Úloha genetiky v medicíně:

Základy lékal kařské genetiky

Úloha genetiky v medicíně: Genetika jako specializovaný obor: Klinická genetika dosáhla postavení jako medicínsk nská specializace zabývající se diagnostikou, léčenl ením m a komplexní péčí o pacienty s dědid dičnými chorobami. Klinická genetika je zaměř ěřena na porozumění určuj ující role genu v základnz kladním životním m procesu. Mezinárodn rodní úsilí směř ěřující k poznání lidského genomu (Projekt lidského genomu) ) v současn asné době významně zasahuje do celé oblasti lidské a klinické genetiky. Umožň žňuje základnz kladní pohled na mnohá onemocnění, stimuluje vývoj nových diagnostických možnost ností, preventivních opatřen ení a terapeutických metod.

Úloha genetiky v medicíně: Význam genetiky pro praxi všech v lékal kařských oborů: Klinická genetika obsahuje důled ležité obecné a společné principy, které osvětluj tlují a sjednocují veškerou lékal kařskou praxi. Aby však v byl rozrůstaj stající se pokrok genetických vědomostí prospěšný pro pacienty a jejich rodiny, je zapotřeb ebí aby všichni v lékal kaři i rozuměli principům m lékal kařské genetiky. Hlavním m aspektem klinické genetiky je zaměř ěření nejen na individuáln lního pacienta, ale na celou jeho rodinu. Zevrubná rodinná anamnéza je první důležitý krok při p analýze jakéhokoliv onemocnění,, nezávisle na tom, zda-li se jedná o geneticky podmíněné onemocnění, či i nikoliv.

Úloha genetiky v medicíně: Disciplíny genetiky: Genetika je rozsáhlý obor zabývající se variabilitou a dědičností všech živých organismů. Lidská genetika se zabývá variabilitou a dědid dičností u lidí. Klinická genetika je soustřed eděna na variabilitu a dědid dičnost afekcí významných pro praktickou medicínu a výzkum. Hlavní specializační oblasti lidské genetiky: Cytogenetika,, molekulárn rní genetika, genomika,, populační genetika, vývojová genetika a klinická genetika.

Úloha genetiky v medicíně: Hlavní specializační oblasti lidské genetiky: Cytogenetika studium chromozomů, Molekulárn rní genetika studium funkce a struktury jednotlivých chromozomů Genomika studium genomu,, jeho organizace a funkce Populační genetika studium proměnlivosti lidských populací a faktorů ovlivňuj ujících ch frekvenci alel Vývojová genetika studium genetického řízení vývoje Klinická genetika aplikace genetiky v diagnostice a léčebně preventivní péči

Klasifikace geneticky podmíněných ných chorob Hlavní význam genetiky v klinické praxi je osvětlov tlování genetické variability a mutací v etiologii rozsáhl hlého ho počtu onemocnění. Prakticky každé onemocnění je výsledkem kombinovaného působenp sobení genů a prostřed edí,, význam genetické komponenty můžm ůže e být většív šíči i menší ší. Rozlišujeme tři t i hlavní typy onemocnění,, která jsou zcela nebo částečně podmíněna na genetickými faktory: 1. Monogenní onemocnění 2. Chromozomáln lní poruchy 3. Multifaktoriáln lní onemocnění

Typy monogenní dědičnosti Genetické choroby s klasickou mendelovskou dědičností Podoba rodokmenů s monogenními mi chorobami je určena zejména dvěma faktory: chromozomáln lní polohou genového lokusu,, která může e být autozomáln lní (=ležící na některn kterém z autozomů) nebo X-vázanX zaná (ležící na chromozomu X) 2. Skutečnost, zda-li je fenoty dominantní (projeví se tehdy, pokud jen jeden chromozom z páru nese mutantní alelu,, ačkoliv a na druhém m chromozomu je alela normáln lní); nebo recesivní (projeví se pouze tehdy, když oba chromozomy z páru nesou mutantní alelu).

Jsou tedy 4 základnz kladní typy dědid dičnosti: Autozomáln lně dominantní Autozomáln lně recesivní X dominantní X recesivní

Chromozomáln lní aberace Chromozomovou sadu, která obsahuje jiný počet chromozomů než 46, označujeme heteroploidní. Přesný násobek n haploidního ho počtu (n) chromozomů nazýváme euploidní,, odchylný počet chromozomů je aneuploidní (např. 47,XX+21 nebp 47,XY+21) Diploidní počet (2n) normáln lní nález pro normáln lní somatické buňky Jiné (násobky) sobky) triploidie, tetraploidie (např 92,XXXX nebo 92,XXYY)

Chromozomáln lní aberace Abnormality chromozomů mohou být buď numerické nebo strukturáln lní a mohou zasahovat jeden nebo více v autozomů,, popřípad padě gonozomů, nebo autozomy i gonozomy současn asně. Nejčast astějším m klinicky významným typem chromozomáln lní abnormality je aneuploidie,, kdy je abnormáln lní počet chromozomů způsoben absencí chromozomu nebo přítomnostp tomností nadbytečného chromozomu. Tento stav je téměřt vždy spojen s poruchou fyzického nebo mentáln lního vývoje. Reciproké translokace (=výměna segmentů mezi homologickými chromozomy) jsou také poměrn rně časté,, ale většinou v nemají fenotypové postižen ení.

I. Genetické poradenství Pochopení normáln lních vývojových mechanizmů a jejich genetické kontroly je nezbytné pro porozumění vzniku vrozených vývojových vad a geneticky podmíněných ných onemocnění. Pro úspěšné zavedení preventivních a terapeutických postupů je potom nezbytné co nejlepší porozumění patogenezi onemocnění na molekulárn rně-genetické úrovni.

