než tomu bylo u modelů vyrobených z tzv. tvrdého materiálu polymetylmetakrylátu (PMMA). Naším cílem je, aby nitrooční čočka implantovaná v dětství byla v oku umístěna trvale po celou dobu života (nebylo ji tedy nutno složitým chirurgickým výkonem měnit). Z tohoto důvodu musíme velmi pečlivě volit její optickou mohutnost. Růst lidského oka sleduje logaritmickou křivku a je nejrychlejší v prvních šesti měsících života, poté pomalejší až do dvou let a velmi pozvolný od druhého roku života. Vzhledem k růstu oka a myopickému posunu refrakce tak musíme při výpočtu dioptrické síly nitrooční čočky u dětí brát úvahu několik faktorů, zejména věk dítěte. Po operaci je třeba mít na zřeteli, že dětské oko má výrazně vyšší tendenci k nitrooční zánětlivé odezvě a tvorbě srůstů duhovky. Lokálně aplikujeme kromě standardně používaných antibiotik a steroidů i mydriatika. Lokální steroidy podáváme dlouhodobě (měsíce) a vysazujeme jen pozvolna, můžeme je též doplnit lokálně podávanými nesteroidními antiflogistiky. Zraková rehabilitace a léčba amblyopie u dětí po operaci katarakty má zásadní význam pro dosažení uspokojivých zrakových funkcí. Je třeba si uvědomit, že artefakie (přítomnost nitrooční čočky) je i po dokonale provedené operaci s nekomplikovaným pooperačním průběhem sama o sobě amblyogenním faktorem, vzhledem k absenci akomodace a prakticky vždy přítomné zbytkové pooperační refrakční vadě. Z toho vyplývá, že v pooperačním období je třeba dbát na pravidelné kontroly refrakce a používání potřebné doplňkové korekce refrakční vady brýlemi do dálky, u starších školou povinných dětí i do blízka. Kontroly provádíme obvykle v 3- až 6měsíčních intervalech. Dalším nezbytným faktorem je důsledná zraková stimulace. Zde hrají nejdůležitější roli rodiče a jejich domácí práce s dítětem. Operované oko je vždy tupozraké, proto je nutná zprvu každodenní okluze vedoucího oka. Délka okluze se liší v závislosti na stupni amblyopie od celodenní po udržovací (1 2 hodiny/den). Důležitá není jen samotná okluze, ale i stimulace operovaného oka v době, kdy je vedoucí oko zalepené (navlékání korálků, kreslení, prohlížení knih, skládání puzzle a podobné aktivity). Tradičně problematická je okluze zejména u menších dětí, proto někdy musíme přistoupit k tzv. penalizaci vedoucího oka atropinem. Rozšíření zornice a ztráta akomodační schopnosti zdravého oka způsobí jeho oslabení a nutnost používat operované oko. U starších spolupracujících dětí je vhodný jako doplněk domácí péče i aktivní pleoptický výcvik ortoptickými sestrami ve specializovaných centrech. Děti dochází na tato cvičení 1 2krát týdně. Je možný i dlouhodobý pobyt v očních léčebnách (2 až 8 týdnů), kde je zraková stimulace prováděna aktivně každý den. Zrakové funkce jsou podporovány pomocí předkládání různých střídajících se obrazců, které stimulují zraková centra. Naše data potvrzují, že při zachování všech výše uvedených principů léčby lze dosáhnout i v těchto složitých případech dobrých výsledků, které příznivě ovlivní nejen kvalitu vidění malého pacienta, ale vytvoří i předpoklady pro adekvátní psychomotorický rozvoj těchto dětí. Práce byla podpořena VZ MZO 001179906. LITERATURA 1. Baráková D, Hložánek M. Nové postupy v léčbě dětské katarakty. In: Rozsíval P, et al. Trendy soudobé oftalmologie 5. Praha: Galén, 2008: 119 143. 2. Forbes BJ, Guo S. Update on the surgical management of pediatric cataracts. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2006; 43: 143 151. 3. Stoll C, Alebik Y, Dott B, Roth MP. Epidemiology of congenital eye malformations in 131,760 consecutive births. Ophthalmic Pediatr Genet 1993; 30: 433 435. 4. Wilson ME, Bluestein EC, Wang X-H. Current trends in the use of intraocular lenses in children. J Cataract Refract Surg 1994; 20: 579 583. 5. Wilson ME, Bartholomew LR, Trivedi RH. Pediatric cataract surgery and intraocular lens implantation. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 1811 1820. 6. Kuchynka P, Továrek L. Onemocnění čočky. In: Rozsíval P, et al. Oční lékařství. Praha: Galén, 2006: 219 232. 7. Wilson ME, Trivedi RH. Choice of intraocular lens for pediatric cataract surgery: survey of AAPOS members. J Cataract Refract Surg 2007; 33: 1666 1668. Došlo: 17. 5. 2011 Přijato: 28. 11. 2011 Prof. MUDr. Naďa Jirásková, Ph.D. Oční klinika LF UK a FN Sokolská 1 500 05 Hradec Králové e-mail jirasnad@fnhk.cz 28
Demyelinizační změny mozku u dětí s Crohnovou nemocí Šuláková A. 1,2, Horáček J. 3, Doležilová V. 4, Škopková O. 2 Katedra interních oborů, LF Ostravská univerzita, Ostrava 1 vedoucí katedry MUDr. I. Valkovský Klinika dětského lékařství, FN Ostrava 2 přednosta doc. MUDr. M. Hladík, Ph.D. Ústav patologické anatomie a soudního lékařství, LF Ostravská univerzita, Ostrava 3 vedoucí katedry prof. MUDr. J. Mačák, CSc. Radiodiagnostický ústav, FN Ostrava 4 přednosta MUDr. A. Jahodová Souhrn Pozadí: Nespecifické střevní záněty (NSZ) jsou chronická onemocnění s relabujícím průběhem a multifaktoriální etiopatogenezí se zřetelným podílem dysbalance imunitního systému. V 6 až 47 % případů jsou asociovány s extraintestinálními projevy v řadě systémů (kůže, oči, klouby a hepatobiliární systém). Postižení nervového systému je uváděno sporadicky. Podle dostupných údajů je incidence 3 až 19 % (cerebrovaskulární onemocnění, polyneuropatie, myopatie, demyelinizační onemocnění včetně roztroušené sklerózy mozkomíšní (RSM) a další). Demyelinizace může souviset s NSZ, jejich léčbou (blokátory TNFα) nebo jde o koincidenci dvou onemocnění. Určit příčinu bývá obtížné. Cíl: Upozornit na vzácné, potenciálně závažné postižení nervového systému u nemocných s NSZ. Metody: Popis tří případů dětí s Crohnovou nemocí (CN), u kterých byly zjištěny demyelinizační změny CNS v době manifestace CN a s neurologickou symptomatologií u dvou z nich. Dva nemocní byli léčeni infliximabem bez rozvoje neurologických příznaků. U třetího pacienta je pozitivní rodinná anamnéza pro RSM a přetrvává u něj diskrétní neurologická symptomatologie. U žádného pacienta nebyla RSM potvrzena. Závěr: Postižení nervového systému u pacientů s NSZ není časté, ale je potenciálně závažné. Je proto nutné zaměřit pozornost také na tento problém, a to zejména v době rozvoje anti-tnfα léčby NSZ. Klíčová slova: demyelinizace, Crohnova nemoc, extraintestinální manifestace, anti-tnfα Summary Brain demyelination in children with Crohn s disease Background: Crohn s disease and ulcerative colitis are inflammatory bowel disease (IBD) with chronic relapsing course and multifactorial etiology. IBDs are usually considered to be a systemic illness, often involve other organs (6 47 %, principally skin, eyes, joints and hepatobiliary system). There are only sporadic reports of neurological manifestation in IBD patients (3 19 %, cerebrovascular disease, polyneuro - pathy, myopathy, and demyelinating disease including multiple sclerosis) and MRI studies have shown clinical non apparent cerebral demyelination in these patients. The cause of demyelination in IBD patients has not been explained yet. Aim: To draw attention to less common potentially serious illness of central nervous system in patients with IBD. Methods: We report on several cases of children with focal brain demyelination at the time of diagnosis Crohn s disease and with neurological symptomatology in two of them. Two patients were treated by infliximab without worsening neurological symptomatology. No of them has developed demyelinating disease. Conclusion: Neurological disorders in IBD patients are less common but potentially severe. We point out the importance of an increased awareness for this problem, particularly in anti- TNFα-era. Key words: demyelination, Crohn s disease, extraintestinal manifestation, anti-tnfα Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 29 35 Š. 29původní práce
Šuláková A. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 29 35 ÚVOD Nespecifické střevní záněty (NSZ, Crohnova nemoc CN, ulcerózní kolitida UC) jsou střevní onemocnění s chronickým relabujícím průběhem a dosud ne zcela objasněnou multifaktoriální etiopatogenezí se zřetelným podílem dysbalance imunitního systému. Nemocní s imunitně mediovaným onemocněním mají zvýšené riziko rozvoje dalšího takového onemocnění [1]. V 6 47 % případů [2, 3] jsou NSZ provázeny postižením jiných orgánů (extraintestinální manifestace, EIM) a lze je tedy považovat za onemocnění systémová. Zdá se, že vývoj EIM v jednom systému zvyšuje riziko dalších extraintestinálních projevů nemoci [3]. Nejčastěji postižené systémy jsou kůže (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum), oči, muskuloskeletální (artralgie, artritidy) a hepatobiliární systém. Extraintestinální postižení může manifestaci NSZ předcházet, objevit se současně nebo s odstupem po stanovení jeho diagnózy. Ne vždy EIM korelují s aktivitou nemoci ve střevě (např. primární sklerozující cholangoitida, ankylozující spondylitida), ale ve většině případů reflektují průběh NSZ a mohou mít výrazný podíl na zhoršené kvalitě života i morbiditě a mortalitě nemocných s NSZ [3]. Od pravé EIM je někdy obtížné odlišit sekundární komplikace, které jsou důsledkem chronického zánětu, malabsorpce, malnutrice nebo léčby. Postižení nervového systému je uváděno sporadicky, jednou z příčin je také malá pozornost věnovaná tomuto problému. Data o výskytu a spektru neurologických onemocnění u NSZ jsou často protikladná a jejich přesná incidence není známá. Studie z roku 1995 [4] (638 nemocných s NSZ) uvádí 3% incidenci neurologických onemocnění a z toho postižení CNS u 47 % z nich. V prospektivní studii z roku 2008 (82 nemocných s NSZ) [5] mělo 13,4 % nemocných nevysvětlitelnou periferní neuropatii. V další dostupné literatuře jsou u UC častěji uváděny cerebrovaskulární onemocnění a periferní neuropatie, v průběhu CN častěji myopatie a myelopatie, dále demyelinizační onemocnění, sporadické případy neuritidy optiku a neurosenzorické poruchy postihující sluch, event. neuropsychiatrické poruchy [2, 6 8]. U nemocných s NSZ je také uváděna vyšší prevalence roztroušené sklerózy mozkomíšní (RSM) ve srovnání s běžnou populací, pravděpodobně častěji v souvislosti s UC než s CN [1, 2, 9, 10]. Další kapitolou v této problematice mohou být neurologické komplikace spojené s léčbou NSZ, zejména s léčbou biologiky. Zavedení anti-tnfα léčby je nepochybně velkým pokrokem v léčbě NSZ i dalších autoimunních nemocí, může však být spojena se závažnými nežádoucími účinky včetně rozvoje demyelinizace a zhoršení již existujícího, latentně probíhajícího demyelinizujícího onemocnění včetně RSM [11, 12]. Klinické projevy u těchto demyelinizací mohou být variabilní, např. smyslové poruchy, dysestézie, neuritida optického nervu, svalová slabost, kognitivní dysfunkce. Ložiska demyelinizace jsou dobře detekovatelná pomocí MR (magnetická rezonance) mozku jako hypersignální ložiska v T2W (z anglického T2-weighted) a FLAIR (z anglického fluid-attenuated inversions recovery) sekvencích a zvýšeným sycením po podání gadolinia v T1W sekvencích u nově vzniklých. Podobně MR vyšetření orbity může prokázat hypersignální ložiska v intraorbitální části optického nervu [12]. Cílem práce je upozornit na málo časté, nikoliv však neobvyklé postižení nervového systému, které nabývá na významu zejména v éře anti-tnfα terapie NSZ, kde může být kontraindikací zahájení nebo pokračování léčby. VÝSLEDKY Uvádíme kazuistiky tří chlapců s CN, u kterých v době diagnostiky nebo průběhu CN byly zjištěny demyelinizační změny s/bez neurologické symptomatologie. Pacient A Sedmnáctiletý chlapec, je sledován pro X-vázanou agamalobulinémii, která byla potvrzena DNA analýzou BTK genu (Bruton tyrosin kinase gene, p.r615g) v r. 2002. Pacient byl substituován IVIG (intravenózní imunoglobuliny) ve standardní dávce 0,5 g/kg/měsíc, poslední čtyři roky 0,37 0,5 g/kg/měsíc subkutánně s dostatečnou klinickou odezvou na léčbu. V rodinné anamnéze se nevyskytuje další případ primární imunodeficience, neurologická onemocnění či nespecifické střevní záněty. V r. 2003 byl dlou hodobě a úspěšně léčen methylprednisolonem (0,25 mg/kg/den) a DMARDs (z anglického diseasemodifying antirheumatic drugs) pro synovitidu obou kolenních kloubů bakteriologická, sérologická vyšetření včetně polymerázové řetězové reakce (PCR, z anglického polymerase chain reaction) byla negativní. Začátkem roku 2005 se manifestovala rychle progredující neuropatie optického nervu, která vedla k amauróze levého a parciální ztrátě zraku pravého oka. Roztroušená skleróza mozkomíšní (RSM) a infekce CNS byly likvorologickým vyšetřením (včetně PCR) vyloučeny. Vyšetření MR mozku neprokázala patologii, ale kontrolní MR CNS po 5 měsících ukázalo nepatrné změny signálu v T2W a FLAIR sekvencích v obou parietálních lalocích. Tyto změny byly rentgenologem hodnoceny jako perinatální variace gliálních buněk. EEG vyšetření nevykazovalo žádnou abnormitu. Stav byl uzavřen jako oboustranná atrofie optiku neznámé etiologie, Leberova hereditární atrofie optiku a retinitis pigmentosa byly vyloučeny. 30
Šuláková A. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 29 35 Od r. 2004 se u chlapce objevovaly epizodické průjmy, rozvinula se malabsorpce a neprospívání. Celiakii se nepodařilo jednoznačně prokázat a bezlepková dieta neměla žádoucí efekt. V srpnu 2005 se manifestovala perianální píštěl bez prokazatelné komunikace se střevem. Enteroklýza prokázala diskrétní změny v oblasti terminálního ilea. Mikrobiologická vyšetření stolice byla negativní, v krevním obraze byla trombocytóza, leukocytóza a anemie a bylo vysoké CRP. Protilátky ASCA (anti-saccharomyces cerevisiae antibody) a ANCA (anti-neutrophil cytoplasmatic antibody) byly negativní. Další vyšetření nebyla provedena a chlapec byl na přání rodičů propuštěn z nemocnice. Pro opakované průj - my, epizodické bolesti břicha, neprospívání, malnutrici a opožděnou pubertu byl chlapec znovu vyšetřen gastroenterologem v roce 2007. Nálezy na MR enterografii, kolonoskopii a přítomnost epite - loid ních granulomů v bioptickém vzorku potvrdilo diagnózu CN s postižením terminálního ilea. Po konzultaci s imunologem byla za obvyklých podmínek zahájena léčba infliximabem 5 mg/kg ve schématu indukční dávky a následně každých 8 týdnů. Již po první infuzi došlo k dramatickému zlepšení klinického stavu. Během 8 měsíců léčby infliximabem se znormalizoval klinický stav, chlapec přibral 14 kg a vyrostl 10 cm. V listopadu 2008 byla z indikace neurologa provedena kontrolní MR CNS. Pacient v tuto dobu nevykazoval žádné neurologické symptomy, neurotopický nález byl v normě. Nicméně, na MR byly popsány demyelinizační změny ve fronto-parietální periventrikulární a temporální oblasti v T2W a FLAIR sekvencích podezřelých z de- myelinizujícího onemocnění (obr. 1 a 2). Žádná z uvedených lézí nevykazovala zvýšené sycení po aplikaci gadolinia. Likvorové nálezy byly negativní, RSM, akutní ani chronická infekce nebyly prokázány. ANA protilátky byly negativní. Terapie infliximabem byla ukončena. Pacient byl v tuto dobu v kompletní remisi CN a byla mu nasazena léčba azathioprinem v dávce 2 mg/kg/den. Obr. 2. Transaxialní fiez CNS: MR FLAIR, ipky ukazují lo- Ïiska zv ené intenzity signálu v subkortikální oblasti v temporálních lalocích. Fig. 2. Transaxial section of CNS: MR FLAIR, arrows show the foci of increased signal intensity in temporal area. Během následujících tří let pacient nevykazuje žádné neurologické symptomy včetně změny sluchu, kontrastního vidění a barvocitu, intelektových či jiných neurodegenerativních změn. Demyelinizační ložiska jsou podle kontrolních MR CNS prováděných v ročním intervalu stabilní. Byly však zjištěny diskrétní známky rozvoje glaukomu na pravém oku. V r. 2010 prodělal relaps synovitidy na pravém koleni, CN je však v dlouhodobé remisi. Pacient B Obr. 1. Sagitální fiez CNS: MR FLAIR, ipky ukazují loïiska zv ené intenzity signálu v subkortikální oblasti. Fig. 1. Sagittal section of CNS: MR FLAIR, arrows show the foci of increased signal intensity in subcortical area. Patnáctiletý chlapec byl v únoru 2005 přijat k hospitalizaci pro podezření na CN. V širší rodině se vyskytuje CN u dvou bratranců. V roce 1997 chlapec prodělal závažnou synovitidu obou kyčelních kloubů a dlouhodobě užíval Plaquenil. Od roku 2003 byl ve sledování revmatologické ambu- 31