Stejně jako ve všech v ostatních oblastech medicíny, i v genetice je zásadnz sadní stanovit správnou diagnózu a poskytnout tu nejvhodnější péči, která musí zahrnovat informování postižen eného jedince a ostatních členů rodiny takovým způsobem, aby co možná nejlépe porozuměli povaze a důsledkd sledkům onemocnění. Je-li však v choroba dědid dičná,, přistupuje p další rozměr potřeba informovat ostatníčleny rodiny o jejím m riziku a o možnostech, jak toto riziko mohou modifikovat.

1) Časté indikace ke genetické konzultaci: Genetickou konzultaci nejčast astěji vyhledávaj vají rodiče e dítěte d te s potencionáln lním m nebo se známým genetickým postižen ením, ale konzultujícím m můžm ůže být i dospělý s určitou abnormalitou nebo s abnormalitou v rodinné anamnéze. Genetické poradenství je však v také nedílnou součást stí celospolečenských enských screeningových programů,, prenatáln lních vyšet etření a diagnostických genetických vyšet etření.

1) Časté indikace ke genetické konzultaci: Indikacemi pro doporučen ení ke genetické konzultaci mohou tedy být: předchozí dítě s vrozenou vadou, s mentáln lní retardací nebo s jiným typem dědid dičného onemocnění; pacient se zvýšenou zátěžz ěží dědičného onemocnění v rodinné anamnéze; prenatáln lní diagnostika u těhotnt hotné ženy z různých indikací; opakované potrácen cení, infertilitači i sterilita; chronické onemocnění ženy plánuj nující graviditu.

2) Průběh h genetické konzultace: Zavedené standardní metody lékal kařské péče vyžaduj adují,, aby ti, kdo poskytují genetickou konzultaci: znali anamnézu, která zahrnuje rodinné a klinické informace, poradili pacientům, jaké je jejich genetické riziko a riziko ostatních členů rodiny, nabídli genetické diagnostické vyšet etření nebo prenatáln lní diagnostiku v případě, že e je indikována. na.

2) Průběh h genetické konzultace: Obecně vzato, lékal kaři i pacientům m nedoporučuj ují jak se mají rozhodnout s ohledem na různr zná vyšet etření a možnosti péče, p ale místo m toho jim poskytují dostatek informací k jejich vlastnímu rozhodnutí. Tento přístup p ke genetickému poradenství, který se nazývá nedirektivní genetické poradenství,, je v tomto oboru široce přijat p jako standardní praxe.

3) Prevence opakovaného výskytu choroby v rodinách: Mnoho rodin vyhledává genetickou poradnu především m proto, aby zjistili, jaké je riziko dědičné choroby nebo vrozené vady pro jejich děti a jaké jsou možnosti opakovanému výskytu konkrétn tní choroby či i vady zabránit. Prenatáln lní diagnostika je jednou z možnost ností, kterou můžm ůžeme těmto t rodinám m nabídnout, rozhodně to však v není možnost jediná.

3) Prevence opakovaného výskytu choroby v rodinách: Mezi další možnosti, které genetické poradenství v prevenci výskytu dědid dičného onemocnění nebo vrozené vady patří různá genetická laboratorní vyšet etření: vyšet etření karyotypu, biochemická analýza molekulárn rně genetické vyšet etření DNA. Tato vyšet etření jsou například indikována na v těch případech, padech, kdy je konzultován n pár p r s rodinnou anamnézou výskytu genetického onemocnění.

4) Vedení jednotlivých případp padů v genetickém poradenství V genetickém m poradenství musí být každý případ pad veden přísnp sně individuáln lně podle potřeb konkrétn tního pacienta a situace, genetický postup je možné však shrnout do několika n zásadních bodů: a) Shromáždění informací osobní anamnéza, rodinná anamnéza, anamnéza partnera, klinické vyšet etření,, případnp padně další hodnocení;

4) Vedení jednotlivých případp padů v genetickém poradenství b) Hodnocení fyzické a klinické vyšet etření, popřípad padě hodnocení další ších speciáln lních vyšet etření,, potvrzení nebo stanovení diagnózy, je-li to možné; c) Poradenství rozvaha o povaze důsledcd sledcích ch onemocnění,, riziko rekurence; d) Rozhodování o další postupu a doporučen ení k další ším m specializovaným vyšet etřením m nutným k naplnění diagnózy;

5) ) Stanovení rizika rekurence Odhad rizika rekurence (= opakování; ; opakovaného výskytu) je jedním m ze základnz kladních bodů genetického poradenství.. V ideáln lním m případp padě se opírá o znalost genetické povahy daného onemocnění nebo vrozené vady a o rodokmen konkrétn tní rodiny, které se provádí genetické poradenství. Člen rodiny, jehož riziko genetického postižen ení se mám stanovit můžm ůže e být například sourozenec postižen eného dítěte te nebo žijící či i budoucí dítě postižen eného dospělého.

5) ) Stanovení rizika rekurence Stanovení rizika při p i známých genotypech bývá nejjednodušší šší.. Znamená určen ení rizika u rodin, kdy nálezy všech v členů rodiny jsou známé nebo mohou být zjištěny. Například pokud o obou členech páru p víme, v že e jsou heterozygotní přenašeči autozomáln lně recesivního onemocnění,, a zajímáme me se o pravděpodobnost, podobnost, že budou mít m t postižen ené dítě potom riziko (pravděpodobnost), podobnost), že e dítěd nemoc zdědí,, je 1 ze 4 (1/4 či i 25%) pro každé další těhotenství.

6) ) Genetické poradenství v souvislosti s prenatáln lní diagnostikou Rodičovský ovský pár p r zvažuj ující možnost prenatáln lní diagnostiky potřebuje informace, které mu umožní porozumět t jeho situaci a dát d t nebo odepřít t souhlas s provedením m prenatáln lní diagnostiky. Lékař genetické poradny navíc c musí zhodnotit celkovou situaci a odhadnout genetické riziko. Úvodní genetická konzultace před p zvažovaným prenatáln lním m vyšet etřením m se obvykle zabývá:

6) ) Genetické poradenství v souvislosti s prenatáln lní diagnostikou a) Rizikem, že e plod bude onemocněním m nebo vrozenou vadou postižen; b) Podstatou a pravděpodobnými podobnými následky n daného postižen ení; c) Riziky a omezeními mi případných p padných další ších postupů a vyšet etření; d) Potřebným časem, než může e být výsledek vyšet etření k dispozici; e) Možnost ností výkon zopakovat, dojde-li k selhání nebo s tím, t že e mohou být někdy n nutná další následná vyšet etření a konzultace a že e ani tehdy nemusí být výsledek definitivní.

7) Genetické poradenství v prenatáln lní diagnostice Přestože e naprostá většina prenatáln lních vyšet etření končí ujištěním, že e jejich potomkovi dané postižen ení nebo vrozená vada nehrozí,, je nutné s rodiči i probrat všechny v dostupné možnosti výběru další šího postupu v případě nalezení vrozené vady nebo dědid dičného onemocnění. Předčasné ukončen ení těhotenství je pouze jednou z těchto možnost ností.. Rodiče e však v musí být srozuměni s tím, že e podstoupení prenatáln lní diagnostiky v žádném m případp padě neznamená závazek ukončit těhotenstvt hotenství,, bude-li nalezena vrozená vada.

7) Genetické poradenství v prenatáln lní diagnostice Smyslem prenatáln lní diagnostiky je zjistit, zda-li je plod postižen daným onemocněním. m. U vrozených vad operabilních je úkolem prenatáln lní diagnostiky vyloučit možné sdružen ení s jinými vrozenými vadami, chromozomáln lními aberacemi nebo dědid dičnými onemocněními. mi. V těchto případech p padech není nález takovéto to vrozené vady jednoznačnou nou indikací k předčasnému ukončen ení těhotenství.

II. Účel prenatáln lní diagnostiky Prenatáln lní diagnostika zahrnuje nezbytnou mezioborovou spolupráci více v lékal kařských oborů lékařské genetiky, porodnictví a ultrazvukové diagnostiky. Z důvodu náron ročnosti integrace těchto t oborů je prenatáln lní diagnostika obvykle prováděná v multidisciplinárn rních centrech,, v nichž lékařská genetika hraje vůdčív roli. Účelem prenatáln lní diagnostiky není pouze objevit odchylky ve vývoji plodu a umožnit předčasné ukončen ení postižen eného těhotenstvt hotenství v případě, že e je u plodu objevena vrozená vada nebo dědid dičné onemocnění.

Cílů prenatáln lní diagnostiky je více: v a) Poskytnout párům p m s rizikem narození dítěte te s vadou možnost informovaného výběru další šího postupu; b) Poskytnout uklidnění rodičů čů,, zvláš áště ve skupinách s vysokým rizikem; c) Umožnit párům p m s rizikem narození dítěte te s konkrétn tním m postižen ením, které by se jinak mohly vzdát t snahy o vlastní děti, možnost započít t těhotenstvt hotenství s vědomím, m, že e to, zda plod je či i není postižen, lze ověř ěřit již před narozením.

Cílů prenatáln lní diagnostiky je více: v c) Párům v situaci před narozením postiženého dítěte poskytnutí optimálního postupu z hlediska péče o těhotenství, vedení porodu a postnatální péče; d) Umožnit případnou prenatální léčbu postiženého plodu. Ta je zatím k dispozici pouze pro velice malý počet vrozených vad a onemocnění.

1) Indikace pro prenatáln lní diagnostiku Základním m všeobecnv eobecně přijímaným pravidlem je, že e riziko postižen ení plodu by mělo m být přinejmenším m rovné nebo vyšší šší,, než je riziko možnosti spontánn nního potratu v souvislosti s provedeným výkonem. Hlavní indikace k provedení jsou: a) pozitivní biochemický screening je doporučeno vyšet etření genetikem a případnp padně provedení další ších vyšet etření invazivní prenatáln lní diagnostika;

1) Indikace pro prenatáln lní diagnostiku b) pozitivní ultrazvukový screening - jsou-li rutinním ultrazvukovým screeningem u těhotenství s nízkým rizikem zjištěny odchylky, je doporučeno vyšetření genetikem a případně provedení dalších vyšetření invazivní prenatální diagnostika; c) vysoký věk matky definice vyššího věku matky se mezi různými státy liší, ale obvykle je za tuto věkovou hranici považován věk 35 let v době porodu. Tento věk byl vybrán proto, že riziko postižení plodu chromozomální odchylkou je přibližně rovné riziku spontánního potratu v souvislosti s provedenou invazivní prenatální diagnostikou.

1) Indikace pro prenatáln lní diagnostiku d) předchozí těhotenství s plodem či i dítětem d tem s chromozomáln lní odchylkou vzniklou de novo (nově vzniklá odchylka bez dědid dičné predispozice). Ačkoliv A rodiče e dítěte d te s vrozenou chromozomáln lní odchylkou mohou mít m t sami normáln lní karyotyp (počet a základnz kladní strukturu chromozomů) ) v normě,, v některých případech p padech může e být riziko zvýšen ené i v další ším m těhotenstvt hotenství. Příčina tohoto zvýšen ení nebyla jednoznačně určena; e) přítomnost strukturáln lní chromozomáln lní vady u jednoho z rodičů čů.