Šuláková A. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 29 35 lance pro juvenilní revmatoidní artritidu (JRA) a léčba byla změněna na metotrexát (MTX). V červnu 2003 byl hospitalizován pro artritidu pravého kolena, subfebrilie, splenomegalii a perikar - diální výpotek. Byl léčen pulzy kortikosteroidů (celkem 5) s dobrou klinickou odezvou. V listopadu 2004 byl znovu hospitalizován pro relaps artritidy v pravém koleni a systémovou reakci. Zánětlivý fokus nebyl nalezen. Stav opět příznivě reagoval na pulzní terapii kortikosteroidy. V únoru 2005 byl přijat na Oddělení pediatrické resuscitační a intenzivní péče pro týdenní anamnézu třesu horních končetin, dezorientaci a fatickou poruchu. Současně trpěl již tři týdny trvajícím průj - mem, intermitentně zvracel a měl bolesti břicha. Neurolog hodnotil stav jako lehký neocerebelární syndrom s poruchou vědomí charakteru globální tranzientní amnézie. CT vyšetření mozku a likvorový nález včetně mikrobiologického vyšetření byly negativní. Na EEG záznamu byla popsána středně těžká difuzní nespecifická abnormita pro periodický charakter základní aktivity se střídáním úseků labilní alfa s epizodami difuzního zpomalení základní aktivity a ložiskové ostré vlny temporálně. Vyšetření EMG bylo negativní. Hladiny MTX byly v normě. Na MR CNS byla popsána v T2W sekvencích drobná hypersignální ložiska do 2 mm subkortikálně parietálně bilaterálně, dále v oblasti putamen a capsula interna vlevo. Laboratorní vyšetření včetně analýzy likvoru vyloučilo demyelinizační onemocnění typu RSM. Stav byl neurologem uzavřen jako vaskulitida. Pacient byl léčen methylprednisolonem s příznivým efektem. Po konzultaci s revmatologem byl MTX vysazen a diagnóza JRA byla překlasifikována na enteropatickou artritidu. Nález na kontrolním MR CNS v březnu 2005 byl bez progrese. U pacienta se rozvinula přechodná porucha chování typu obsedantně kompulzivní poruchy a depresivní stavy. Léčba Citalecem a Seropramem byla úspěšná. Sledování pedopsychiatrem bylo následně ukončeno. Neurologická symptomatologie postupně úplně vymizela. Pro přetrvávající průjmy byl chlapec vyšetřen v březnu 2005 gastroenterologem a byla stanovena diagnóza CN s postižením terminálního ilea. Protilátky ASCA byly pozitivní, ANCA negativní. Byl léčen po dobu tří měsíců systémovými steroidy a mesalazinem s příznivou odezvou. V únoru 2006 chlapec prodělal závažný relaps CN spojený s masivní enteroragií s nutností krevní transfuze. Byla prokázaná krvácející peptické ulcerace na velké kurvatuře žaludku. Po zvládnutí této akutní komplikace byl ordinován azathioprin a byla navozena remise CN. V srpnu 2007 prodělal relaps synovitidy pravého kolenního kloubu a současně i CN, ubyl 10 % tělesné hmotnosti během 5 měsíců. Pro pouze přechodný efekt intenzifikované léčby byl po splnění zvyklých kritérií indikován k léčbě infliximabem. Kontrolní neurologické vyšetření bylo negativní a pacient neměl žádné neurologické symptomy. Léčba infliximabem (5 mg/kg, 0., 2. a 6. týden a dále každých 8 týdnů) byla velmi úspěšná, během tří měsíců byla navozena klinická a laboratorní remise. V průběhu dalších měsíců byl chlapec bez gastrointestinální, kloubní i jakékoliv neurologické symptomatologie. Kontrolní MR CNS v září 2009 neprokázalo žádné demyelinizační změny v CNS. V dobrém klinickém stavu byl pacient předán do péče gastroenterologa pro dospělé. Pacient C Devítiletý chlapec s anamnézou alergického asth - ma bronchiale a recidivujících zánětů středouší byl v květnu 2005 hospitalizován pro několikaměsíční pocit únavy, nejasné teploty, epizodické bolesti břicha a průjmy, závažnou anemizaci (Hb 97 g/l), elevaci CRP nad 30 mg/l a současně pozitivitu ASCA protilátek. V osobní anamnéze dominovala dlouhodobá léčba inhalačními steroidy a inhibitory receptoru pro leukotrieny. Matka pacienta je léčena pro CN a její matka pro roztroušenou sklerózu mozkomíšní. Otec a bratr pacienta jsou dlouhodobě léčení pro polinózu a asthma bronchiale. Pro suspekci na NSZ byla u pacienta provedena řada vyšetření, enteroklýza a kolonoskopie potvrdily zánět v oblasti terminálního ilea, bioptické vyšetření potvrdilo diagnózu CN nálezem epiteloidních granulomů. Byla zahájena léčba systémovými kortikosteroidy a mesalazinem. Obr. 3. Sagitální fiez CNS: MR FLAIR, loïisko zv ené intenzity signálu pravé mozeãkové hemisféry. Fig. 3. Sagittal section of CNS: MR FLAIR, a focus of increased signal intensity of the right cellular hemisphere. 32
Šuláková A. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 29 35 V prosinci 2005 byl pacient hospitalizován na neurologické klinice pro třes rukou, cefaleu a opakované stavy rudnutí, které byly dány do souvis - losti s léčbou systémovými steroidy. Z tohoto důvodu bylo jejich podávání ukončeno. Neurotopický nález byl negativní, EEG vyloučilo epileptickou aktivitu, ale na MR CNS bylo zjištěno hypersignální ložisko velikosti 10 x 6 mm v bílé hmotě pravé mozečkové hemisféry v T2W a bez zvýšeného sycení po podání gadolinia v T1W. Vyšetření likvoru bylo negativní, infekce a demyelinizující onemocnění byly vyloučeny. Diferenciálně diagnosticky zvažovaná cévní etiologie nebyla ani potvrzena, ani vyloučena. Kontrolní vyšetření MR CNS po dvou letech nevykazovalo dynamiku ložiska a PET (pozitronová emisní tomografie) mozku vyloučila neoplastický charakter ložiska. Oční vyšetření zjistilo lehkou hypermetropii na obou očích bez nutnosti korekce. Kontrolní MR CNS v říjnu 2009 prokázalo infratentoriálně v T2W a FLAIR sekvencích malé hypersignální ložisko velkosti cca 6 mm v oblasti nucleus dentatus v pravé mozečkové hemisféře, které je dlouhodobě bez progrese (obr. 3). V prosinci 2007 došlo k relapsu CN, bez manifestace neurologické symptomatologie. Od té doby je chlapec léčen azathioprinem v kombinaci s 5-ASA a CN je v dlouhodobé klinické a laboratorní remisi. Intermitentně se vyskytuje cefalea a nově parestézie dolních končetin. Pacient je v současné době vyšetřován pro suspekci na postižení periferních nervů dolních končetin. DISKUSE Popisujeme tři případy dětí s CN, u kterých byla zjištěna ložiska demyelinizace v CNS v období manifestace CN (do 8 měsíců od stanovení diagnózy) a neurologická symptomatologie u dvou z nich. Všichni prezentovaní pacienti byli chlapci ve věku 9 15 let v době manifestace neurologických změn. Neurologické symptomy u pacientů B a C se objevily v době diagnózy nebo krátce po stanovení diagnózy CN. Vývoj demyelinizačních ložisek u pacienta A pravděpodobně začal 2 3 roky před stanovením diagnózy CN (2005). Tehdy byly poprvé popsány nepatrné změny signálu v T2W a FLAIR sekvencích v obou parietálních lalocích. Bohužel, protože byl klinický stav během následujících let bez jakékoliv neurologické symptomatologie, kontrolní MR CNS nebylo provedeno. Nicméně gastrointestinální potíže, které již pravděpodobně souvisely s rozvojem CN, se manifestovaly poprvé v roce 2004. Mohlo by se tedy v tomto případě spekulovat o demyelinizaci také jako o extraintestinálním projevu CN. Ložiska demyelinizace jsou podle MR vyšetření dlouhodobě stabilní, bez známek sycení po podání gadolinia vylučující aktivní plaky RSM. Pro- tože se jedná o pacienta se závažným primárním deficitem tvorby protilátek, je také možné spekulovat o infekční etiologii. V anamnéze pacienta sice chybí údaj o prodělané CNS infekci, nicméně atrofie optických nervů u tohoto pacienta je s největší pravděpodobností důsledkem enterovirové neuritidy při základním onemocnění X-vázané agamaglobulinemie. Akutní a/nebo chronická infekce CNS, především enterovirové etiologie, je nejobvyklejší příčinou neurologických komplikací u těchto nemocných [28]. Je také možné spekulovat o asociaci neuritidy optiku a CN [1]. Spekulace o dalších příčinách neznámé infekční agens, souvislost se substituční léčbou (chemické nebo imunologické faktory) v etiologii této komplikace u pacienta s X-vázanou agamaglobulinemií již překračuje rozsah tohoto sdělení. Lokalizace demyelinizačních změn zjištěná MR CNS v případě pacienta B je obvyklá pro vaskulitidu [13]. Negativní nález v likvoru vaskulitidu jako příčinu ložiskových změn CNS nevylučuje. Patologický likvorový nález je popisován pouze u 50 % nemocných s vaskulitidou CNS [13] a definitivní diagnózu lze potvrdit pouze bioptickým vyšetřením. Diagnózu vaskulitidy CNS podporuje naopak přítomnost systémového onemocnění. Vzhledem k věku a chybění jiných rizikových faktorů lze také vyloučit aterosklerotický proces, přestože vyšetření MR nerozlišuje mezi aterosklerotickou a vaskulitickou příčinou lézí. MR angiografie u tohoto pacienta nebyla provedena. Polékové změny bílé hmoty v souvislosti s léčbou MTX byly vyloučeny (hladiny MTX v likvoru byly negativní). Demyelinizace a dokonce i nekróza v CNS může být důsledkem léčby MTX. Tyto změny jsou však popisovány pouze u vysokodávkovaného MTX podávaného intravenózně, intratekálně nebo intraventrikulárně u nemocných léčených pro lymfonebo myeloproliferativní onemocnění [14]. Lokalizace změn, drobná ložiska bez vývoje a negativní kontrolní MR vylučují podíl MTX na demyelinizačních změnách u tohoto pacienta [15]. V průběhu léčby infliximabem nedošlo k manifestaci neurologické symptomatologie a kontrolní MR mozku bylo bez patologického nálezu. V tomto případě se tedy pravděpodobně jednalo o sekundární vaskulitidu u nemocného s NSZ a enteropatickou artritidou. Ložisko demyelinizace v oblasti mozečku u pa - cienta C je dlouhodobě bez vývoje a může být extraintestinálním projevem CN. Vzhledem k rodinné zátěži nelze v dalším průběhu vyloučit rozvoj RSM. Periferní neuropatie zatím nejasné etiologie a cefalea pravděpodobně souvisí s CN [5]. Neurologická onemocnění u pacientů s NSZ mohou souviset přímo s onemocněním, být jejich komplikací (např. malabsorpce vitaminu B 12, B 6, E, folátů, selenu), souviset s léčbou (metronidazol, sulfasalazin, anti-tnfα), nebo se může jednat o náhodnou koincidenci různých nemocí. Přesná inci- 33
Šuláková A. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 29 35 dence není známá, literární údaje se dosti liší, ale je zřejmě vyšší, než se dříve předpokládalo [16]. Studie z roku 1995 (638 nemocných s NSZ) [4] uvádí 3% incidenci neurologických onemocnění, z toho postižení CNS u 47 % z nich, a široké spektrum diagnóz periferní neuropatie, myopatie a myastenia gravis, cerebrovaskulární onemocnění a myelopatie. Vzhledem k malému počtu postižených bylo obtížné přesněji charakterizovat jejich klinické spektrum a patogenezi. V prospektivní studii z roku 2008 (82 nemocných s NSZ) [5] mělo 13,4 % nemocných nevysvětlitelnou periferní neuropatii. Studie z roku 1997 (253 nemocných s CN) uvádí 19,3% incidenci neurologických a neuropsychiatrických komplikací. Incidence cerebrovaskulárních komplikací 4,7 % byla vyšší u CN ve srovnání s běžnou populací a postihovala především pacienty v mladším věku. Příčina nebyla objasněna a autoři spekulovali o autoimunním mechanismu postihujícím malé cévy centrální a periferní nervové soustavy [8]. Asociace neurologických onemocnění a NSZ je nepatrně častější u mužů, obvykle se manifestují až po diagnóze NSZ a vzácně koincidují s relapsem onemocnění. U nemocných s NSZ a s neurologickými komplikacemi se častěji vyskytují EIM v dalších systémech (kůže, klouby, hepatobiliární systém) ve srovnání s nemocnými s NSZ bez neurologického postižení [4]. Cerebrovaskulární onemocnění a periferní neuropatie (akutní/chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie) jsou častěji uváděny u UC, myopatie a myelopatie častěji v průběhu CN. Riziko demyelinizujícího onemocnění u nemocných s NSZ je až čtyřnásobné ve srovnání s kontrolní populací, vyšší pro UC a nezávislé na léčbě anti-tnfα [1,10,17]. Naopak bylo zjištěno vyšší riziko demyelinizujícího onemocnění u nemocných s NSZ, kteří nebyli léčeni azathioprinem/6-merkaptopurinem (OR u CN 1,59; 95% CI 1,03 2,44 a OR u UC 1,85; 95% CI 1,35 2,54) [1]. Zvýšené riziko demyelinizace u NSZ naznačuje společnou genetickou predispozici, spouštěcí faktor, event. i možnost spuštění zánětlivého onemocnění v důsledku léčby jiného zánětlivého stavu [10]. Roli imunitního systému podporuje přítomnost demyelinizačních změn s/bez neurologické symptomatologie i u dalších autoimunních a systémových onemocnění, jako je např. celiakie, systémový lupus erythematodes. Byly např. zjištěny u 20 % (n = 75) dětí s celiakií, incidence rostla s délkou expozice lepku ve stravě [8]. U dospělých nemocných s celiakií byla popsána progresivní leukoencefalopatie; neurologické symptomy se manifestovaly několik let po diagnóze celiakie, a to přes dodržování dietního omezení [18]. Pochopení asociace NSZ a demyelinizujícího onemocnění včetně RSM nabylo na významu v době anti-tnfα léčby. Léky blokující TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept) indikované k léčbě chronických zánětlivých onemocnění (revmatoidní artritida, juvenilní revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, NSZ, psoriáza a psoriatická artritida) působí rychleji než tradiční léčiva a efektivněji brání progresi onemocnění a strukturálním změnám, které jsou spojené s autoimunním zánětem [11, 19]. Na druhou stranu se objevují zprávy o demyelinizujících onemocněních ve spojení s léčbou anti- -TNFα (RSM, RSM-like syndrom, neuritida optiku, Guillainův-Barréův syndrom) u nemocných s NSZ, revmatoidní artritidou a psoriázou [1, 12, 19 24]. Není však známo, zda je incidence těchto onemocnění vyšší u nemocných s NSZ léčených anti-tnfα než u nemocných s NSZ, kteří anti-tnfα léčeni ne - jsou [11, 19]. Demyelinizace byly popsány především u infliximabu, objevují se však zprávy o demyelinizaci u pacientů s revmatoidní artritidou léčených adalimumabem či etanerceptem [10]. U 65 % nemocných s artritidou i CN léčených infliximabem byly nejčastějšími příznaky parestézie, dále pak poruchy chůze a neostré vidění, zmatenost a Guillainův-Barréův syndrom [20]. Při hodnocení souvislosti anti-tnfα léčby s neurologickým onemocněním je nutné brát v potaz několik faktorů: (a) časový sled změny se vyvíjejí v průměru do 5 (2 18) měsíců od začátku léčby, (b) přítomnost vysvětlující alternativy (jiné léky, infekce atd.), (c) vymizení symptomů, event. i demyelinizačních ložisek na MR po vysazení anti-tnfα (u části nemocných), (d) rekurence ložiskových změn v mozku a neurologické symptomatologie při opětovném nasazení anti-tnfα, (e) biologická pravděpodobnost, založená na in vitro/in vivo zkušenostech s lékem [11, 14]. Časová souvislost mezi podáním anti- -TNFα a vznikem demyelinizace, vymizení neurologické symptomatologie, event. i vymizení změn v CNS po ukončení léčby svědčí pro kauzální vztah. V písemnictví je tento vztah podporován pouze sérií případů nebo kazuistickým sdělením. Byl také popsán případ úspěšného opakovaného nasazení infliximabu u pacienta s těžkou psoriatickou artritidou a Guillainovým-Barréovým syndromem [25]. Riziko relapsu demyelinizujícího onemocnění a jeho klinická závažnost se však při opakovaném zavedení anti-tnfα zvyšuje [26]. Důvodem nasazení anti-tnfα léčby je agresivní průběh základního onemocnění. Otázkou tak je, zda tito nemocní nemají také vyšší riziko demyelinizace i bez anti-tnfα terapie a zda tato terapie pouze nedemaskuje latentní onemocnění [10]. Vymizení neurologických příznaků a event. i demyelinizačních změn po ukončení léčby v řadě případů nasvědčuje pro přechodnou a reverzibilní poruchu [10]. Pro závažnost neurologického postižení se ale anti-tnfα léčba nedoporučuje u nemocných s osobní či rodinnou anamnézou demyelinizačního onemocnění a v případě vzniku neurologické symptomatologie během léčby se doporučuje ji ukončit a nemocné dále sle- 34