1) Indikace pro prenatáln lní diagnostiku f) rodinná anamnéza dědičného onemocnění, které lze diagnostikovat prenatálně, vyloučit či potvrdit biochemickým nebo molekulárně genetickým vyšetřením. Většina těchto chorob v této skupině je podmíněna monogenními defekty (postižením jednotlivého genu), a tedy mají riziko rekurence (opětovného výskytu) 25 nebo 50 %. Do této kategorie spadají tedy i ty případy, kde je jeden z rodičů odhalen jako nosič případného onemocnění při populačním screeningu. Molekulárně genetické vyšetření a analýza DNA značně zvýšila počet takto diagnostikovatelných odchylek;

1) Indikace pro prenatáln lní diagnostiku g) rodinná anamnéza X vázanv zaného onemocnění (onemocnění vázaného na pohlaví, onemocnění vázané na X chromozom). Riziko rekurence (opakovaného výskytu) můžm ůže e být aža 25%. U řady takovýchto onemocnění je prenatáln lní diagnostika již možná.. Protože e tato onemocnění postihují většinou chlapce, provádí se nejprve vyšet etření pohlaví a molekulárn rně genetické vyšet etření DNA se provádí pouze tehdy, je-li plod mužsk ského pohlaví.

2) Screeningové testy Cílem primárního screeningu je identifikace těhotenství s vyšším rizikem vrozené vady a poskytnutí cílené prenatální diagnostiky. Screeningová vyšetření sice nedokáží určit, zdali je plod skutečně postižen, ale pomohou zúžit okruh těhotných se zvýšeným rizikem. Primární screening by měl splňovat určitá kritéria: a) Vyhledávací test musí být jednoduchý, nenáročný a snadno proveditelný; b) test musí mít vysokou senzitivitu a specificitu.

Ideáln lní screeningový test by identifikoval 100% vrozených vad (=100% senzitivita) a byl by zárovez roveň negativní u všech v nepostižených ených těhotenstvt hotenství (=100% specificita). Ve vztahu ke každé jednotlivé pacientce by měl m mít t lékal kař jistotu, že e při p i pozitivním m nálezu n je plod skutečně postižen (100% pozitivní prediktivní hodnota) a že e při p i negativním m nálezu n postižen není (100% negativní prediktivní hodnota). Doposud však v žádný takovýto screeningový test neexistuje a současn asné screeningové metody se tomuto optimu jen více v či i méněm přibližují;

2) Screeningové testy c) screeningový test musí být ekonomicky únosný pro veřejný ejný zdravotnický systém, má-li m být dostupný všem v pacientkám; d) screeningový test musí být nezatěž ěžující pro matku a plod. Výsledky screeningů v prenatáln lní diagnostice nás s informují,, zda-li je či i není u těhotnt hotné zvýšen ené riziko vrozené vady.

3) Screeningové programy V současn asné době neexistuje žádný univerzáln lní screeningový test, který by byl schopen odhalit všechny v druhy možného postižen ení plodu. Z tohoto důvodu d v praxi využíváme řady různých screeningů,, které se navzájem doplňuj ují.. Mezi tyto screeningy v současn asné době patří: a) screening chromozomáln lních aberací z různých důvodů - například věk v k matky, anamnestické údaje z rodinné anamnézy; b) kombinovaný screening I.trimestru (biochemické markery volná β podjednotka hcg a PAPP-A A + ultrazvukové markery NT /nuchální translucence, nucháln lní projasnění/) - výběr r těhotenstvt hotenství se zvýšeným rizikem chromozomáln lních odchylek;

3) Screeningové programy c) biochemický screening II.trimestru (alfafetoprotein, choriový gonadotropin, estriol,, SP1 protein) výběr r těhotných t s vyšší šším m rizikem vrozených chromozomáln lních aberací,, otevřených ených defektů neuráln lní trubice (např.. rozštěp p pátep teře) e) a rozštěpů stěny břišníb (např. omfalokéla la a gastroschíza za); d) ultrazvukový screening II.trimestru k diagnostice různých r tvarových a strukturáln lních vrozených vad, jakož i ke stanovení ultrazvukových markerů chromozomáln lních aberací;

a) Screening chromozomáln lních aberací Nejčast astější a zárovez roveň nejznámější je Downův syndrom.. Výskyt cca 1 na 800 1 000 narozených. Je to nejčast astější příčina vrozené mentáln lní retardace. Onemocnění je často spojeno s malformacemi srdce, trávic vicího ústrojí,, močov ové traktu, obličeje a u většiny v přežívajících ch se vyvinou v průběhu další šího života patologické změny na mozku obdobné jako v případě Alzheimerově nemoci. Další šími klinicky závaz važnými chromozomáln lními aberacemi jsou trizomie 18.chromozomu (Edwardsův syndrom,, výskyt cca.1 na 5 000 narozených) a trizomie 13.chromozomu (Patauův syndrom,, výskyt cca 1 na 10 000 narozených).

a) Screening chromozomáln lních aberací První metoda screeningu DS na začátku 70.let 20.století vycházela ze spojitosti výskytu DS s vyšší šším m věkem v matky. Již tehdy bylo zřejmz ejmé, že amniocentéza (AMC) představuje riziko spontánn nního potratu a společně s finanční náročností tohoto výkonu nemohla a nebyla prováděna všem v ženám. Nejprve byla hranice od kdy byla AMC nabízena stanovena na 40 let, teprve později byla tato hranice posunuta na 35 let věku v v době porodu. Tato riziková skupina žen představovala p v devadesátých letech minulého století zhruba 5 % populace těhotných t žena. Takto využívan vaná metoda screeningu Downova syndromu měla m procento záchytu z (=DR detection rate) ) zhruba 30 %.