Šuláková A. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 29 35 dovat. V některých případech je nutná terapie systémovými steroidy, IVIG, event. plazmaferézou [21, 27]. Zda monitorovat CNS změny pomocí MR před a v průběhu anti-tnfα léčby u nemocných s nespecifickým střevním zánětem vyžaduje další zkoumání, objasnění etiopatogeneze demyelinizačních změn, neurologické symptomatologie a jejich souvislostí u nemocných s NSZ. Souvislost s anti-tnfα léčbou by bylo možné zvažovat pouze u pacienta A. Předpokládáme však, že vývoj demyelinizačních změn začal již před nasazením infliximabu (MR v srpnu 2005). Není známo, zda došlo k nějakému vývoji ložiskových změn v bílé hmotě mezi léty 2005 a 2008, kdy nebylo provedeno kontrolní MR vyšetření. Nicméně, v tomto ob- dobí se nemanifestovaly žádné neurologické příznaky a oční nález byl stacionární. Rovněž po dobu léčby infliximabem i po jejím ukončení se neurologické příznaky neobjevily a na MR CNS je v průběhu následujících let stacionární nález. ZÁVĚR Postižení nervového systému u nemocných s NSZ není časté a dosud je tomuto problému věnována ze strany gastroenterologů malá pozornost. Potenciální závažnost postižení tohoto systému a možná terapeutická omezení však nabývají na významu zejména v době rozvoje biologické léčby. LITERATURA 1. Gupta G, Gelfand JM, Lewis JD. Increased risk for demyelinating diseases in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2005; 129: 819 826. 2. de Lau LML, de Vries JM, van der Woude CJ, et al. Acute CNS white matter lesions in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15 (4): 576 580. 3. Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR. Extraintestinal manifestation and complication in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2006; 14 (12): 4819 4831. 4. Lossos A, River Y, Eliakim A, Steiner I. Neurologic aspects of inflammatory bowel disease. Neurology 1995; 45: 416 421. 5. Oliveira GR, Teles BCV, Brasil ÉF, et al. Peripheral neuropathy and neurological disorders in an unselected Brazilian population based cohort of IBD patients. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 389 395. 6. Benavente L, Moris G. Neurologic disorders associated with inflammatory bowel disease. Eur J Neurol 2011; 18: 138 143. 7. Rajendra S, Kadir ZA, Karim N, Zain Z. Ulcerative colitis and motor neurone disease: causal or coincidental? Singapore Med 2003; 44: 423 425. 8. Elsehety A, Bertorinin TE. Neurologic and neuropsychiatric complications of Crohn s disease. South Med J 1997; 90 (6): 606 610. 9. Pokorny CS, Beran RG, Pokorny MJ. Association between ulcerative colitis and multiple sclerosis. Internal Medicine Journal 2007; 37: 721 724. 10. Andersen NN, Caspersen S, Jess T, Munkholm P. Occurence of demyelinating diseases after anti-tnfα treatment of inflammtory bowel disease: A Danish Crohn colitis database study. Journal of Crohn s and Colitis 2008; 2: 304 309. 11. Magnano MD, Robinson WH, Genovese MC. Demyelination and inhibition of tumor necrosis factor (TNF). Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (Suppl 35): S134 S140. 12. Fromont A, De Seze J, Fleury MC, et al. Inflammatory demyelinating events following treatment with anti-tumor necrosis factor. Cytokine 2009; 45: 55 57. 13. Dejaco C, Fertl E, Prayer D, et al. Symptomatic cerebral microangiopathy preceeding initial manifestation of ulcerative colitis. Digestive Diseases and Sciences 1996; 41 (9): 1807 1810. 14. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occuring during antitumor necrosis factor a therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44 (12): 2862 2869. 15. Hesselink JR. Demyelinating diseases of the brain. http://spinwarp.ucsd. edu/neuroweb/ Text/br-840.htm. 16. Zois CD, Katsanos KH, Kosmidou M, et al. Neurologic manifestations in inflammatory bowel diseases: current knowledge and novel insights. J Crohn Colitis 2010; 4: 115 124. 17. Geissler A, Andus T, Roth M, et al. Focal white-matter lesions in brain of patients with inflammatory bowel disease. Lancet 1995;15 (346): 190 191. 18. Beyenburg S, Scheid B, Deckert- Schlüter M, et al. Chronic progressive leukoencephalopathy in adult celiac disease. Neurology 1998;50 (3): 820 822. 19. Caminero A, Comabella M, Montalban X. Tumor necrosis factor alpha (TNFα) and demyelination revisited: An ongoing story. J Neuroimmunol 2011; 234: 1 6. 20. Freeman HJ, Flak B. Demyelinationlike syndrome in Crohn s disease after infliximab therapy. Can J Gastroenterol 2005; 19 (5): 313 316. 21. Lozeron P, Denier Ch, Lacroix C, et al. Long-term course of demyelinating neuropathies occurring during tumor necrosis factor-alpha-blocker therapy. Arch Neurol 2009; 66 (4): 490 497. 22. Tanno M, Nakamura I, Kobayashi S, et al. New-onset demyelination induced by infliximab therapy in two rheumatoid patients. Clin Rheumatol 2006; 25: 929 933. 23. van der Laken CJ, Lerns WF, van Soersbergen RM, et al. Paraplegia in a patient receiving anti tumor necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis: comment on the article by Mohan et al. Arthritis Rheum 2003; 48 (1): 269 270. 24. Thomas CW Jr, Weinshenker BG, Sandborn WJ. Demyelination during anti-tumor necrosis factor α therapy with infliximab for Crohn s disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10 (1): 28 31. 25. Cisternas M, Gutiérrez M, Jacobelli S. Successful rechallenge with a-tumor necrosis factor α for psoriatic arthritis after development of demyelinating nervous system disease during initial treatment: comment on the article by Mohan et al. Arthritis Rheum 2002; 46 (11): 3107 3108. 26. Mohan N. Letter to the editor. Arthritis Rheum 2002; 46 (11): 3108 3109. 27. Jarand J, Zochodne DW, Martin LO, et al. Neurological complications of infliximab (case report). J Rheum 2006;33: 1018 1020. 28. Ziegner UHM, Kobayashi RH, Cunningham-Rundles Ch, et al. Progressive neurodegeneration in patients with primary immunodeficiency disease on IVIG treatment. Clin Immunol 2002; 102 (1): 19 24. Došlo: 22. 8. 2011 Přijato: 10. 1. 2012 MUDr. Astrid Šuláková KDL FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava-Poruba e-mail: astrida.sulakova@fno.cz 35
kazuistika Cizí těleso v gastrointestinálním traktu (kazuistika) a současná diagnostická a terapeutická doporučení Lázničková M., Slaný J., Spilková Z. Dětské lékařství Městské nemocnice Ostrava primář prof. MUDr. J. Slaný, CSc. Souhrn Požití cizího tělesa je relativně častá situace v pediatrii. Možnost nejmodernějších diagnostických a terapeutických postupů a technik někdy svádí k jejich okamžitému použití bez toho, aniž bychom zvážili jejich eventuální rizika či nežádoucí účinky. Pokud není nezbytně nutné zasahovat do chodu lidského těla, není žádoucí vystavovat dítě komplikacím plynoucím z endoskopického či chirurgického řešení. Podle mnoha českých i zahraničních studií jsme tuto problematiku přehledně zpracovali a výsledkem je přehled postupů, které se osvědčily a které jsou součástí mezinárodních doporučení. Klíčová slova: cizí těleso, dítě, gastrointestinální trakt, konzervativní postup, endoskopie, chirurgický postup Summary Foreign body in the gastrointestinal tract a case report and current diagnostic and therapeutic recommendations Ingestion of a foreign body is often complaint of parents of children in pediatric clinics. The possibilities of the latest diagnostic and therapeutic procedures and techniques sometimes tempt to use them immediately without considering adverse effects. If you do not necessarily need to interfere with the functioning of the human body it is not desirable to expose a child to complications of endoscopic or surgical treatment. According to many Czech and foreign studies I ve tried to handle this issue and the result is an overview of procedures that have worked and which are part of international recommendations. Key words: foreign body, child, gastrointestinal tract, conservative approach, endoscopy, surgery L. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 36 39 ÚVOD Požití cizího tělesa je relativně častou diagnózou, se kterou se pediatři ve svých praxích setkávají. Z hlediska věkového spektra dětí ke spolknutí cizího tělesa dochází většinou mezi šestým měsícem a třetím rokem věku. Méně často se jedná i o děti starší (např. s psychomotorickou retardací). Mezi nejčastější cizí tělesa, která nacházíme v gastrointestinálním traktu, patří mince (50 % všech požitých cizích těles). Dále se setkáváme s diskovými bateriemi, částmi šperků, hračkami, knoflíky, korálky apod. Naprostá většina cizích těles projde trávicím traktem spontánně a bez klinických příznaků a zdravotních rizik (80 90 %). Přibližně 10 20 % cizích těles může v gastrointestinálním traktu uvíznout. V trávicím traktu je několik zúžených míst. Jen v jícnu nalezneme tři zúžená místa horní jícnový svěrač, křížení v úrovni oblouku aorty a hlavního bronchu a dolní jícnový svěrač (obr. 1). V dalším průběhu jsou to pak pylorus a ileocekální chlopeň. V diagnóze cizího tělesa je na prvním místě podrobná anamnéza co dítě spolklo, kdy, jak byl předmět velký, případně z čeho se dané cizí těleso skládá. Dále je velmi podstatné vyptat se, zda si dítě po požití cizího tělesa stěžovalo na bolest (ať už v oblasti krku či břicha), či se objevily potíže s polykáním, nechutenství, zvracení, říhání. Pokud však anamnéza chybí, pak nás na správnou diagnózu může navést kašel nebo stridor, nechutenství, odmítání jídla, bolest při 36
Lázničková M. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 36 39 polykání, hematemeza. Při uvíznutí cizího tělesa v jícnu bývá přítomna nauzea s dávením, při úplné obturaci nepolkne pacient ani vodu a tvořené sliny musí vyplivovat nebo nechat odtékat z dutiny ústní. U velkých cizích těles mohou být i dechové obtíže jako stridor, cyanóza či dyspnoe. Může dojít i k zatékání slin do hrtanu a průdušnice s následnými záchvaty kašle. U poranění jícnu se ve slinách objevuje krev. hodobý kašel, bronchitida nebo pneumonie, často jednostranná. Pokud pojmeme podezření na aspiraci cizího tělesa, pak indikujeme bronchoskopii v celkové anestezii k potvrzení či vyloučení této diagnózy. VYŠETŘOVACÍ METODY Z vyšetřovacích metod patří ke zlatému standardu rtg krku, hrudníku a břicha v projekci předo zadní a boční (obr. 2). Důležité je odlišit minci od diskové Obr. 2. Pfiedozadní a boãní rtg snímek hrudníku mince je uloïena v jícnu. Fig. 2. Anteroposterior and lateral chest X-ray where is the coin in esophagus. Obr. 1. Anatomická zúïení v horním trávicím traktu. Fig. 1. Anatomic narrowing of the upper digestive tract. Při perforaci jícnu hrozí rozvoj mediastinitidy. Objektivním vyšetřením zjistíme palpační bolestivost v místě uvízlého cizího tělesa, zevní otok či zarudnutí na krku a u perforačních poranění může být přítomen podkožní emfyzém. Dalším diagnostickým oříškem může být odlišení ingesce a aspirace cizího tělesa. Aspiraci tělesa způsobují nejrůznější situace: mluvení při jídle, hluboký vdech při leknutí, nečekaný pád, smích, pláč. Po aspiraci může cizí těleso zůstat nerozpoznáno a následuje relativně asymptomatické období trvající dny, týdny až měsíce, kdy je u dítěte nápadný dlou- Obr. 3. Double ring efekt dvojitá kontura po obvodu typické pro baterii. Fig. 3. Double ring effect double outline around typical for battery. Tab. 1. Management terapie u cizího tûlesa v GIT u asymptomatického pacienta. v jícnu v Ïaludku za Ïaludkem rtg kontrastní kulatá tûlesa mince vyãkáváme 12 24 hodin rtg kaïdé 1 2 t dny, vyãkáváme 4-6 t dnû konzervativní postup ostrá tûlesa ãasná extrakce observace ãi endoskopická extrakce konzervativní postup observace rtg kaïd den po 3 7 dnech v Ïaludku endoskopická extrakce dlouhá tûlesa ãasná extrakce endoskopická extrakce baterie ãasná extrakce observace ãi endoskopická extrakce rtg kaïdé 3 4 dny observace v Ïaludku 3 5 dnû, poté extrakce rtg nekontrastní endoskopie do 24 hodin observace observace 37
Lázničková M. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 36 39 baterie, protože terapeutický postup se u těchto dvou těles značně liší. Disková baterie má na rtg snímku dvojitou konturu, hovoříme o tzv. double ring efektu (obr. 3). Pokud je podezření na rtg nekontrastní těleso, pak volíme k zobrazení pasáž jícnem s vodnou kontrastní látkou k vyloučení defektu v náplni. Pakliže se projeví defekt v náplni, neprodleně indikujeme endoskopii trávicího traktu k extrakci cizího tělesa. LÉČEBNÉ POSTUPY Po diagnóze následuje léčba. Volíme mezi konzervativním postupem (observace), endoskopickou extrakcí a chirurgickou extrakcí. Co rozhoduje o léčebném postupu? Jednak je to věk pacienta, pak velikost, typ a složení cizího tělesa, dále lokalita uložení cizího tělesa a v neposlední řadě také to, zda je pacient asymptomatický či nikoliv. U symptomatických pacientů volíme extrakci cizího tělesa ihned bez zbytečného prodlení a bez ohledu na to, kde se těleso v dané chvíli nachází. U asymptomatických pacientů je situace poněkud složitější a algoritmus terapeutického postupu je značně variabilní (tab. 1). Nejčastěji (v 50 %) se setkáváme u dětí s požitím mince. Na prvním místě v terapii je observace bez ohledu na to, kde se mince nachází. Dokonce ivjícnu si můžeme dovolit vyčkat 12 24 hodin od požití mince a poté provést kontrolní rtg snímek, zda se mince posunula dále trávicím traktem. Pokud mince setrvává v jícnu, již déle nečekáme a minci endoskopicky extrahujeme. Zjistíme-li však, že se mince posunula do žaludku, pak se nám otevírá možnost vyčkávat až 6 týdnů a pravidelnými rtg snímky zhotovenými v 1 2týdenních intervalech dokumentovat postup mince. Součástí konzervativního postupu je podávání zbytkové stravy dítěti a pravidelná kontrola stolice rodiči k identifikaci vyloučené mince. Velmi důležitou součástí observace je i poučení rodičů o okamžité návštěvě lékaře tehdy, pokud si dítě začne stěžovat na bolest břicha, objeví se zvracení, hematemeza či meléna a dále pokud přetrvává vysoká teplota. V případě, že ani po 6 týdnech nedojde ke spontánnímu vyloučení mince z těla, již déle nečekáme a volíme extrakci mince z trávicího traktu. Pokud mince již prošla za žaludek, v naprosté většině případů projde celý trávicí trakt per vias naturales. Kontroverznějším tématem pak je terapeutický postup u ostrých těles v žaludku. Zde se názory na to, jak postupovat, značně liší. Někteří autoři se kloní spíše ke konzervativnímu postupu, jiní jsou naopak pro časnou extrakci. Pokud je volen konzervativní postup, pak je na místě provést každý den rtg snímek ke sledování postupu cizího tělesa, a pokud těleso setrvává v žaludku déle než 3 7 dnů, pak je nejbezpečnější ostré těleso ze žaludku odstranit endoskopickou cestou. Další kategorií těles, se kterými se setkáváme, jsou dlouhá tělesa. Předně je třeba si stanovit, jaké parametry má tzv. dlouhé těleso. Liší se to samozřejmě s věkem dítěte. Do 1 roku věku dítěte se za dlouhé těleso považuje těleso delší než 3 cm s průměrem větším než 15 mm. U dětí starších 1 roku je za dlouhé těleso považováno těleso delší než 5 cm s průměrem větším než 20 mm. Tyto míry vycházejí z rozměrů pyloru, který bývá konečnou stanicí v postupu dlouhého tělesa. Asi nejdiskutovanějším typem cizího tělesa jsou baterie, obzvláště pak diskové baterie. Vzhledem k tomu, že incidence požití baterií se zvyšuje, byla v roce 1982 ve Spojených státech amerických ustanovena Národní skupina pro studium požití baterií (The National Battery Ingestion Hotline NBIH) a byla vypracována doporučení k terapii. Velká část baterií (89,9 %) projde spontánně trávicím traktem během 72 hodin až 14 dnů. Existují však i případy (často nepoznaného požití baterie!), které skončily až letálně, či se průběh závažně zkomplikoval. V souvislosti s častějším používáním větších knoflíkových baterií je třeba, aby pediatři na možnost ingesce v příslušných věkových skupinách vůbec mysleli. Uvíznutí baterie v jícnu vyžaduje bezprostřední odstranění, protože diskové baterie obsahují roztok hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, a obě tyto sloučeniny mohou způsobit poleptání jícnu, ke kterému dochází do 1 ho diny, k nekróze a perforaci může dojít již za 4 hodiny. V minulosti se objevily i případy otravy rtutí uvolněné z baterie, proto při příznacích hypersalivace, stomatitidy, silného zvracení či hemoragické enterokolitidy je třeba na tuto komplikaci myslet a včas ji diagnostikovat a následně léčit podáním chelátů těžkých kovů. Pokud je baterie v žaludku, existují dva možné přístupy konzervativní postup, či časná extrakce. Zvolíme-li observaci, pak lze vyčkávat 48 hodin, poté se doporučuje diskovou baterii extrahovat, protože její delší setrvání v žaludku by mohlo způsobit naleptání stěny žaludku, které může končit až perforací stěny žaludku. K urychlení pasáže žaludku jsou některými autory doporučována prokinetika a k potlačení kyselé žaludeční sekrece antacida. Přísně kontraindikováno je však použití laxativ. Pokud baterie projde za žaludek, doporučuje se dokumentovat postup baterie rtg snímky zhotovenými každé 3 4 dny. Kromě ingesce cizího tělesa bychom se měli zmínit i o tělesech, která si dítě samo vloží do konečníku. Malé okrouhlé objekty obvykle vyjdou spontánně, ale velké a ostré objekty musí být odstraněny odborně. K jejich odstranění je nutná vhodná sedace, která je nezbytná k uvolnění análního svěrače před odstraněním cizího tělesa. Pokud je těleso umístěno proximálně od rekta, pak po 12 24hodi- 38