Asi 70% DS se ale rodí ženám m s nízkým individuáln lním m rizikem, mladší ším m 35 let. Existuje několik n screeningových možnost ností,, ale jen jediná spolehlivá metoda prenatáln lní diagnostiky cytogenetické vyšet etření karyotypu ze vzorku fetáln lní tkáně získané při invazivní prenatáln lní diagnostice. Obecně lze provádět t jakékoliv koliv invazivní vyšet etření tehdy, jestliže e riziko výkonu není vyšší než riziko vlastního onemocnění. Uvažujeme ujeme-li riziko možných komplikací u amniocentézy 0,5 1,0 %, měli m bychom amniocentézu provádět t pouze u těch t těhotných, kdy je riziko narození dítěte te s vrozenou chromozomáln lní aberací vyšší než 1 : 200 (=0,5 %). Většinou V se za hranici pozitivity tohoto screeningu bere hodnota rizika 1:250 aža 1:300.

Z druhé strany však v invazivní výkon nemůž ůžeme provádět t automaticky u všech v těhotných žen z toho důvodu, d že e při p i riziku komplikací (spontánn nního potratu) 0,5 1,0 % by došlo včeskv eské republice ročně ke spontánn nnímu potratu cca 500 1 000 zdravých plodů. Ženy, které mají naopak výsledek screeningového testu negativní,, musí být informovány, ny, že e jejich riziko mít m t dítěd například s Downovým syndromem je sice díky d negativnímu výsledku screeningu výrazně sníženo, ale není nulové (falešná negativita screeningu).

b) Kombinovaný screening I.trimestru V devadesátých letech byl zaveden screening kombinující hledisko věku v matky a tloušťky prosáknut knutí záhlaví (= NT nuchal translucence) ) plodu v 11. 13+6. 13+6. týdnu těhotenství na UZ. Zjistilo se, že e s využit itím m této t to metody lze identifikovat zhruba 75% postižených plodů při podílu sonograficky pozitivních nálezn lezů kolem 5%.

b) Kombinovaný screening I.trimestru V další ších letech se kombinací věku matky, UZ stanovení NT plodu a biochemických hodnot v séru matky (volná β-podjednotka hcg (lidského choriogonadotropinu)) a těhotenského plazmatického proteinu (PAPP-A) A) v prvním trimestru podařilo zvýšit původnp vodní záchyt ze 75 % až na 85 90 %. V roce 2001 bylo dále d zjištěno, že e u 60 70 % plodů s DS není při i ultrazvukovém m vyšet etření v 11. 13+6 13+6 viditelná nosní kost (=NB nasal bone). Přiřazení tohoto markeru může e zvýšit záchyt plodů postižených případnp padně chromozomáln lní odchylkou při p i UZ vyšet etřeních a sérových testech prvního trimestru na více v než 95 %. Hranice pozitivity tohoto screeningu byla stanovena na 1:100.

Další vývoj vyšet etřovacích ch metod při p i stanovení biochemických analytů s výsledky známými do 30 minut od odebrání vzorku krve umožnil zavedení metody OSKAR na některn která pracoviště (=One One-Stop Clinic for Assessment of Risk). Další ultrazvukové markery používan vané v prvotrimestráln lním screeningu jsou kromě přítomnosti/nepřítomnosti nosní kůstky (NB) také omfalokéla la, megavesika nebo abnormality v měření průtoku v ductus venosus. Hodnota NT plodu se normáln lně zvětšuje s délkou těhotenstvt hotenství,, kterou určujeme ujeme podle hodnoty CRL (vzdálenost od temene ke kostrči plodu).

Čím vyšší je hodnota NT,, tím t m je i vyšší pravděpodobnost podobnost rizika. Hladina volné β-podjednotky hcg v krvi matky se běžb ěžně s délkou gestace snižuje, ale u těhotenství s trizomií 21.chromozomu jsou hladiny volné β-podjednotky hcg zvýšen ené. PAPP-A v krvi matky se v průběhu gestace zvyšuje a u těhotenstvt hotenství s trizomií 21.chromozomu je tato hladina snížen ená. Čím m je hladina β hcg vyšší a čím m je hladina PAPP-A A nižší ší,, tím t m je vyšší riziko výskytu trizomie 21.chromozomu.

c) Biochemický screening II.trimestru V polovině 80.let minulého století byla nalezena souvislost mezi výskytem trizomie 21.chromozomu a nízkými hladinami mateřského sérového alfafetoproteinu (MS AFP; α fetoproteinu), zvýšenými hladinami lidského choriového gonadotropinu (hcg) a nízkými hladinami sérového nekonjugovaného estriolu (ue3). Následně bylo spočítáno, že s navrženým postupem kombinujícím věk s biochemickými hodnotami MS- AFP, hcg a ue3 se podaří místo 30 % (= detection rate věkového screeningu) zachytit až 66 % všech plodů s DS. Při tomto postupu je 5 7 % vyšetřených žen screening pozitivních (riziko vyšší než 1 z 250-300) a je jim doporučena invazivní prenatální diagnostika v tomto případě nejčastěji amniocentéza.

c) Biochemický screening II.trimestru Aplikací tohoto kombinovaného biochemického ho screeningu se podařilo zvýšit procento detekovaných chromozomáln lních aberací ve všech v věkových v kategoriích. Vedle možnosti prenatáln lní detekce Downova (trizomie 21.chromozomu) a Edwardsova syndromu (trizomie( 18.chromozomu) umožň žňuje rutinní používání biochemického ho vyšet etření mateřsk ského séra s ve II.trimestru antenatáln lní detekci otevřených ených defektů neuráln lní trubice (anencefalie( anencefalie,, rozštěp p pátep teře) e) a defektů stěny břišní b (omfalokélala a gastroschíza za).

Mateřský sérový s screening mezi 16. aža 18.týdnem gravidity můžm ůže e ve vztahu k otevřeným eným defektům m neuráln lní trubice a břišníb stěny dosáhnout senzitivity 83 % a specificity až 98 %. Ani dnes, i při p i kvalitě a dostupnosti UZ vyšet etření,, je screening AFP není zbytečný. V současnosti nejsou všude v dostupné dostatečně kvalitní UZ přístroje p a certifikovaní ultrasonografisté,, a tak se pozitivita AFP markeru stává užitečným nástrojem n k odeslání těhotné ženy do příslup slušného specializovaného centra. Tomu odpovídá v České republice v současn asné době průměrný rný týden při p i diagnostice těchto t výše e uvedených vrozených vad, který je za posledních deset let zhruba 17.-18.týden 18.týden těhotenství.

d) Ultrazvukový screening II.trimestru Ultrazvuková diagnostika (UZ) se již od samého počátku používání ultrazvukových přístrojp strojů v gynekologii a porodnictví koncem šedesátých let, stala nedílnou součást stí prenatáln lního vyšet etřování a její význam neustále narůst stá. V sedmdesátých letech se objevila metoda odstupňov ování šedi (grey( scale), která umožnila získat další podrobnější údaje o vyvíjej jejícím m se plodu. Další ším m významným úspěchem bylo praktické zavedení přístrojů se zobrazením m ve skutečném čase (real( time) a následnn sledně i přístroje, p které umožň žňují tak zvaná doplerovská měření (=měř ěření průtoku a hodnocení cirkulace v jednotlivých tkáních a orgánech).

d) Ultrazvukový screening II.trimestru Ultrazvukový screening v 18. aža 22.týdnu těhotenství se zaměř ěřuje předevp edevším m na zjištění počtu plodů,, vitalitu, biometrie plodu, stanovení délky těhotenstvt hotenství,, určen ení proporcionality plodu, hodnocení nepřímých známek vrozené vady plodu (retardace růstu r plodu, dysproporcionalita růstu plodu, přítomnost různých r ultrazvukových markerů chromozomáln lních aberací,, dále d změněné množstv ství plodové vody /anhydramnion/ anhydramnion, oligohydramnion, polyhydramnion/, změněná pohybová aktivita plodu) a samozřejm ejmě i přímý p průkaz vrozených vad plodu.

Obecně se dáříct, d že většina anomáli lií,, které diagnostikujeme ultrazvukem,, mohou být více v či méně součást stí různých chromozomáln lně podmíněných ných syndromů (souborů vrozených vad podmíněných ných odchylným počtem nebo strukturou chromozomů). V současn asné době prováděné ultrazvukové vyšet etření 3D (=trojrozměrn rné,, prostorové zobrazení) ) a 4D (trojrozměrn rné zobrazení v reáln lném čase) není standardní,, rutinní vyšet etření. Provádí se jako cílené vyšet etření v rámci r screeningu (vyhledávání) ) některých n vrozených vývojových vad (obličejov ejové rozštěpy, defekty páteře e apod.), při p i nejasných ultrazvukových nálezech ve dvojrozměrn rném m obraze (=2D obraze). Na závěr z r nutno zmínit, že e ultrazvukové zobrazení má nezastupitelné místo v realizaci další ších, invazivních prenatáln lně diagnostických vyšet etření.

III. Invazivní prenatáln lní diagnostika Metody invazivní prenatáln lní diagnostiky slouží k získání vzorku fetáln lní tkáně (buněk) pro provedení určitých vyšet etření. Hlavním m vyšet etřením m je takzvané stanovení karyotypu plodu (=počet a základnz kladní struktura chromozomů; ; genetická výbava plodu). Invazivní prenatáln lní diagnostika využívá různých typů vyšet etření,, které se od sebe liší jednak způsobem provedení a typem získanz skané fetáln lní tkáně,, jednak časovým zařazen azením provedení odběru v průběhu gravidity.

1) Odběr choriových klků Odběr choriových klků (=CVS, chorion villus sampling) je časnou metodou invazivní prenatální diagnostiky. CVS zahrnuje bipsii (=odběr) vilózní tkáně choria (plodových obalů). Obvykle je toto vyšetření prováděno mezi 10. až 12.týdnem těhotenství. Získaný vzorek tkáně se využívá ke stanovení karyotypu plodu k vyloučení vrozených chromozomálních aberací.

1) Odběr choriových klků Riziko SA je stejné jako u amniocentézy (AMC a je přiblip ibližně o 0,5 aža 1,0 % zvýšeno nad základní úroveň tohoto rizika, které v době od 7. do 12.týdne těhotenstvt hotenství činí zhruba 2 5 %. Úspěšnost chromozomáln lního vyšet etření je stejná jako při p amniocentéze (to jest >99 %). Nutno však v uvést, že e zhruba 2% vyšet etřených ených vzorků ze CVS přinp inášejí ne zcela jednoznačné výsledky, které pak následnn sledně vyžaduj adují potvrzení nebo vyvrácen cení případné chromozomáln lní abnormality vyšet etřením materiálu získanz skaného z odběru plodové vody (AMC; amniocentéza za).