Lázničková M. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 36 39 nové observaci se obvykle cizí těleso posune do rekta. KAZUISTIKA Jako příklad z praxe uvádíme případ téměř tříleté pacientky, která na naši ambulanci přišla z traumatologické ambulance jiné nemocnice. V anamnéze jsme zjistili požití korunové mince před 5 dny, bez spontánního vyloučení z těla. Pacientka byla bez jakýchkoliv symptomů, jednalo se o veselé a spolupracující dítě. Na předozadním rtg snímku bylo patrné rentgen-kontrastní okrouhlé cizí těleso v antru žaludku (obr. 4). Traumatologickou ambulancí byla indikována endoskopická extrakce cizího tělesa v celkové anestezii. Vzhledem k asymptomatičnosti pacientky jsme se však přiklonili ke konzervativnímu postupu, rodiče i s dítětem jsme ošetřili ambulantně s tím, že kontrolní rtg snímek ke zhodnocení postupu mince gastrointestinálním traktem zhotovíme při kontrole za 3 dny. Do té doby jsme doporučili zařadit do jídelníčku zbytkovou stravu a kontrolovat každou stolici dítěte pro případ vyloučení mince spontánně. Při obtížích stran bolestí břicha, horečky, zvracení či melény jsme pak doporučili okamžitou návšvěvu pediatra. Den před plánovanou kontrolou byla mince po 7 dnech od požití vyloučena per vias naturales stolicí z těla ven. ZÁVĚR Obr. 4. Mince v antru Ïaludku. Fig. 4. Coin in the gastric antrum. U dětí není dosud přístup k cizím tělesům v gastrointestinálním traktu standardizován. Tabulka 1 shrnuje pouze doporučení pro pacienty s touto diagnózou. V terapii je vždy třeba pečlivě zvážit nejen charakter cizího tělesa a místo jeho uložení, ale i nežádoucí účinky invazivních technik, jako jsou rizika anestezie i vlastního výkonu (endoskopie, chirurgie). Při rozhodování je pro nás neméně důležitý i názor rodičů a jejich spolupráce. LITERATURA 1. Betalli P, Rossi A, Bini M, Bacis G, Borrelli O, et al. Update on Management of Caustic and Foreign Body Ingestion in Children. Diagnostic and Therapeutic Endoscopy. Hindawi Publishing Corporation, 2009. Pages 969868. DOI 10.1155/2009/ 969868. PubMed 19902009. 2. Conners GP. Management of asymptomatic coin ingestion. Pediatrics 2005 Sept; 116 (3): 752 753. 3. Kay M, Wyllie R. Techniques of foreign body removal in infants and children. Techniques in Gastrointestinal Endo - scopy 2002 Oct; 4 (4): 188 195. 4. Kay M, Wyllie R. Pediatric foreign bodies and their management. Current Gastroenterology Reports 2005; 7 (3): 212 218. Pubmed 15913481. 5. Chien-Heng Lin, An-Chyi Chen, Jeng-Dau Tsai, et al. Endoscopic removal of foreign bodies in children. Chest 2007; 93 (5): 447 452. PubMed 3359838. 6. Norton VC. Gastrointestinal foreign bodies. In: Clinical Practice of Emergency Medicine. 4th ed. Chapter 75. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 1 12. 7. Litovitz T, Whitaker N, Clark L, White NC, Marsolek M. Emerging battery-ingestion hazard. Clinical implications. Pediatrics 2010; 125 (6): 1168 1177. PubMed 20498173. 8. Nevoral J, Kotalová R. Knoflíková baterie jako cizí těleso v zažívacím traktu dítěte. Čes-slov Pediat 1990; 45 (12): 742 743. 9. Panieri E, Bass DH. The management of ingested foreign bodies in children a review of 663 cases. Journal Oklahoma State Medical Ass 2001; 2 (2): 183 186. PubMed: 11458665. 10. Seo JK. Endoscopic management of gastrointestinal foreign bodies in children. Indian J Pediatr 1999; 66: 75 80. Pubmed 11132474. 11. Srivastava G. Foreign bodies in the oropharynx, gastrointestinal tract, ear, and nose. Clinical Pediatric Emergency Medicine 2010; 11 (2): 81 94. 12. Špičák J. Cizí tělesa v horní části trávicí trubice. In: Zavoral M, et al. Nové trendy v digestivní endoskopické diagnostice a léčbě. Praha: Grada, 2000: 109 116. 13. Vospělová J, a kol. Cizí tělesa v horním zažívacím traktu u dětí. Kdy indikovat endoskopickou extrakci? Pediatrie pro Praxi 2006; 5: 281 283. Došlo: 8. 6. 2011 Přijato. 30. 9. 2011 MUDr. Monika Lázničková Dětské lékařství Městské nemocnice Ostrava Nemocniční 20 728 80 Ostrava e-mail: Monika.Laznickova@gmail.com 39
kzuistika Syndrom týrané rodiny dítětem v dětské obezitologické ambulanci Nesrstová M., Marinov Z. Dětská obezitologická ambulance, Dětská poliklinika FN Motol a UK 2. LF, Praha vedoucí lékař MUDr. P. Tláskal, CSc. Souhrn Na příkladu konkrétní kazuistiky si dovolujeme poukázat na význam komplexní multidisciplinární péče, kterou ve specifických případech obézní dětští pacienti vyžadují. Prezentujeme kazuistiku dvanáctiletého obézního chlapce vedeného v dětské obezitologické ambulanci, u kterého se rozvinula obezita na podkladu psychické deprivace vyvolané šikanou a syndromem týrané rodiny agresivním bratrem. V současné době se jedná o nezmapovaný problém, protože na šikanu postižený rodič ani rodina neupozorní a projev dlouhodobé deprivace může vyústit v poruchu příj - mu potravy. V případě rozchodu rodičů z důvodu agresivního partnera se v dlouhodobém vývoji vztahu zbylého submisivního rodiče a dominantního dítěte může rozvinout obraz syndromu týraného rodiče, respektive submisivního zbytku rodiny. V dětské obezitologické praxi jsme se opakovaně setkali s obrazem nejen psychického, ale i fyzického napadání rodiče svým adolescentním dítětem potomkem agresora přesto, že tento se v rodinné jednotce již nevyskytuje. Klíčová slova: dětská obezita, šikana, psychická deprivace, syndrom týrání Summary Syndrome of family abused by the child in children s obesitology outpatient s department On the example of a specific case report the authors draw attention to the importance of a complex multidisciplinary care, which is required for obese children in certain cases. The case of a 12-year boy followed in the children s obesity outpatient is presented. His obesity developed as a result of bullying and a syndrome of family abused by his aggressive brother. The problem has not been monitored in literature so far, since the affected parent or family did not alert anybody to the situation, which can result in the disorder of food intake. In case of divorce of the parents due to aggressiveness of one of them, the long-term development of relations between the remaining submissive parent and a dominant child can follow to the syndrome of abused parent or submissive remainder of the family. In the practice of children obesity research the authors repeatedly encountered the illustration of psychic as well as physical assault of the parent by his adolescent child descendant of the aggressor in spite of his absence in the family. Key words: children s obesity, bullying, psychic deprivation, syndrome of abuse G. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 40 44 ÚVOD Podle současných statistických údajů je v průměrné ordinaci praktického lékaře pro děti a dorost registrováno okolo sedmdesáti dětí s obezitou. Z toho je padesát dětí indikováno k dlouhodobé léčbě obezity ze zdravotní indikace, patnáct dětí je určeno k cílené úpravě jídelníčku a téměř v každé ordinaci je jedno dítě s patognomickou obezitou. Specifika dětské obezitologie vycházejí z dynamického růstu dítěte a fixovaného rodinného zázemí. Základem úspěšné léčby obezity je cílená diagnostika, ale ta je bez podpory rodiny neefektivní. Hlavní metodou léčby dětské obezity je dlouhodobá individuální kognitivně-behaviorální terapie, která zahrnuje celou rodinnou jednotku. V tomto případě má dietoterapie a fyzioterapie jen pomocný význam. Při této komplexní léčbě dětské obezity se však mohou objevit obtíže, které se při multidisciplinární spolupráci dají příznivě ovlivnit. Naší kazuistikou bychom chtěli především de- 40
Nesrstová M. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 40 44 monstrovat úlohu dětského psychologa a jeho nepopiratelný přínos v dětském obezitologickém týmu. KAZUISTIKA V prosinci 2008 přichází do dětské obezitologické ambulance FN Motol 12,5letý chlapec s obezitou III. stupně s BMI (body mass index) 30,3, tj. 2,75 SD BMI (směrodatná odchlka body mass indexu). Laboratorní nálezy byly bez pozoruhodností, jen se sníženým HDL cholesterolem, který je typický pro běžnou obezitu na alimentárním podkladě. Nárůst hmotnosti nastal kolem 10. roku věku, s urychlením nárůstu za poslední 2 roky o 20 kg, kdy byl na medikaci antidepresivy. V léčbě byl ordinován Sertralin a Prothazin pro školní fobii a separačně úzkostnou poruchu. Na tělovém schématu se vnímal silnější a měl velké přání zhubnout. Osobní anamnéza Chlapec je z 2. fyziologického těhotenství, porodní hmotnost 3600 g, porodní délka 52 cm. Kojen byl 6 měsíců. Do 4 let byl v péči matky doma. Ve 4 letech nastoupil do mateřské školy, ale adaptace byla velmi špatná. Podle vyjádření matky bylo ve školce přísné vedení ze strany pedagogů, na které reagoval chlapec zvracením a pláčem. Proto zůstal následně doma v péči babičky. Podle matky byl již od útlého věku nejistý, úzkostný, měl obavy ze tmy a odmítal s matkou docházet i na cvičení do Sokola. Další pokus o zařazení chlapce mezi děti v mateřské škole byl v 5 letech. Adaptace byla pozvolná, začal lehce zadrhávat v řeči a docházel na logopedii. Pro pomalejší tempo, projevy nejistoty a menší sociální zralost měl odklad školní docházky o 1 rok. Nástup do základní školy byl též s problémy, ale hezký a chápající přístup paní učitelky pomohl chlapci při adaptaci na školu. Učivo zvládal bez problémů, ale v kontaktu s vrstevníky byl nejistý a zažil často výsměch pro svou nadváhu. Na školu se plně adaptoval podle matky asi za 2 roky po nástupu. Od 6. třídy chlapec nastoupil na osmileté gymnázium. Zde se vůbec neadaptoval a nezapojil do výuky. Začal si stěžovat na nevolnost, a to vždy po ránu. Zůstával doma. Ředitel gymnázia doporučil docházku ukončit a zařadit chlapce zpět do základní školy. V této době chlapec s rodiči docházel do rodinného centra ve FN Motol a byl vyšetřen pro podezření na autistické rysy, které se nepotvrdily. Postupně se rozvinula separační úzkostná porucha a v červenci 2008 byl hospitalizován na Klinice dětské psychiatrie FN Motol. Nadále byl sledován v ro- dinném centru a byl v péči pedopsychiatra na medikaci Tiapridal, Wellbutrin a Grandaxin. Večer špatně usínal, v noci se budil a ráno byl málo odpočatý. V té době docházel ještě ke dvěma psycholožkám na psychoterapii 2 3krát týdně a zde podle vyjádření matky nespolupracoval. Rodinná anamnéza Matka 42 let, s BMI 32, tj. obezitou I. stupně. Aprobovaná zdravotní sestra, která v této době pracovala pro kosmetickou firmu. V rozhovoru excentrická, emocionálně plná osobnostně extrovertní cholerik. Otec 40 let, s BMI 29, tj. s nadváhou. Se středoškolským vzděláním, nyní ředitel firmy. V rozhovoru uzavřený, emociálně nevýrazný osobnostně introvertní sangvinik. V rodině je 21letý syn s BMI 21 z prvního dynamického manželství matky, v té době student vysoké školy. Rodinná jednotka je úplná, v domácnosti je pes. Matka matky má hypertenzi a hypotyreózu, je v pravidelném kontaktu s rodinou 3krát týdně, zaujímá k našemu klientovi zvýšeně ochranitelský postoj. Otec otce má obezitu. Otec se před 4 roky léčil pro úzkostné fobické stavy. Má neshody se starším synem manželky, který má k otčímovi neustále výhrady, přestože ho otec našeho klienta dlouhodobě finančně podporuje. Otec se podle vyjádření matky nyní k výchově staví pasivně. Bratr je převážně doma u televize a počítače. Často vyvolává konflikty, našeho klienta neustále ponižuje, kritizuje a vztah našeho klienta k bratrovi je ambivalentní. Bratr se s biologickým otcem stýká velmi sporadicky pro jeho agresivitu. Průběh léčby Před zahájením léčby v obezitologické ambulanci vyjednáváme novou školu, kde učitelé souhlasí s postupnou adaptací na základní školu, tj. první týden na 2 4 hodiny. Jsou ochotni přistoupit i na případný individuální plán výuky, s čímž chlapec i rodiče souhlasí. Chlapec byl zařazen do standardního multidisciplinárního protokolu dětské obezitologické ambulance ve 13 letech s BMI 30,3, tj. 2,75 SD BMI, pásmo obezity 3. stupně (obr. 1). V součinnosti dětského obezitologa, pedopsychologa, fyzioterapeuta, nutričního terapeuta a pe - diat ra došlo ke kontinuální redukci hmotnosti, která byla v půl roce léčby potencovaná 6týdenním lázeňským redukčním pobytem v Poděbradech. Po roční léčbě v dětské obezitologické ambulanci došlo k poklesu hmotnosti na BMI 24,9, tj. 1,71 SD BMI, pásmo nadváhy. Redukci hmotnosti po dalším půlroce stále udržuje na úrovni 24,7 BMI, tj. 1,66 SD BMI. Redukční léčbu hodnotíme jako velmi úspěšnou bez relapsů a s celkovou redukcí -1,09 SD BMI. Úspěšná redukční léčba byla doprovázena 41
Nesrstová M. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 40 44 Obr. 1. Postava chlapce pfii vstupu do protokolu. Fig. 1. The figure of the boy upon admission to the protocol. Obr. 2. Postava chlapce po roce léãby. Fig. 2. The figure of the boy after one year of treatment. komplikovanou psychosociální situací klienta, ze které uvádíme některé poznatky (graf 1, obr. 2). Z dotazníku zaměřeného na úzkostnost vyplynulo, že má soustavně obavy ze spolužáků a některých pedagogů, a to především z negativního hodnocení před třídou. Domnívá se, že ostatním dětem jde vše snadněji než jemu. Uvádí obavy z písemných prací, také z vyšetření v nemocnici. Naznačuje, že by nechtěl, aby se někomu v rodině něco přihodilo. Na cílený dotaz, co tím myslí, řekl aby někdo třeba neupadl a něco si neudělal. Matka se k tomu nevyjádřila, jen byl u ní patrný neklid. Intelektové schopnosti byly u chlapce nerovnoměrně rozloženy, kdy verbální složka byla v pásmu nadprůměru a složka názorová v pásmu průměru. Z dotazníku zaměřeného na pocity a chování vyplynulo, že by si moc přál být štíhlejší, protože se mu vrstevníci stále kvůli postavě vysmívají, chtěl by vyniknout nad ostatními ve třídě. Má-li problém, zajídá jej jídlem a pochutinami. Totéž praktikuje matka chlapce. Ve škole neměl rád hodiny tělocviku a nejvíce mu vadil běh, šplh, kruhy BMI (kg/m 2 ) 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 Otec 29,3 kg/m 2 Matka 32,4 kg/m 2 a bradla. Jinak docházel každý týden 3krát na poloprofesionální házenou, kde se cítil spokojený. O víkendech se účastnil turnajů, kde vynikal. S láskou se věnuje rodinnému pejskovi, se kterým rád chodí na procházky. Při příchodu do nové třídy ve vyjednané základní škole nastává u něj panická úzkostnost, přestože byl v doprovodu matky a chlapce již čekala třídní učitelka. Pozdravil se s paní učitelkou a společně s matkou odchází opět domů, protože by situaci ve BMI, chlapci 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Věk (roky) Graf 1. PrÛbûh BMI u léãeného chlapce. Perc. 97 80 75 50 25 10 3 42