2) Amniocentéza Amniocentéza neboli odběr r plodové vody (=AMC) je výkon, při p i němžn je speciáln lní jehlou přes stěnu břišníb odebrán n vzorek plodové vody. Plodová voda obsahuje buňky pocházej zející z plodu.. Tyto buňky se v další ším průběhu vyšet etření kultivují (zmnožuj ují) ) a dále d se z tohoto vzorku, podobně jako při p i vyšet etření CVS provádí vyšet etření karyotypu. Vlastní vyšet etření se provádí za ultrazvukové kontroly, zhruba od 16.týdne těhotenstvt hotenství. Vlastní riziko potracení plodu následkem n tohoto invazivního výkonu je přiblip ibližně o 0,5 aža 1,0 % zvýšeno nad základnz kladní úroveň tohoto rizika, které v době od 7. do 12. týdne těhotenství činí v závislosti na věku v těhotnt hotné a další ších faktorech zhruba 2 5 %.

3) Kordocentéza Kordocentéza neboli punkce pupečníku (=odběr fetáln lní krve při p i napíchnut chnutí pupečníkov kové cévy - CC) je další metodou invazivní prenatáln lní diagnostiky. Na rozdíl l od CVS a AMC vyžaduje kultivace fetáln lních buněk k jen několik n dnů. Obvykle je CC užívána u jako následnn sledné vyšet etření karyotypu,, pokud například kultivace buněk z AMC selhala nebo pokud není možná molekulárn rně genetická diagnostika onemocnění, které je zjistitelné biochemickým vyšet etřením fetáln lní plazmy nebo fetáln lních krevních buněk. Kordocentéza je většinou v prováděna po 20. týdnu gravidity a incidence SA způsobených tímto zákrokem z je asi 2 3 %.

Vývoj prenatální diagnostiky v České republice 1970 - kultivace buněk k plodové vody 1971 - první prenatáln lně zachycený Morbus Down 1977 - placentocentéza 1978 - fetoskopie 1980 - ultrazvuková diagnostika plodu

1983 - CVS Vývoj prenatální diagnostiky v České republice 1985 - prenatáln lní molekulárn rně genetická diagnóza - hemofilie 1987 - kordocentéza 1988 -časná amniocentéza 1990 - prenatáln lní biochemický screening 2000 preimplantační genetická diagnostika

Registrace vrozených vad včeské republice Hláš ášení a registrace vrozených vad (VV) včeskv eské republice (ČR)( mám dlouholetou tradici a v současn asné době představuje konsekutivní více než čtyřicetipětiletouřadu. Neoficiáln lní počátky registrace vrozených vad jsou na konci padesátých let, kdy MUDr. Jiří Kučera, CSc. z Ústavu pro péči p i o matku a dítě d (ÚPMD) v Praze položil základy z registrace VV včr. v

Registrace vrozených vad včeské republice Oficiáln lní registrace a hláš ášení vrozených vad bylo v ČR zavedeno 1. ledna 1964 u dětíd živě a mrtvě narozených a u dětíd zemřelých elých na novorozeneckých úsecích ch ženských oddělen lení. Od 1. ledna 1965 došlo k rozdělen lení hláš ášení na vady vyskytující se u dětíd perinatáln lně zemřelých elých (tj. dětíd mrtvě narozených nebo zemřelých elých do 7 dnů) a u dětíd žijících ch více v než 7 dnů.

Registrace vrozených vad včeské republice Hlásilo se 36 druhů vybraných vrozených vad, které lze bezpečně diagnostikovat u novorozence. Celostátn tní registrace vrozených vad zůstala z omezena pouze na novorozenecká oddělen lení a nepodchycovala děti d s vrozenými vadami, které byly diagnostikovány ny v průběhu další šího života dítěte. te.

Registrace vrozených vad včeské republice Od roku 1975 došlo v hláš ášení vrozených vad ke změně. Počet hláš ášených vad vzrostl ze 36 na 60 a byly hláš ášeny vrozené vady zjištěné u živě narozených dětíd do 1 roku věku v dítěted te.

Registrace vrozených vad včeské republice Další zásadní změna vstoupila v platnost v roce 1994 v souvislosti se zavedením m 10. revize Mezinárodn rodní klasifikace nemocí a přidrup idružených zdravotních problémů (dále MKN - 10).

Registrace vrozených vad včeské republice Nově se definuje soubor dětí, d, za které se vrozené vady hlásí,, i okruh vrozených vad, za které se vyplňuje tiskopis. Sledují se vrozené vady zjištěné u dětíd do dokončen eného 15. roku života,, tj. do 15. narozenin, a u mrtvě narozených dětí. d Hlásí se vrozené vybrané vady, podle 10. revize MKN z kapitoly XVII. - Vrozené vady, deformace a chromosomáln lní abnormality.

Registrace vrozených vad včeské republice Od roku 1996 i nově definován soubor plodů a dětíd podléhaj hajících ch hláš ášení.

Registrace vrozených vad včeské republice Sledují se vrozené vady podle kapitoly XVII. - Vrozené vady, deformace a chromosomáln lní abnormality - MKN - 10, zjištěné: -u u plodů,, kdy se vrozená vada zjistila při p prenatáln lní diagnostice -u u samovolných potratů nad 500 gramů -u u mrtvě narozených dětíd -u u dětíd do dokončen eného 15. roku života

Registrace vrozených vad včeské republice Vrozené vady jsou jedním m z informačních systémů v rámci r Národního zdravotnického informačního systému (NZIS), který je veden v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR). Kontrolu vyplňov ování tiskopisů,, jejich kódovk dování, pořizov izování a zpracování provádějí pracoviště ÚZIS ČR.