Nesrstová M. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 40 44 třídě se spolužáky nezvládl. Problém konzultován s pedopsychiatrem FN Motol a je dohodnuto, že pokud chlapec během týdne nenastoupí alespoň na dopolední docházku do školy, bude nutná hospitalizace pro vyhýbavé chování a také nedůslednost matky, která k chlapci zaujímá zvýšeně ochranitelský postoj. S chlapcem jsme v rámci dodržování doporučeného jídelního režimu podrobně prohovořili nutnost školní docházky. Během týdne si chlapec začal stěžovat i na bolest nohy, že nemůže popoběhnout, cítí bodavou bolest i večer, když leží. Byl vyšetřen na ortopedii a bylo doporučeno omezit některé cviky. Do školy nastoupil nejprve na 1 hodinu, kdy dostal úkoly. Děti, když u chlapce viděly zavázanou nohu, k němu byly velmi přátelské, a tak postupně začal docházku do třídy navyšovat. Od chlapce a matky se postupně dovídáme, že starší syn matky je při studiu na vysoké škole méně úspěšný a je často doma. Doporučený režim a protokol dětské obezitologické ambulance verbálně napadá a spolupracujícím členům domácnosti se vysmívá ze sektářství. Doma je na všechny vulgární. Časté jsou neshody mezi manželem matky a nevlast ním synem. Neshody jsou i při jídle u stolu, kdy starší chlapec s křikem odchází. Náš klient v rozhovoru sděluje, že by s ním nechtěl zůstat sám doma, bál by se ho. Starší bratr chlapce často ignoruje, je k němu též vulgární, neumí se omluvit a sedí stále jen u počítače. Chlapec sděluje, že maminka se tím hodně trápí. V testu tří přání sděluje: aby ho nebolela noha, aby si ve škole našel hodného kamaráda a aby všichni doma byli zdraví a na sebe hodní. Starší bratr byl opakovaně zván do dětské obezitologické ambulance. Pozvání však ignoroval a vzhledem k tomu při třetí návštěvě byla doporučena jeho eliminace z rodinného prostředí. Navrhli jsme odchod bratra k matce matky. Při pokusu o přestěhování protestoval a po přestěhování začal babičku verbálně napadat. Pro strach matky z případného psychického a fyzického napadnutí babičky povoluje matka po 14 dnech opět návrat bratra klienta do rodinného prostředí. Na následující kontrolní vyšetření přichází chlapec s matkou, která má v sádře pravou horní končetinu. Nejprve sděluje, že upadla, ale posléze přiznává, že po jejím vstupu do hádky mezi oběma sourozenci došlo k jejímu fyzickému napadnutí. Její starší syn jí ruku zlomil v předloktí. Po objasnění pojmu šikany a domácího násilí matka přiznává, že je podle určujících znaků tomuto násilí jejich rodina ze strany staršího syna soustavně vystavena. Po objasnění možnosti řešení se domlouváme na pokusu o řešení vlastními rodinnými silami bez vstupu vnějších institucí. Uvolněním této dlouhodobé stresující situace došlo k pozitivnímu posunu v rodině a v celé dané si- tuaci. Bratrovi klienta byl vymezen přesný prostor a režim spolupráce v rámci rodiny. Na studium dostává finanční podporu, ale rodinného života se aktivně neúčastní. Navázal blízký vztah se svou přítel kyní, u které často přebývá. Matka opustila pečovatelskou pozici vůči všem členům domácnosti, ve které do té doby plnila úlohu paní domácí na plný úvazek a zaměstnala se u jiné rodiny jako majordomus. Vnějším znakem je, že přestala podlahu v rodinném domě vytírat 2krát denně a domácímu úklidu se věnuje již jen 2krát týdně. V současné době se připravuje na distanční bakalářské studium a aktivně se věnuje propagaci zdravého životního stylu. Svůj osobní život hodnotí vysoce pozitivně a má optimistický výhled do budoucna. Během sledování syna v obezitologické ambulanci zredukovala sama hmotnost o 6 kg. Obr. 3. Postava chlapce po 1,5 roce léãby. Fig. 3. The figure of the boy after year and a half of treatment. Klient v současné době v15,5 letech nastoupil na prestižní šestileté gymnázium, kde dosahuje nadprůměrných výsledků. Školní docházku nevynechává, naopak ji navštěvuje i s lehkými infekty, které v předchozím období vedly k domácímu prolongovanému léčení. Vedle studia na naše doporučení přešel od hry na píšťalu ke hře na příčnou flétnu a od sportovní házené k rekreačnímu squashi. Začíná mít náhled na předchozí situaci a pozitivně kvituje eliminaci bratra z rodinného prostředí. Sebe a svou postavu vnímá pozitivně a zajímá se na naše doporučení o formování pos- 43
Nesrstová M. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 40 44 tavy a úpravu zevnějšku (obr. 3). V současné době je vyřazen po vysazení medikace z dětské psychiatrické ambulance i z terapeutického protokolu dětské obezitologické ambulance, kde zůstává v kontrolním režimu. Při kontrolním vyšetření po následujícím půlroce má BMI 22, tj. 0,78 SD BMI, pásmo robustní postavy. ZÁVĚR Dovolili jsme si prezentovat kazuistiku dvanáctiletého chlapce s obezitou, na které se podílel nevhodný jídelní režim, ale zejména vliv ohroženého rodinného prostředí, kde se dlouhodobě vyskytovalo negativní emoční klima. To bylo vyvolané starším agresivním bratrem našeho klienta, který po rozvodu rodičů zůstal sám s matkou a posléze převzal roli dominantního a agresivního dítěte vůči novému partnerovi matky a zejména vůči matce a svému polovlastnímu bratrovi. Rozvíjela se tak postupně šikana s prvky syndromu týrané rodiny. V dětské obezitologické ambulanci jsme se již opakovaně setkali s projevy šikany a napadání rodiče ze strany adolescentního jedince. Je to pravděpodobně zatím nezmapovaný problém. Rodina se za tyto projevy stydí a téměř nikdy na situaci doma neupozorní. Následně obchází řadu odborníků se svými psychosomatickými problémy. To byl i případ našeho klienta. LITERATURA 1. Šulová L. Psychologická problematika partnerských vztahů. In: Oliverius R, a kol. Psychologické problémy rodiny a rodinných vztahů. Praha: SPN, 1989: 21 44. 2. Gjuričová Š, Kocourková J, Koutek J. Násilí v rodině. Praha: Vyšehrad, 2000. 3. Hirigoyen MF. Psychické násilí v rodině a v zaměstnání. Praha: Academia, 2002. 4. Kolář M. Skrytý svět šikanování. Praha: Portál, 2000. 5. Marinov Z, Nesrstová M, Barčáková U, Tláskal P, Jůnová J, Kalvachová B, Zemková D, Čepová J, Tomášková B. Výsledky pětileté činnosti dětské obezitologické ambulance Dětské polikliniky FN Motol a UK 2. LF, Praha. Čes-slov Pediat 2011; 66(1): 6 11. 6. Matějček Z, Dytrych Z. Děti, rodina, stres. Praha: Galén, 1994. 7. Říčan P, Janošová P. Jak na šikanu. Praha: Grada, 2010. Došlo: 1. 7. 2011 Přijato: 24. 10. 2011 PhDr. Marie Nesrstová Dětská obezitologická ambulance Dětská poliklinika FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: z.marinov@seznam.cz 44
Kyselina listová a poruchy uzatvárania neurálnej rúry od minulosti po súčasnosť Cingel V. 1, Gbelcová H. 2, Rajec J. 3,4, Gašparovičová N. 5, Varga I. 6,7 Klinika detskej chirurgie, Detská fakultná nemocnica a Lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Bratislava 1 prednosta doc. MUDr. J. Trnka, CSc. Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky, Lekárska fakulta a Univerzitná nemocnica Bratislava, Univerzita Komenského, Bratislava 2 prednosta doc. MUDr. D. Böhmer, PhD. Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Bratislava 3 prednosta prof. MUDr. V. Kristová, CSc. II. Onkologická klinika, Národný onkologický ústav, Bratislava 4 prednosta doc. MUDr. J. Mardiak, CSc., mim. prof. II. Gynekologicko-pôrodnícka klinika, Lekárska fakulta a Univerzitná Nemocnica Bratislava, Univerzita Komenského, Bratislava 5 prednosta prof. MUDr. K. Holomáň, CSc. Ústav histológie a embryológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Bratislava 6 prednosta doc. MUDr. Š. Polák, CSc. Univerzitné pracovisko reprodukčnej medicíny, 1. Gynekologicko-pôrodnícka klinika, Lekárska fakulta a Univerzitná Nemocnica Bratislava, Univerzita Komenského, Bratislava 7 prednosta prof. MUDr. L. Borovský, CSc. Súhrn Aj 20 rokov od zverejnenia prvej štúdie, ktorá jednoznačne preukázala embryoprotektívny efekt kyseliny listovej v prevencii porúch uzatvárania neurálnej rúry, patria tieto poruchy k najčastejším vrodeným vývinovým chybám na celom svete. Prinášame preto prehľadový článok popisujúci vzťah kyseliny listovej k vrodeným anomáliám so zameraním na poruchy uzatvárania neurálnej rúry. Príspevok obsahuje historický pohľad na najvýznamnejšie štúdie o embryoprotektívnych účinkoch kyseliny listovej, prehľad o súčasných znalostiach patomechanizmu vzniku porúch uzatvárania neurálnej rúry, o genetických a environmentálnych aspektoch týchto porúch ako aj o možnosti využitia kyseliny listovej v prevencii vrodených vývinových chýb. Zmieňujeme sa aj o možných rizikách užívania kyseliny listovej vo vzťahu k vzniku malignít a o užívaní kyseliny listovej počas antiepileptickej liečby. Kľúčové slová: kyselina listová, vrodené vývinové chyby, poruchy uzatvárania neurálnej rúry, primárna prevencia Summary The folic acid and neural tube defects from past to present It has been 20 years now since the first study demonstrated the embryo protective effect of folic acid in the prevention of neural tube defects. Nevertheless these defects represent one of the most common congenital anomalies in the world. For this reason we offer the review of the relationship between folic acid and inborn anomalies focused on neural tube defects. The present article gives a historical view on the most important studies demonstrated the embryo protective effects of folic acid, an overview of actual knowledge about pathogenesis, genetic and environmental aspects of neural tube defects formation. Moreover it emphasizes the possibility of folic acid utilization in the prevention of congenital anomalies. We mentioned about the possible risks of using folic acid (focused on tumorgenesis) as well as about using folic acid in women with epilepsy. Key words: folic acid, congenital anomalies, neural tube defects, primary prevention Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 C. 45přehledový článek
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 ÚVOD Každý rok sa na svete narodí priemerne 135 miliónov novorodencov, z ktorých približne 3 % sú postihnuté rôzne závažnou vrodenou vývinovou chybou (VVCh). Z týchto údajov vyplýva, že každý rok sa narodí viac ako 4 milióny detí s VVCh, teda denne vyše 11 tisíc [1]. Poruchy uzatvárania neurálnej rúry (angl. neural tube defects, NTDs), ako spina bifida, encephalocele alebo anencephalia, patria k najčastejším vrodeným anomáliám, postihujúcim priemerne 0,5 až 2 z tisíc novorodencov (0,05 0,2 %) na celom svete [2]. Vo frekvencii výskytu ich predstihujú iba VVCh srdca [3, 4]. V období rokov 1961 až 1999 sa narodilo na území Českej republiky 0,084 % novorodencov s NTDs [5]. Incidencia NTDs medzi živonarodenými deťmi je na Slovensku o niečo nižšia, v rokoch 1996 až 2004 predstavovala 0,028 %. Spomedzi všetkých gravidít (vrátane mŕtvorodených plodov a interrupcií) je výskyt NTDs na území Slovenska 0,053 % [6]. Údaje z Čiech a zo Slovenska však nemožno porovnávať, nakoľko spomenuté výskumy sa uskutočnili vo výrazne odlišnom časovom období. Následkom narušenia embryonálneho procesu uzatvárania neurálnej rúry dochádza k zmenám vo vývine mozgu a/alebo miechy. Vyvíjajúce sa ner - vové tkanivo nie je chránené kožným a/alebo kosteným krytom a vnútromaternicovo je vystavené pôsobeniu extra-embryonálneho prostredia (amniónovej tekutiny). To vedie k degenerácii nervových štruktúr so stratou neurologických funkcií postihnutej oblasti [7]. Poruchy uzatvárania neurálnej rúry sú heterogénnou skupinou vrodených chýb centrálneho nervového systému (CNS), ktoré zahrňajú letálne malformácie (napr. anencephalia alebo cranioschisis), pri ktorých novorodenci prežívajú najviac niekoľko dní, ale aj liečiteľné vrodené chyby (napr. spina bifida). Vďaka včasným neurochirurgickým výkonom v porovnaní s minulosťou výrazne vzrástol počet prežívajúcich detí. Avšak aj napriek chirurgickej intervencii možno pozorovať u časti pacientov so spina bifida trvalý neurologický deficit rôzneho stupňa (senzomotorický, autonómny či mentálny), pričom práve stupeň neurologického poškodenia je najdôležitejším prognostickým faktorom z pohľadu ďalšieho vývinu jedinca [8, 9]. V Spojených štátoch amerických je mortalita pacientov so spina bifida v období detstva až okolo 10 %. Prvých tridsať rokov prežíva 52 až 68 % tých pacientov s NTDs, ktorí v ranom detstve podstúpili chirurgický zákrok [10, 11]. Pri vzniku NTDs sa predpokladá súhra genetických a nutričných faktorov, ako aj možný vplyv teratogénov z vonkajšieho prostredia. Je tomu 20 rokov, čo prvé randomizované štúdie jednoznačne preukázali embryoprotektívny efekt kyseliny listovej [12], resp. multivitamínových preparátov obsahujúcich kyselinu listovú [13] v primárnej prevencii anencephalia a spina bifida. Následne v septembri 1992 vydala americká organizácia Center for Disease Control and Prevention vyhlásenie, v ktorom odporúča všetkým ženám v reprodukčnom veku užívať 0,4 miligramu kyseliny listovej denne za účelom zníženia rizika vývinu plodu s NTDs [14]. Tento príspevok prináša prehľad aktuálnych poznatkov o patogenéze vzniku porúch uzatvárania neurálnej rúry, ako aj najnovšie návrhy vysvetlenia možného embryoprotektívneho vplyvu užívania kyseliny listovej v peri-koncepčnom období (tri mesiace pred plánovaným počatím do 8. týždňa po počatí). PATOGENÉZA PORÚCH UZATVÁRANIA NEURÁLNEJ RÚRY Neurulácia, proces vývinu neurálnej (medulárnej) rúry ako základu budúceho CNS, pozostáva z troch za sebou nasledujúcich krokov: vývin neurálnej platničky (neuroektodermy) na budúcej chrbtovej strane embrya, utváranie neurálneho žliab ku a nadvihujúcich sa neurálnych valov a nakoniec zrastanie neurálnych valov do neurálnej rúry. Neurulácia prebieha vo včasných štádiách embryogenézy, v treťom a štvrtom týždni po oplodnení. Narušenie vývinu budúceho CNS môžu ovplyvniť interakcie na úrovni génov, génov a vonkajšieho prostredia aj génov a výživy. Predpokladá sa, že väčšina prípadov porúch uzatvárania ne urálnej rúry má multifaktorový pôvod s významnou genetickou zložkou (napr. polymorfizmy v rodine HOX a PAX génov), ktoré sú podmienené množstvom environmentálnych faktorov [15, 16]. Mechanizmus vzniku NTDs bol predmetom záuj - mu vedcov už v minulých storočiach. Zakladateľ modernej patológie Giovanni Morgagni (1682 1771) predpokladal, že vyšší tlak v mozgových komorách spôsobený zvýšenou produkciou mozgovo-miechového moku spôsobuje znovu-otvorenie pôvodne už uzavretej neurálnej rúry. Naopak, Friedrich von Recklinghausen (1833 1910) predpokladal primárne zlyhanie zrastania neurálnych valov, pričom na pomenovanie tohto stavu použil termín dysraphia [17]. Nejednotnosť v názore na patogenézu vzniku NTDs pretrváva dodnes. Veľká časť súčasných autorov spomína len mechanizmus prvotného zlyhania uzatvárania neurálnej rúry. Existujú však klinické aj experimentálne štúdie potvrdzujúce možnosť sekundárneho otvorenia pôvodne už uzavretej neurálnej rúry v mechanizme vzniku NTDs [18, 19]. Väčšina súčasných literárnych prehľadov sa venuje NTDs ako samostatne sa vyskytujúcej vrodenej chybe. Zabúda sa pri tom na to, že mnohé prípady sú súčasťou širokého spektra rôznych 46
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 anomálií postihujúcich rôzne tkanivá a orgány mimo CNS. Vývinové chyby iných orgánov a orgánových systémov sa najčastejšie vyskytujú pri craniorachischisis a pri spina bifida v hornej hrudníkovej oblasti a takmer nikdy sa nevyskytujú pri spina bifida v driekovo-krížovej oblasti. To naznačuje, že narušenie vývinu neurálnej rúry má značný dopad aj na vývin okolitých ne-nervových štruktúr a tkanív [20]. Zo všetkých spomenutých vonkajších faktorov je najpodrobnejšie preskúmaný neuroteratogén hypertermia [24]. Zvýšená telesná teplota ovplyvňuje tak bunkovú proliferáciu, migráciu, diferenciáciu, ako aj samotný proces programovanej bunkovej smrti. Viaceré štúdie potvrdili, že hypertermia matky v ranom vývine zárodku spôsobuje narušený vývin neurálnej rúry a vznik NTDs [25, 26]. FAKTORY VONKAJŠIEHO PROSTREDIA VO VZNIKU NTDs Odlišná incidencia NTDs u detí z rôznych geografických lokalít, s rôznym socio-ekonomickohygienickým štandardom rodičov upriamili pozornosť vedcov na vonkajšie faktory podieľajúce sa na patogenéze NTDs. Je známe, že mexické imigrantky v USA, ktoré majú v porovnaní s domácim obyvateľstvom odlišnú socio-ekonomickú úroveň, majú v prvých dvoch rokoch od presťahovania sa až 7-násobne zvýšené riziko narodenia dieťaťa s NTDs. Riziko narodenia dieťaťa s NTDs pôvodne mexických imigrantov v druhej alebo tretej generácii je však už rovnaké ako u obyvateľstva USA [21]. Vrodené anomálie CNS môžu spôsobiť viaceré faktory vonkajšieho prostredia, ku ktorým patria [17, 22, 23]: fyzikálne vplyvy (röntgenové žiarenie, hypertermia), niektoré liečivá (thalidomid, antagonisti kyseliny listovej, androgény, antiepileptiká ako valproát, hypervitaminóza A), abúzus alkoholu, ťažké kovy (ortuť, olovo), toxické látky vo vzduchu alebo v pitnej vode v okolí tovární (polychlórované bifenyly, benzén, trichlóretylén), infekcie matky (vírus rubeoly, cytomegalovírus, Toxoplasma gondii, Treponema pallidum), metabolické poruchy mat ky (fenylketonúria, diabetes mellitus, endemický kretenizmus, obezita), výživa matky (diskutova- ná v ďalších kapitolách samostatne). syntéza purínov THF MTHFD 10-formylTHF MTHFD 5,10-metylén THF MTHFD 5,10-metenyl THF syntéza pyrimidínov foláty zo stravy MTHFR MECHANIZMUS ÚČINKU KYSELINY LISTOVEJ Kyselinu listovú objavila anglická hematologička Lucy Willsová (1888 1964), ktorá ženám z chudobných častí Indie s makrocytovou anémiou odporučila užívať extrakt z kvasníc [27]. Pojem kyselina listová zaviedli Mitchell so spolupracovníkmi po jej chemickej izolácii z listov špenátu [28]. Kyselina listová (kyselina pteroyl-monoglutámová, kyselina folová) je vitamín skupiny B rozpustný vo vode. Od nej je odvodená skupina ďalších látok spoločne nazývaných foláty (polyglutamáty) (z lat. folium list). Vlastná kyselina listová nie je biologicky aktívna. V metabolických procesoch pôsobí vo svojej redukovanej forme. Po trans - porte do buniek pôsobí ako lapač jednouhlíkových folátové receptory FR, RFC 5-metylén THF MS vitamín B12 strava metionín homocysteín CBS vitamín B6 cystationín cystín CTH metylácia DNA, proteínov, lipidov SAM Obr. 1. Ilustraãná schéma prepojenia metabolického cyklu folátov a homocysteínu. FR folátov receptor, RFC redukovan prená aã folátov, THF tetrahydrofolát, MTHFD metyléntetrahydrofolát dehydrogenáza, MTHFR 5,10-metylén-THF reduktáza, SAM S-adenozyl-L-metionín, SAH S-adenozyl-homocysteín, MS metionín syntáza, CBS cystation-β syntáza (upravené podºa [40]). SAH 47
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 zvyškov odštiepených z veľkých molekúl. Priamo na svojej molekule takýto zvyšok premení do podoby, v ktorej môže byť v metabolizme ďalej využitý, alebo vylúčený z tela von. Keby zostali jednouhlíkové zvyšky (napr. formaldehyd, kyselina mravčia, metylové radikály a i.) voľné, pôsobili by silne toxicky. Foláty zároveň poskytujú metylovú skupinu pre remetyláciu homocysteínu, čím sa zúčastňujú syntézy aminokyseliny metionínu. Metionín je najdôležitejším donorom metylových skupín v procese metylácie DNA a transferovej RNA. Ďalšie jedno - uhlíkové skupiny prenášajú foláty do dráh syntézy purínov a pyrimidínov (základné stavebné jednotky DNA) a syntézy S-adenozyl metionínu, ktorý predstavuje univerzálny zdroj metylových skupín pre všetky makromolekuly. Enzýmy vystupujúce v metabolickom cykle využívajú ako kofaktory vitamíny skupiny B (vitamíny B 12 ab 6 ). Metabolický cyklus folátov je zobrazený na obrázku 1. K významným prírodným zdrojom folátov patrí pečeň, surová, najmä listová zelenina, orechy, obilné klíčky, celozrnné výrobky, niektoré druhy ovocia, mliečne výrobky, strukoviny a kvasnice [29]. Prvé údaje o nižšej hladine folátov a vitamínov B 2 a C v krvi žien, ktorým sa narodilo dieťa s NTDs, pochádzajú už z roku 1976 [30]. Vznik NTDs však začal byť spájaný s nedostatkom kyseliny listovej najmä potom, ako sa pozorovalo, že tehotným ženám užívajúcim liečivá interferujúce s metabolizmom folátov (aminopterín, karbamazepín, kyselina valproová) sa vo vyššej miere rodili deti so spina bifida [31]. Dodnes však neexistuje jednoznačné vysvetlenie, prečo je vývin CNS významne citlivejší na nedostatok kyseliny listovej než vývin ostatných orgánových systémov. Faktom zostáva, že foláty sa spolu s DNA metyltransferázou 1 (Dnmt1) vyskytujú v CNS počas vývinu vo vyššej koncentrácii ako v iných tkanivách [32], a zároveň bunky vyvíjajúceho sa CNS vo vyššej miere exprimujú folátový receptor [33]. V súčasnosti prevláda teória, že deficit kyseliny listovej, ktorá je zdrojom metylových skupín pre mnohé metylačné reakcie, spôsobuje hypometyláciu genómovej DNA [34]. Metylácia je nevyhnutná v procese syntézy membránových fosfolipidov, myelínových proteínov, neurotransmiterov a pre vytvorenie vhodnej génovej expresie počas embryogenézy vôbec [35]. Počas embryogenézy dochádza k expresii všetkých troch majoritných DNA metyltransferáz Dnmt1, Dnmt3a, Dnmt3b, ktoré sú viac alebo menej dôležité pre správne vytvorenie a udržanie žiadanej miery metylácie genómu [36]. V období medzi 8. a 16. bunkovým vývinovým štádiom embrya dochádza k demetylácii genómu. Pred začiatkom vývinu zárodkových listov genóm embrya podstupuje globálnu remetyláciu na špecifických miestach DNA označovaných ako CpG (cytozín-fosfát-guanín) [32, 37]. Za týmto procesom opäť nasleduje demetylácia a transkripcia tkanivovo špecifických génov počas organogenézy [38]. Štúdie ukázali, že nesprávne zákonitosti metylácie môžu viesť k viacnásobným vývinovým malformáciám až k smrti embrya. Celková hypometylácia DNA môže byť rovnako spôsobená zvýšeným množstvom S-adenozylhomocysteínu (SAH). S-adenozyl-L-metionín (SAM) sa po odovzdaní metylovej skupiny zmení na SAH, ktorý SAH-hydroláza v reverzibilnej reakcii mení na homocysteín [39]. Ak nie je homocysteín konvertovaný na metionín, mení sa späť na SAH, ktorý inhibuje DNA metyltransferázy, nakoľko tieto majú väčšiu afinitu k SAH než k SAM [36]. Bunkový homocysteín môže byť ireverzibilne odstránený v tzv. transsulfurovej dráhe. Zdá sa, že folát-špecifické defekty korešpondujú so zvýšenou hladinou homocysteínu. Pravdepodobnosť mať dieťa s NTDs sa zvyšuje u žien, ktoré síce majú normálnu hladinu folátu, no majú zvýšenú hladinu homocysteínu v plazme [31]. V skutočnosti väčšina gravidít s plodom postihnutým NTDs nie je sprevádzaná zníženou hladinou folátov. Z toho vyplýva, že samotné suboptimálne hladiny folátov nie sú príčinou vzniku NTDs, ale v kombinácii s ďalšími, či už genetickými alebo environmentálnymi faktormi môžu predstavovať pre vznik NTDs významnú predispozíciu [40]. GENETICKÉ ASPEKTY PORÚCH UZATVÁRANIA NEURÁLNEJ RÚRY Kandidátne genetické faktory sa našli okrem iné ho aj medzi génmi súvisiacimi práve s metabolizmom folátov. Prvú skupinu faktorov predstavujú gény kódujúce proteíny potrebné pre transport folátov a ich zadržanie v bunke, konkrétne gény pre folátové receptory FRα, FRβ, FRγ a pre redukovaný prenášač folátov RFC1 [41]. Je známe, že ženy počas tehotenstva s plodom s NTDs produkujú autoprotilátky viažuce sa na folátové receptory placentovej membrány, čím blokujú naviazanie kyseliny listovej. Zatiaľ čo polymorfizmy v génoch pre receptory folátov súvisiace so zvýšeným rizikom vzniku NTDs identifikované neboli [41, 42], polymorfizmus A80G v géne RFC-1 predstavuje dokázateľný rizikový faktor vzniku NTD špeciálne v podmienkach deficitu folátu u matky [43, 44]. Najštudovanejší gén ďalšej skupiny potenciálnych rizikových faktorov pre vznik NTDs je MTHFR, ktorého produktom je 5,10-metyléntetra hydro folát reduktáza. Dôsledkom jednonukleotidového polymorfizmu C677T v tomto géne je zníženie enzýmovej aktivity ním kódovanej reduktázy, následné zvýšenie hladiny homocysteínu v plazme a zvýšenie rizika vzniku NTDs. Tento jav 48
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 bol preukázaný v írskej a holandskej populácii [45, 46]. V prípade ďalších populácií, vrátane slovenskej, pozorovaný nebol [42, 47 49]. O niečo menej významné zníženie aktivity 5,10-metyléntetrahydrofolát reduktázy a zvýšenie rizika vzniku NTDs sa spája aj s jednonukleotidovým polymorfizmom A1298C MTHFR génu, avšak tento polymorfizmus neovplyvňuje hladinu homocysteínu v plazme [45, 50]. Z ďalších študovaných génov, ktorých produkty by mohli ovplyvniť metylačný cyklus prostredníctvom remetylácie (MTR, MTRR, BHMT, BHMT2) alebo transulfurácie homocysteínu (CBS), bol za genetický rizikový faktor pre vznik NTDs označený len MTRR gén (reduktáza metionín syntázy), konkrétne polymorfizmus A66G [51]. Treťou veľkou študovanou skupinou sú gény kódujúce tie enzýmy metabolického cyklu folátov, ktoré sú potrebné pre de novo syntézu purínov a pyrimidínov a teda aj DNA biosyntézu. So zvýšeným rizikom vzniku NTDs súvisí polymorfizmus G1958A génu MTHFD1 pre trojfunkčný enzým cytoplazmy metylén-tetrahydrofolát dehydrogenázu (MTHFD, označuje sa aj ako C1THF syntáza) [52]. Následkom je redukcia syntézy MTHFD a biosyntézy purínov. Tento efekt môže byť umocnený súčasným výskytom polymorfizmu génu MTHFD1 v promótorovej oblasti [53]. KYSELINA LISTOVÁ V PRIMÁRNEJ PREVENCII NTDs SKUTOČNOSŤ ČI MÝTUS? Prvé výskumy s embryoprotektívnymi vitamínmi uskutočnil profesor Smithells, ktorý už v roku 1976 zaznamenal nižšie hladiny niektorých vitamínov v krvi tých žien, ktorým sa narodilo dieťa s NTDs [30]. Následne uskutočnil vo Veľkej Británii štúdiu, ktorej sa zúčastnili ženy, ktoré už v minulosti mali plod alebo dieťa s NTDs a plánovali ďalšiu graviditu. Kým v skupine žien, ktoré užívali pred plánovaným počatím multivitamínové preparáty (s obsahom 0,36 mg kyseliny listovej) sa narodilo dieťa s NTDs v 0,7 %, v skupine žien, ktoré vitamíny neužívali, to bolo až 5,2 % (pozn. v prípade ak sa v rodine už vyskytol plod/dieťa s NTDs, pravdepodobnosť opakovaného výskytu je 10-násobne vyššia v tom čase bola incidencia NTDs vo Veľkej Británii 0,5 %, teda v kontrolnej skupine žien sa očakával výskyt NTDs na úrovni 5 %). Tým sa potvrdila embryoprotektívna úloha multivitamínových preparátov s obsahom kyseliny listovej pri opakovanej tehotnosti žien, ktoré už mali plod alebo dieťa s NTDs [54, 55]. Po prvých pozitívnych informáciách uskutočnila anglická organizácia Medical Research Council medzinárodnú dvojito slepú štúdiu, na ktorej sa podieľalo 7 štátov. Štúdie sa zúčastnilo 1195 žien s potvrdeným plodom/dieťaťom s NTDs v predchádzajúcej tehotnosti, ktoré plánovali ďalšie dieťa. Štúdia sa uzavrela v apríli 1991 s konštatovaním, že vysoké dávky kyseliny listovej znižujú riziko opätovného výskytu NTDs v rodine až o 71 % [12]. Otázne ostalo, či je kyselina listová účinná aj v primárnej prevencii NTDs, teda u tých žien, u ktorých sa plod s NTDs objaví prvýkrát. Túto otázku zodpovedali ako prví Maďari pod vedením profesora Czeizela, ktorí uskutočnili štúdiu s účasťou vyše 5 tisíc žien. Kým časť žien dostávala multivitamínové preparáty s obsahom 0,8 mg kyseliny listovej, druhá skupina žien užívala ako placebo minerálne látky s vitamínom C. Ako dokumentuje obrázok 2, táto štúdia podala jednoznačný dôkaz o tom, že užívanie kyseliny listovej v peri-koncepčnom období dokáže výrazne znížiť riziko výskytu NTDs [13]. Po týchto pilotných štúdiách sa uskutočnilo veľké množstvo ďalších, ktoré potvrdili embryoprotektívny účinok kyseliny listovej (tab. 1). Ich výsledky sú však značne odlišné. Pri retrospektívnych, dotazníkových štúdiách [napr. 56, 57] sú výsledné percentuálne zníženia rizika vzniku NTDs značne nižšie, ako pri ostatných štúdiách, kde autori prospektívne sledovali ženy užívajúce vitamínové preparáty [napr. 13, 58]. Pri posledne menovaných štúdiách je predpoklad, že ženy poučené pred uskutočnením výskumu pravidelnejšie užívajú zadarmo poskytnuté výživové doplnky. KYSELINA LISTOVÁ A OSTATNÉ VRODENÉ CHYBY Naďalej je otázny protektívny vplyv kyseliny listovej vo vzťahu k iným vrodeným vývinovým chybám. Maďarská randomizovaná klinická štúdia preukázala štatisticky významný pokles vrodených chýb obličiek, srdca, končatín a vrodenej stenózy pyloru žalúdka po peri-koncepčnom užívaní multivitamínových preparátov [59 61]. Na protektívny efekt kyseliny listovej vo vzťahu k vrodeným chybám srdca poukazujú aj Van Beynum a kol. [62]. Vo vyše 10-ročnej štúdii zaznamenali zníženie rizika vzniku vrodených chýb srdca o 18 % (pri defekte priehradiek srdca až o 38 %). Žiaľ, zníženie počtu viacnásobných vrodených chýb (kombinácia anomálií dvoch a viacerých rôznych orgánov u toho istého jedinca) sa po užívaní kyseliny listovej nepreukázalo [63]. Pred takmer 30 rokmi doktorka Tolarová poukázala na ochranný vplyv vysokých dávok kyseliny listovej (10 mg denne) pri opakovanom výskyte rázštepu pery a/alebo rázštepu podnebia [64]. Ďalšie štúdie však tento ochranný vplyv pri užívaní fyziologických dávok (do 0,8 mg denne) kyseliny listovej 49
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 nepotvrdili [napr. 1, 65]. Preto je účinok nedostatku/vplyvu kyseliny listovej na vývin pery a podnebia stále otázny [66]. Czeizel a kol. [67] predpokladajú, že v prevencii rázštepov pery a/alebo podnebia môžu byť účinné len mimoriadne vysoké dávky kyseliny listovej (nad 6 mg denne) a len v kritickom období vývinu podnebia. 5453 zúčastnených žien 4862 vyhodnotených plodov alebo novorodencov 2471 užívalo vitamíny 2391 užívalo placebo 0 prípadov NTDs 6 prípadov NTDs = 0,25 % Obr. 2. Dizajn túdie Czeizela a Dudása [13], ktorá ako prvá poukázala na to, Ïe pri uïívaní multivitamínov ch preparátov s obsahom 0,8 mg kyseliny listovej dochádza k redukcii rizika vzniku NTDs aj v rámci primárnej prevencie. ĎALŠIE VPLYVY KYSELINY LISTOVEJ NA PRENATÁLNY A POSTNATÁLNY VÝVIN DIEŤAŤA Vplyv užívania kyseliny listovej u tehotných žien sa v posledných rokoch skúmal z rôznych aspektov. Zaujímavo vyznieva asociácia medzi peri-koncepčným užívaním kyseliny listovej a viacnásobnou graviditou. Kým Li a kol. [68] v skupine takmer štvrť milióna čínskych žien užívajúcich kyselinu listovú nezistili nárast výskytu viacplodovej gravidity, ďalšie tri výskumy poukazujú v priemere o 40 % nárast pravdepodobnosti narodenia dvojičiek [69 71]. Ericson a kol. [71] sa zároveň zamýšľajú, či pri dokázanej kauzalite medzi zvýšeným výskytom dvojčiat a užívaním kyseliny listovej nie je riziko vzniku komplikácií pri viacnásobnej gravidite väčšie ako samotné riziko vývinu vrodených chýb, najmä v geografických oblastiach s nízkym výskytom NTDs. Dlhodobé užívanie kyseliny Tab. 1. Vybrané epidemiologické túdie zamerané na embryoprotektívny úãinok kyseliny listovej vo vzèahu k poruchám uzatvárania neurálnej rúry. Autori Súbor PouÏité mnoïstvo kyseliny listovej V sledky 100% zníïenie rizika (pozn. Vergel a kol. [108] Kuba 5 mg zapojené boli Ïeny, ktoré uï mali plod/dieèa s NTDs) Viaceré táty (najmä 72% zníïenie rizika MRC Vitamin Study [12] z Veºkej Británie 4 mg (pozn. zapojené boli Ïeny, a Maìarska) ktoré uï mali plod/dieèa s NTDs) Czeizel a Dudás [13] Maìarsko 0,8 mg + ìal ie vitamíny 100% zníïenie rizika Werler a kol. [57] multivitamínové preparáty Boston, Philadelphia, s rôznym obsahom kyseliny USA a Toronto, Kanada listovej (najãastej ie 0,4 mg) 60% zníïenie rizika multivitamínové preparáty Shaw a kol. [56] Kalifornia, USA s rôznym obsahom kyseliny 35% zníïenie rizika listovej 79% (v severnej oblasti), resp. Berry a kol. [58] Dve ãínske oblasti 0,4 mg 41% (v juïnej oblasti) zníïenie rizika Chen a kol. [109] âína 0,4 mg + ìal ie vitamíny a minerály 80,4% zníïenie rizika JuÏná Austrália vitamínové preparáty + Chan a kol. [110] v rozmedzí rokov 1966 obohatenie múky o kyselinu 40% zníïenie rizika aï 2007 listovú Thompson a kol. [111] JuÏná Karolína, USA rôzne multivitamíny nedokázali tatisticky v znamné zníïenie rizika 50
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 listovej znižuje riziko predčasného pôrodu (najmä pri jej užívaní počas tretieho trimestra) [72] a znižuje riziko narodenia hypotrofického novorodenca a novorodenca s nízkou pôrodnou hmotnosťou u fajčiarok [73]. Zvýšená hladina homocysteínu v krvi matky, ktorú kyselina listová pomáha znižovať, môže zohrávať kľúčovú úlohu pri vaskulopatiách placenty a predčasnom pretrhnutí plodových obalov [72, 74, 75]. Deti, ktorých matky peri-koncepčne užívali kyselinu listovú, sa v postnatálnom období neodlišujú v somatickom ani mentálnom vývine od kontrolnej skupiny [76]. V postnatálnom období sa však u tých to detí vyskytujú menej často nádory z ner - vového tkaniva, najmä nádory CNS, v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorých matky kyselinu listovú neužívali [77]. Presný mechanizmus vplyvu prenatálneho užívania kyseliny listovej na postnatálny vznik nádorov CNS nie je doposiaľ známy. VEDOMOSTI VEREJNOSTI O KYSELINE LISTOVEJ Ray a kol. [78] sa zamerali na mieru užívania kyseliny listovej tabletovou formou u žien v reprodukčnom veku v rôznych štátoch sveta. Našli výrazné výkyvy medzi jednotlivými štátmi v užívaní kyseliny listovej v pred-koncepčnom období (od 0,9 % v severnom Izraeli až do 49 % v kanadskom Vancouveri) aj v peri-koncepčom období (od 0,5 % na talianskej Sicílii až po 52 % v Holandsku). Vedomosti lekárov o embryoprotektívnom účinku kyseliny listovej sú na veľmi dobrej úrovni. V celosvetovom meradle 91 % gynekológov a 56 % urológov má dostatočné informácie o význame peri-koncepčného užívania kyseliny listovej [79]. Podobné prieskumy vedomostí o kyseline listovej medzi širokou laickou verejnosťou nie sú až také optimistické. Zaujímavá je rozsiahla štúdia Pötzscha a kol. [80] realizovaná v Nemecku na vzorke vyše 4 tisíc študentov vo veku od 15 do 21 rokov. Zarážajúce sú výsledky týkajúce sa prijímania kyseliny listovej prirodzenou formou: len polovica z opýtaných denne konzumuje ovocie a len tretina zeleninu. Z týchto študentov 61 % už o kyseline listovej počulo, avšak len 4,5 % vedelo, že sa jedná o vitamín a len 0,7 % malo vedomosti o embryoprotektívnom účinku kyseliny listovej! Gjergja a kol. [81] urobili podobný výskum medzi tehotnými ženami v Chorvátsku. Napriek tomu, že viac ako 75 % z opýtaných žien graviditu vopred plánovalo, len 14 % z nich užívalo kyselinu listovú v peri-koncepčnom období. Podobné výsledky priniesla aj maďarská štúdia Paulika a kol. [82], v ktorej až vyše 83 % žien plánovalo počatie, avšak len 31 % z opýtaných užívalo pred otehotnením kyselinu listovú. Z uvedených európskych štúdií vidieť (v databázach PubMed/Medline alebo Web of Science neexistujú podobné údaje z českej alebo slovenskej populácie, výnimkou je práca Rambouskovej a kol. [83], ktorá sa zameriava najmä na rómsku subpopuláciu), že relatívne nízke percento žien v reprodukčnom veku prijíma odporúčané denné množstvo kyseliny listovej. Aj napriek tomu, že doteraz prezentované výsledky výskumov prinášajú istú nádej v možnosti znižovania počtu detí narodených s rôznymi VVCh, tento literárny prehľad upozorňuje na dlhú cestu implementácie výsledkov výskumu do každodenného života. ZÁVEREČNÉ ODPORÚČANIA K UŽÍVANIU KYSELINY LISTOVEJ Keďže embryoprotektívny účinok kyseliny listovej sa dostaví len v prípade, ak je už počas raného vývinu zárodku v krvi matky žiadané množstvo kyseliny listovej, je dôležité, aby žena už pred plánovaným počatím myslela na túto skutočnosť. Žiaľ, až vyše 50 % gravidít na Slovensku nie je plánovaných, a preto nemusí byť zdravotný stav žien v období počatia optimálny [6, 84]. Okrem toho informovanosť širokej verejnosti a najmä mladých žien o dôležitosti príjmu kyseliny listovej pred plánovaným otehotnením a o jej potenciálnom protektívnom účinku na vyvíjajúci sa zárodok nie je dostatočná. Zvýšený príjem kyseliny listovej v peri-koncepčnom období je možné docieliť troma rôznymi spôsobmi [29]: zvýšením príjmu potravín bohatých na kyselinu listovú, suplementáciou v tabletovej forme (tablety kyseliny listovej alebo multivitamínové prípravky), fortifikovanými potravinami (napr. múkou obohatenou o kyselinu listovú). Ak sa pristúpi k suplementácii kyseliny listovej formou vitamínových preparátov, nastáva otázka, aké je jej denné adekvátne množstvo. V prvých štúdiách sa denná dávka často počítala v miligramoch, dnes sú to už desatiny miligramu. Vo väčšine súčasných štúdií sa podáva denná dávka 0,4 mg kyseliny listovej. Paradoxne nie je toto množstvo definované na základe vedeckých výsledkov, ale je ovplyvnené skutočnosťou, že väčšina multivitamínových preparátov obsahuje práve 0,4 mg kyseliny listovej [85]. Národná akadémia vied Spojených štátov amerických považuje za potrebné diferencovať odporúčanú dennú dávku kyseliny listovej na základe toho, či sú dôvody jej užívania preventívne (do 1 mg) alebo terapeutické, napr. pri megaloblastovej anémii (nad 1 mg) [86]. Z toho vyplýva, že denný príjem kyseliny listovej by u zdravej ženy nemal presiahnuť 1 mg, ani po započítaní prirodzene stravou prijatého množstva tohto vitamínu. Priemerný príjem kyseliny listovej 51
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 stravou je u Európana 0,2 mg denne, teda tabletovou formou by denný príjem nemal presiahnuť 0,8 mg/denne. Väčšina odborných spoločností (napr. americké organizácie Center for Disease Control and Prevention alebo United States Public Health Service) odporúča všetkým ženám vo fertilnom veku umelo prijímať kyselinu listovú v dávke 0,4 mg denne (400 µg/deň) k vyváženej, na kyselinu listovú bohatej strave bez ohľadu na to, či plánujú tehotenstvo alebo nie [14]. Napriek tomu sú aj odborníci, ktorí ženám v peri-koncepčnom období odporúčajú prijímať maximálnu doporučenú dennú dávku, teda 0,8 mg denne [85, 87]. Ďalšou možnou cestou zvýšenia príjmu kyseliny listovej je jej umelé pridávanie do múky a múčnych výrobkov (fortifikácia múky) [88]. V USA či Kanade sa tým docielilo zvýšenie priemerného denného príj mu kyseliny listovej u obyvateľstva o 0,1 až 0,15 mg [89], následne v Kanade došlo k zníženiu počtu detí narodených s NTDs o 50 až 70 % [90, 91]. Celoplošné obohatenie múky je pravdepodobne účinnejšie ako reklamné kampane zamerané na dobrovoľný príjem kyseliny listovej ženami v reprodukčnom veku. Dôkazom je Omán, kde od roku 1990 síce prebehla masívna kampaň zameraná na dobrovoľnú suplementáciu kyseliny listovej, avšak od roku 1996 tu pristúpili k obohateniu múky kyselinou listovou. Incidencia NTDs sa v rokoch 1991 až 1996 pohybovala do 4,03 na tisíc pôrodov, po obohatení múky kyselinou listovou od roku 1996 incidencia klesla na 0,29 na tisíc pôrodov [92]. RIZIKÁ UŽÍVANIA KYSELINY LISTOVEJ Výhody z dokázanej zníženej incidencie plodov s NTDs po fortifikácii múky kyselinou listovou však musia byť zvažované v súvislosti s potenciálnym rizikom kyseliny listovej ako promótora v procese karcinogenézy. Uvedenú hypotézu podporujú viaceré predklinické ako i klinické štúdie, hoci výsledky nedovoľujú jednoznačné klinické závery [93]. Klinickou štúdiou sa preukázala štatisticky vyššia incidencia karcinómu prostaty u mužov suplementovaných kyselinou listovou [94]. Pri kolorektálnom karcinóme sa v metaanalýze síce nedokázal negatívny vplyv kyseliny listovej na riziko vzniku uvedenej malignity, avšak užívanie folátov dlhšie ako 3 roky bolo spojené s vyšším výskytom pokročilých črevných adenómov, známej prekancerózy kolorektálneho karcinómu [95]. Aj keď sa zdá, že ide o dávkovo závislý karcinogénny efekt, bezpečná dávka nie je definovaná. Vyššie riziko malignity je pri umelých prípravkoch kyseliny listovej ako pri suplementácii prírodnými zdrojmi vitamínu [96]. Nakoľko kyselina listová indukuje hemopoézu, jej vysoké dávky môžu prekryť príznaky pernicióz - nej anémie, čo môže viesť k vzniku neuroanemického syndrómu. Preto je pri podozrení na perni - ci ó z nu anémiu vždy potrebné najprv substituovať vitamín B 12. Deficitom vitamínu B 12 sú ohrození pacienti s nedostatkom vnútorného faktora vylučovaného parietálnymi bunkami žalúdka (napr. chronická gastritída, stavy po gastrektómii), prípadne s patologickými procesmi postihujúcimi ileum. Ani jedno z vyššie uvedených rizík však nehrozí pri užívaní nízkych preventívnych dávok (teda do 1 mg denne). ANTIEPILEPTIKÁ A KYSELINA LISTOVÁ Antiepileptiká patria medzi teratogénne pôsobiace liečivá. Podľa americkej Food and Drug Administration klasifikácie bezpečnosti liečiv v gravidite patria viaceré z nich do skupiny D, t. j. liečiv s dokázaným teratogénnym potenciálom u ľudí. Je známe, že až 90 % pacientov liečených fenytoínom, karbamazepínom a barbiturátmi má znížené sérové koncentrácie folátov, čo sa vysvetľuje farmakologickou interakciou s metabolizmom kyseliny listovej. Zrejme aj tento mechanizmus prispieva k teratogénnemu efektu antiepileptík. Preto stratégia prevencie kyselinou listovou je v rizikovej skupine mladých žien s epilepsiou obzvlášť dôležitá [97 100]. Presná odporúčaná dávka kyseliny listovej u žien vo fertilnom veku užívajúcich antiepileptiká nie je jednoznačne definovaná. Podľa Americkej akadémie neurológie sa rutinne odporúča suplementácia kyselinou listovou v dávke 0,4 4 mg/deň u žien vo fertilnom veku liečených antiepileptikami [101, 102]. Novšie odporúčania sa prikláňajú skôr k vyš - šej dávke kyseliny listovej, až 4 5 mg/deň u aktívne liečených epileptičiek v peri-koncepčnom období [103 105]. Napriek riziku vzniku VVCh sa neodporúča u ženy s epilepsiou prerušiť antiepileptickú liečbu. Dobre známy rebound fenomén (fenomén z vysadenia) ohrozuje pacientku ako aj plod vznikom záchvatu typu grand mal, prípadne status epilepticus. Odporúča sa pokračovať v monoterapii antiepileptikom v čo najnižšej účinnej dávke rozdelenej do viacerých denných dávok pri súčasnom monitorovaní plazmatických hladín liečiva. Žena by mala byť poučená o riziku farmakoterapie, ale i možného závažného dôsledku jej náhleho prerušenia [106]. Súčasné užívanie vyšších dávok kyseliny listovej s antiepileptikami (fenytoín, karbamazepín a barbituráty) môže viesť k urýchleniu metabolizmu obidvoch liečiv a tým k zníženiu ich hladín v krvi. Výsledkom môže byť zlyhanie antiepileptického účinku [107]. Preto môže byť potrebné primerane zvýšiť dávkovanie antiepileptík aj s využitím monitorovania hladín liečiv. 52
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 LITERATÚRA 1. Czeizel AE. The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid? Int J Med Sci 2004; 1: 50 61. 2. Mitchell LE. Epidemiology of neural tube defects. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 135: 88 94. 3. Manning N, Archer N. Treatment and outcome of serious structural congenital heart disease. Semin Neonatol 2001; 6: 37 47. 4. Vojtassák J, Malová J, Demjenová L, et al. Developmental defects and chromosomal aberrations in spontaneous abortions and stillbirths. Gen Physiol Biophys 1999; 18: 182 188. 5. Šípek A, Horáček J, Gregor V, et al. Neural tube defects in the Czech Republic during 1961 1999: incidences, prenatal diagnosis and prevalences according to maternal age. J Obstet Gynaecol 2002; 22: 501 507. 6. Behunová J, Podracká L. Rázštepy nervovej trubice súčasné pohľady na etiopatogenézu a možnosť prevencie kyselinou listovou. Čes-slov Pediat 2008; 63: 38 46. 7. Copp AJ, Greene NDE. Genetics and development of neural tube defects. J Pat hol 2010; 220: 217 230. 8. Šabová L, Horn F, Drdulová T, et al. Clinical condition of patients with neural tube defects. Rozhl Chir 2010; 89: 471 477. 9. Horn F, Smrek M, Babala J, et al. Kraniálne defekty neurálnej rúry. Čes Slov Neurol N 2010; 73: 706 710. 10. Shurtleff DB, Luthy DA, Nyberg DA, et al. Meningomyelocele: managment in utero and post natum. Ciba Found Symp 1994; 181: 270 286. 11. Hunt GM. The median survival time in open spina bifida. Dev Med Child Neurol 1997; 39: 568. 12. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study. Lancet 1991; 338: 131 137. 13. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832 1835. 14. Center Disease Control. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR Recomm Rep 1992; 41: 1 7. 15. Volcik KA, Blanton SH, Kruzel MC, et al. Testing for genetic associations in a spina bifida population: analysis of the HOX gene family and human candidate gene regions implicated by mouse models of neural tube defects. Am J Med Genet 2002; 110: 203 207. 16. Frey L, Hauser WA. Epidemiology of neural tube defects. Epilepsia 2003; 44: 4 13. 17. Padmanabhan R. Etiology, pathogenesis and prevention of neural tube defects. Cong Anomal 2006; 46: 55 67. 18. Padmanabhan R. Scanning-electronmicroscopic studies on the pathogenesis of exencephaly and cranioschisis induced in the rat after neural tube closure. Acta Anat (Basel) 1990; 138: 97 110. 19. Van Allen MI. Multisite neural tube closure in humans. Birth Defects Orig Arctic Ser 1996; 30: 203 225. 20. Seller MJ, Kalousek DK. Neural tube defects: heterogeneity and homogeneity. Am J Med Genet Suppl 1986; 2: 77 87. 21. Velie EM, Shaw GM, Malcoe LH, et al. Understanding the increased risk of neural tube defect-affected pregnancies among Mexico-born women in California: immigration and anthropometric factors. Paediatr Perinat Epidemiol 2006; 20: 219 230. 22. Shepard TH, Brent RL, Friedman JM, et al. Update on new developments in the study of human teratogens. Teratology 2002; 65: 153 161. 23. Ray JG, Vermeulen MJ, Meier C, Wyatt PR. Risk of congenital anomalies detected during antenatal serum screening in women with pregestational diabetes. QJM 2004; 97: 651 653. 24. Vašut K, Anděl T, Kolář J. Hypertermia v těhotenství rizika a možnosti léčby. Prakt Gyn 2004; 6: 25 27. 25. Moretti ME, Bar-Oz B, Fried S, Koren G. Maternal hyperthermia and the risk for neural tube defects in offspring: systematic review and meta-analysis. Epidemiology 2005; 16: 216 219. 26. Suarez L, Felkner M, Hendricks K. The effect of fever, febrile illnesses, and heat exposures on the risk of neural tube defects in a Texas-Mexico border population. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70: 815 809. 27. Hoffbrand AV, Weir DG. Historical review. The history of folic acid. Br J Haematol 2001; 113: 579 589. 28. Mitchell HK, Snell EE, Williams RJ. The concentration of folic acid. J Am Chem Soc 1941; 63: 2284. 29. Šabová L, Kovács L. Kyselina listová a vrodené vývojové chyby. Pediatr Prax 2008; 1: 36 38. 30. Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ. Vitamin deficiencies and neural tube defects. Arch Dis Child 1976; 51: 944 949. 31. Johnson WG, Stenroos ES, Heath SC, et al. Distribution of alleles of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T gene polymorphism in familial spina bifida. Am J Med Genet 1999; 87: P407 P412. 32. Finnell R, Spiegelstein O, Wlodarczyk B, et al. DNA methylation in Folbp1 knockout mice supplemented with folic acid during gestation. J Nutr 2002; 132: 2457S 2461S. 33. Boot MJ, Steegers-Theunissen RPM, Poelmann RE, et al. Folic acid and homocysteine affect neural crest and neuroepithelial cell outgrowth and differentiation in vitro. Dev Dyn 2003; 227: 301 308. 34. Mathers JC. Reversal of DNA hypomethylation by folic acid supplements: Possible role in colorectal prevention. Gut 2005; 54: 579 581. 35. Biniszkiewicz D, Girbnau J, Ramsahoye B, et al. Dnmt1 overexpression causes genomic hypermethylation. Loss of imprinting, and embryonic lethality. Mol Cell Biol 2002; 22: 2124 2328. 36. Jackson M, Krassowska A, Gilbert N, et al. Severe global DNA hypomethylation blocks differentiation and induces histone hyperacetylation in embryonic stem cells. Mol Cell Biol 2004; 24: 8862 8871. 37. Santos F, Hendrich B, Dean W. Dynamic reprogramming of DNA methylation in the early mouse embryo. Dev Biol 2002; 241: 172 182. 38. Jackson-Grusby L, Beard C, Possemato R, et al. Loss of genomic methylation causes p53 dependent apoptosis and epigenic deregulation. Nat Genet 2001; 27:31 39. 39. Bohnsack BL, Hirschi KK. Nutrient regulation of cell cycle progression. Annu Rev Nutr 2004; 24: 433 453. 40. Greene NDE, Stanier P, Copp AJ. Genetics of human neural tube defects. Hum Mol Genet 2009; 18: R113 R129. 41. Van der Linden IJ, Afman LA, Heil SG, et al. Genetic variation in genes of folate metabolism and neural-tube defect risk. Proc Nutr Soc 2006; 65: 204 215. 42. Boyles AL, Billups AV, Deak KL, et al. Neural tube defects and folate pathway genes: Family-based association tests of gene-gene and gene-environment interactions. Environ Health Perspect 2006; 114: 1547 1552. 43. De Marco P, Calevo M, Moroni A, et al. Reduced folate carrier polymorphism (80A >G) and neural tube defects. Eur J Hum Genet 2003; 11: 245 252. 44. O Leary VB, Pangilinan F, Cox C, et al. Reduced folate carrier polymorphisms and neural tube defect risk. Mol Genet Metab 2006; 87: 364 369. 45. Van der Put NMJ, Steegers-Theunissen RPM, Frosst P, et al. Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet 1995; 346: 1070 1071. 46. Shields DC, Kirke PN, Mills JL, et al. The thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk and the relative importance of the geno- 53
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 types of the embryo and the mother. Am J Hum Genet 1999; 64: 1045 1055. 47. Behunova J, Klimcakova L, Zavadilikova E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and neural tube defects epidemiology in the Slovak population. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010; 88: 695 700. 48. Raslova K, Bederova A, Gasparovic J, et al. Effect of diet and 677 C > T 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase genotypes on plasma homocyst(e)ine concentrations in Slovak adolescent population. Physiol Res 2000; 49: 651 658. 49. Stegmann K, Ziegler A, Ngo ET, et al. Linkage disequilibrium of MTHFR genotypes 677C/T-1298A/C in the German population and association studies in probands with neural tube defects (NTD). Am J Med Genet 1999; 87: 23 29. 50. Botto LD, Yang Q. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000; 151: 862 877. 51. Zhu H, Wicker NJ, Shaw GM, et al. Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects. Mol Genet Metab 2003; 78: 216 221. 52. Brody LC, Conley M, Cox C, et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional enzyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk factor for neural tube defects: Report of the Birth Defects Research Group. Am J Hum Genet 2002; 71: 1207 1215. 53. Carroll N, Pangilinan F, Molloy AM, et al. Analysis of the MTHFD1 promoter and risk of neural tube defects. Hum Genet 2009; 125: 247 256. 54. Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ, et al. Possible prevention of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. Lancet 1980; 1: 339 340. 55. Smithells RW, Sheppard S, Wild J, Schorah CJ. Prevention of neural tube defects recurrences in Yorkshire: final report. Lancet 1989; 2: 498 499. 56. Shaw GM, Schaffer D, Velie EM, et al. Periconceptional vitamin use, dietary folate, and the occurrence of neural tube defects. Epidemiology 1995; 6: 219 226. 57. Werler MM, Shapiro S, Mitchell AA. Periconceptional folic acid exposure and risk of occurrent neural tube defects. JAMA 1993; 269: 1257 1261. 58. Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. collaborative project for neural tube defect prevention. N Engl J Med 1999; 341: 1485 1490. 59. Czeizel AE. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet 1996; 62: 179 183. 60. Czeizel AE. Periconceptional folic acid containing multivitamin supplementation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 78: 151 161. 61. Mašková J, Šípek A, Kollár P. A population-based control study of congenital abormalities and medication use during pregnancy using the Czech National Register of Congenital Abnormalities. Cent Eur J Med 2011; 6: 435 441. 62. Van Beynum IM, Kapusta L, Bakker MK, et al. Protective effect of periconceptional folic acid suppements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J 2010; 31: 464 471. 63. Czeizel AE, Medveczky E. Periconceptional multivitamin supplementation and multimalformed offspring. Obstet Gynecol 2003; 102: 1255 1261. 64. Tolarova M. Periconceptional supplementation with vitamins and folic acid to prevent recurrence of cleft lip. Lancet 1982; 2: 217. 65. Czeizel AE, Dobo M, Vargha P. Hungarian cohort controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital anomalies. Birth Defects Res 2004; 70: 853 861. 66. Wehby GL, Murray JC. Folic acid and orofacial clefts: a review of the evidence. Oral Dis 2010; 16: 11 19. 67. Czeizel AE, Tímár L, Sárközi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts. Pediatrics 1999; 104: 1 7. 68. Li Z, Gindler J, Wang H, et al. Folic acid supplements during early pregnancy and likelihood of multiple births: a population-based cohort study. Lancet 2003; 361: 380 384. 69. Werler MM, Cragan JD, Wasserman CR, et al. Multivitamin supplementation and multiple births. Am J Med Genet 1997; 71: 93 96. 70. Czeizel AE, Métneki J, Dudás I. The higher rate of multiple births after periconceptional multivitamin supplementation: an analysis of causes. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1994; 43: 175 184. 71. Ericson A, Källén B, Aberg A. Use of multivitamins and folic acid in early pregnancy and multiple births in Sweden. Twin Res 2001; 4: 63 66. 72. Czeizel AE, Puhó EH, Langmar Z, et al. Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 148: 135 140. 73. Sram RJ, Binkova B, Lnenickova Z, et al. The impact of plasma folate levels of mothers and newborns on intrauterinne growth retardation and birth weight. Mut Res 2005; 591: 302 310. 74. Van der Molen EF, Verbruggen B, Nováková I, et al. Hyperhomocysteinemia and other thrombotic risk factors in women with placental vasculopathy. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: 785 691. 75. Ferguson SE, Smith GN, Walker MC. Maternal plasma homocysteine levels in women with preterm premature rupture of membranes. Med Hypotheses 2001; 56: 85 90. 76. Dobó M, Czeizel AE. Long-term somatic and mental development of children after periconceptional multivitamin supplementation. Eur J Pediatr 1998; 157: 719 723. 77. Ortega-García JA, Ferrís-Tortajada J, Claudio L, et al. Case control study of periconceptional folic acid intake and nervous system tumors in children. Childs Nerv Syst 2010; 26: 1727 1733. 78. Ray JG, Singh G, Burrows RF. Evidence for suboptimal use of periconceptional folic acid supplements globally. BJOG 2004; 111: 399 408. 79. Kondo A, Kamihira O, Gotoh M, et al. Folic acid prevents neural tube defects: international comparison of awareness among obstetricians/gynecologists and urologists. J Obstet Gynaecol Res 2007; 33: 63 67. 80. Pötzsch S, Hoyer-Schuschke J, Seelig M, Steinbicker V. Knowledge among young people about folic acid and its importance during pregnancy: a survey in the Federal State of Saxony-Anhalt (Germany). J Appl Genet 2006; 47: 187 190. 81. Gjergja R, Stipoljev F, Hafner T, et al. Knowledge and use of folic acid in Croatian pregnant women a need for health care education initiative. Reprod Toxicol 2006; 21: 16 20. 82. Paulik E, Császár J, Kozinszky Z, Nagymajtényi L. Preconceptional and prenatal predictors of folic acid intake in Hungarian pregnant women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 145: 49 52. 83. Rambousková J, Dlouhý P, Krízová E, et al. Health behaviors, nutritional status, and anthropometric parameters of Roma and non-roma mothers and their infants in the Czech Republic. J Nutr Educ Behav 2009; 41: 58 64. 84. Behunová J, Podracká Ľ. Prevencia rázštepov nervovej trubice alebo, ako možno znížiť výskyt vrodených anomálii CNS? Detský Lekár 2006; 2: 19 22. 85. Czeizel AE. Folic acid: a public- -health challenge. Lancet 2006; 367: 2056. 86. US National Academy of Sciences. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline a report of the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline and Subcommittee on Upper Reference Levels of Nutrients, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Washington: National Academy Press, 1998: 1 567. 54
Cingel V. a spol. Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 45 55 87. Simpson JL, Bailey LB, Pietrzik K, et al. Micronutrients and women of reproductive potential: required dietary intake and consequences of dietary deficiency or excess. Part I folate, vitamin B12, vitamin B6. J Matern Fetal Neonatal Med 2010; 23: 1323 1343. 88. Almeida LC, Cardoso MA. Recommendations for folate intake in women: implications for public health strategies. Cad Saúde Pública Rio de Janeiro 2010; 26: 2011 2026. 89. Berry RJ, Bailey L, Mulinare J, et al. Fortification of flour with folic acid. Food Nutr Bull 2010; 31: S22 S35. 90. Persad VL, Van den Hof MC, Dubé JM, Zimmer P. Incidence of open neural tube defects in Nova Scotia after folic acid fortification. CMAJ 2002; 167: 241 245. 91. Liu S, West R, Randell E, et al. A comprehensive evaluation of food fortification with folic acid for the primary prevention of neural tube defects. BMC Pregnancy Childbirth 2004; 4: 20. 92. Alasfoor D, Elsayed MK, Mohammed AJ. Spina bifida an birth outcome before and after fortification of flour with iron and folic acid in Oman. East Mediterr Health J 2010; 16: 533 538. 93. Schneiderka P. Homocysteinémia a folatémia v éře fortifikace folátem. Klin Biochem Metab 2008; 16: 228 231. 94. Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW, et al. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 432 435. 95. Fife J, Raniga S, Hider PN, et al. Folic acid supplementation and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Colorectal Dis 2011; 13: 132 137. 96. Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res 2007; 51: 267 292. 97. Werler MM, Ahrens KA, Bosco JLF, et al. Use of antiepileptic medications in pregnancy in relation to risks of birth defects. Ann Epidemiol 2011; 21: 842 850. 98. Ogawa Y, Kaneko S, Otani K, et al. Serum folic acid levels in epileptic mothers and their relationship to congenital malformations. Epilepsy Res 1991; 8: 75 78. 99. Sander JWAS, Patsalos PN. An assessment of serum and red blood cell folate concentrations in patients with epilepsy on lamotrigine therapy. Epilepsy Res 1992; 13: 89 92. 100. Kishi T, Fujita N, Eguchi T, et al. Mechanism for reduction of serum folate by antiepileptic drugs during prolonged therapy. J Neurol Sci 1997; 145: 109 112. 101. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Neurology 1998; 51: 944 948. 102. Zahn CA, Morell ML, Collins SD, et al. Management issues for women with epilepsy: a review of the literature. Neurology 1998; 51: 949 956. 103. Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, et al. Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. Obstet Gynaecol Can 2007; 29: 1003 1026. 104. Goh YI, Bollano E, Einarson TR, Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28: 680 689. 105. Harden CL, Meador KJ, Pennell, PB, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy-focus on pregnancy (an evidencebased review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73: 133 141. 106. Kriška M, Ambrózy E, Bada V, et al. Memorix klinickej farmakológie a liekov. Bratislava: Slovak Academy Press, 2006: 1 610. 107. Súhrn charakteristických vlastností lieku Acidum folicum Léčiva. Online: http://www.adcc.sk/web/humanne- lieky/spc/acidum-folicum-leciva-spc- 30013.html. 108. Vergel RG, Sanchez LR, Heredero BL, et al. Primary prevention of neural tube defects with folic acid supplementation: Cuban experience. Prenat Diagn 1990; 10: 149 152. 109. Chen G, Song X, Ji Y, et al. Prevention of NTDs with periconceptional multivitamin supplementation containing folic acid in China. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008; 82: 592 596. 110. Chan AC, van Essen P, Scott H, et al. Folate awareness and the prevalence of neural tube defects in South Australia, 1966 2007. Med J Aust 2008; 189: 566 569. 111. Thompson SJ, Torres ME, Stevenson RE, et al. Periconceptional multivitamin folic acid use, dietary folate, total folate and risk of neural tube defects in South Carolina. Ann Epidemiol 2003; 13: 412 418. Došlo: 14. 8. 2011 Přijato: 31. 1. 2012 RNDr. Ivan Varga, PhD. Ústav histológie a embryológie Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave Sasinkova 4 811 08 Bratislava 1 Slovenská republika e-mail: ivan.varga@fmed.uniba.sk 55
osobní zprávy Prof. MUDr. Miloš Máček, DrSc. 90 let Dne 6. 1. 2012 překonal v plné intelektuální svěžesti věk devadesáti roků prof. MUDr. Miloš Máček, DrSc. Po promoci v roce 1949 pracoval jako sekundář na dětském oddělení v Liberci a Jilemnici. V roce 1952 byl přijat na I. dětskou kliniku vedenou prof. Švejcarem. Ten jej po několika letech praxe, v době založení Fakulty dětského lékařství Univerzity Karlovy, pověřil zkoumáním vlivu růz ných druhů pohybové aktivity u dětí při léčení některých chronických onemocnění plic, oběhu, zažívání i dalších. Na pomoc dostal jednu profesorku tělocviku a dceru prof. Švejcara Bělu. Byl to skromný počátek dnešní Kliniky rehabilitace a tělovýchovného lékařství v Motole, která letos vzpomíná 50 roků od svého založení. Prof. Máček se po dlouhou dobu své aktivity v Dětské fakultní nemocnici i na Fakultě dětského lékařství uplatnil v řadě úkolů i činností. Vedle formování programů rehabilitace ve spolupráci s prof. V. Vojtou byl pověřen založením oboru tělovýchovného lékařství, které mělo být zaměřeno především na dětský věk. Získal tehdy několik obětavých spolupracovníků MUDr. J. Vávru, CSc., prof. MUDr. M. Kučeru, DrSc., a řadu dalších. S podporou vedení fakultní nemocnice společně vybudovali pracoviště, které svými studiemi o reakci a adaptaci dětí na tělesnou zátěž proniklo až na mezinárodní fórum. Od roku 1963 do roku 1969 byl i děkanem Fakulty dětského lékařství, nynější 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy. V té době se mu podařilo rozšířit řady zdravotnických pracovníků i pedagogů tak, že by svým týmovým duchem mohli být i dnes po 40 letech dobrým vzorem při tvorbě univerzitní nemocnice. Na tři sta publikací, z nichž vyšla velká část v mezinárodních časopisech, pořádání dvou mezinárodních sympozií i evropského kongresu, vyvolalo uznání a respekt tohoto pracoviště u nás i v cizině. Prof. Máček byl také po dvě období předsedou mezinárodní společnosti Pediatric Group of Work Physiology i zvolen čestným členem americké větve této instituce. Ve své aktivitě plynule pokračuje i nadále, takže v minulém roce vyšla větší monografie věnovaná plicní rehabilitaci (spolu s doc. L. Smolíkovou) a monografie Fyziologie a klinické aspekty pohybové aktivity (spolu s doc. J. Radvanským) a dalšími spolupracovníky. S přáním neutuchajícího tvůrčího elánu a pevného zdraví J. Radvanský 56 Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 1): 56