Registrace vrozených vad včeské republice 1960 - neoficiáln lní registrace vrozených vad (VV) v ÚPMD v Praze 1964 - oficiáln lní registrace VV zjištěných do 28. dne života, v ÚZIS 1975 - rozší šíření spektra sledovaných vad z 36 na 60, zjištěných do jednoho roku věkuv 1994 hláš ášení všech typů VV u dětíd mrtvě a živě narozených, zjištěných do 15 let věkuv 1996 - součást stí povinného hláš ášení jsou i údaje o prenatáln lní diagnostice.

Cytogenetická vyšet etření v ČR 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1 2 3 4 pren.dg. post.dg.

Invazivní prenatáln lní diagnostika, ČR 1994-2006 20000 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 počet 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Invazivní prenatáln lní diagnostika, ČR R 1994-2006 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 na 10 000 živě narozených 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Prenatáln lní diagnostika v ČR, 1994-1200 počet 2006 ukončené neukončené neznámo 1000 800 600 400 200 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Prenatáln lní diagnostika v ČR, 1994-120 na 10 000 živě narozených 2006 100 ukončené neukončené neznámo 80 60 40 20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Invazivní prenatáln lní diagnostika, chromosomáln lní aberace a Downův syndrom procenta (rok 1990 = 100 %) 700 600 500 inv. pren. dg. Downův syndrom chrom. aberace 400 300 200 100 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 rok

Prenatáln lní diagnostika v roce 2006 VV nervové soustavy 9% ostatní VV 19% VV oběhové soustavy 8% rozštěp rtu/patra 2% VV močové soustavy 10% brániční hernie+rozštěp stěny břišní 4% chromosomální aberace 43% VV svalové a kosterní soustavy 5%

Invazivní prenatáln lní diagnostika, chromosomáln lní aberace a Downův syndrom DS CHA 2006 113 2006 38 2005 118 2005 42 2004 123 2004 46 2003 121 2003 43 2002 121 2002 58 2001 2000 125 129 2001 2000 2 60 63 1999 123 1999 62 1998 109 1998 61 1997 132 1997 70 1996 123 1996 67 0 50 100 150 0 20 40 60 80

Prenatáln lní diagnostika chromozomáln lních aberací v ČR R 1994-2006 Syndrom XXX 2% Turnerův syndrom 10% Inverze chromosomů 3% Balancované translokace 12% Delece 3% Triploidie (polyploidie) 4% Klinefelterův syndrom 5% Marker chromosomy 3% Syndrom XYY 2% Jiné gonosomální aberace 2% Jiné trisomie a derivované chromosomy 4% Downův syndrom 36% Edwardsův syndrom 11% Patauův syndrom 3%

Prenatáln lní diagnostika chromozomáln lních aberací v ČR R 1994-2006 ostatní 29% Downův syndrom 36% Jiné gonosomální aberace 2% Syndrom XYY 2% Klinefelterův syndrom 5% Edwardsův syndrom 11% Syndrom XXX 2% Turnerův syndrom 10% Patauův syndrom 3%

Metody prenatáln lní diagnostiky v ČR R 1994-2006 0% CVS CC AC Rok 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20% 2,17 1,79 0,74 0,70 7 17 17 3,48 7 2,80 487 3,25,487 3,24 7 0,41 0,41 1,77,487 1,67 3,48 0,79 01 1,79 673, 1,18 1,20 967 1,40 879 1,30 1,30 40% 60% 80% 100%

Indikace k invazivní diagnostice Downova syndromu, ČR R 1992-2006 80 procento věk scr. uz jiné 70 60 50 40 30 20 10 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Prenatální diagnostika Zdravotníci vždy měli snahu zabránit narození postižených jedinců preventivními prostředky. Tyto můžeme rozdělit dvou skupin: Primární prevence zabraňuje vzniku dědičné choroby, geneticky podmíněné anomálie nebo multifaktoriálně podmíněné vrozené vady ještě před oplozením, tj. před vytvořením patologické zygoty u teratogenně podmíněných vad před jejich vznikem v průběhu těhotenství.

Prenatální diagnostika Primární prevence Mezi hlavní metody primární prevence patří plánované rodičovství, reprodukce v optimálním věku, vyvarování se styku s mutageny a teratogeny před otěhotněním a v průběhu gravidity, zdravý způsob výživy s dostatkem vitaminů a stopových prvků. Nelze opominout ani prekoncepční i postkoncepční péči o ženy chronicky nemocné (epilepsie, diabetes mellitus, fenylketonurie, poruchy štítné žlázy a jiné metabolické i endokrinní poruchy).

Prenatální diagnostika Sekundární prevence - zasahuje až po vytvoření patologické zygoty nebo plodu v různých stadiích intrauterinního vývoje a zabraňuje narození postiženého dítěte s vrozenou vadou (vrozenými vadami) předčasným ukončením takovéto gravidity. Ke zjištění těchto patologických stavů využíváme metod prenatální diagnostiky.

PÚ v ČR, 1993-2006, celková a s vrozenými vadami 9 8 7 6 5 4 3 2 1 promile PÚ celková PÚ bez VV PÚ s VV 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Mrtvorozenost v ČR, 1993-2006, celková a s vrozenými vadami 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 promile mrtvorozenost celková mrtvorozenost bez VV mrtvorozenost s VV 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

ČNÚ v ČR, 1993-2006, celková a s vrozenými vadami 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 promile ČNÚ celková ČNÚ bez VV ČNÚ s VV 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Podíl l vrozených vad na PÚP v ČR, 1994-2006 Typ vrozené vady % 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Vrozené vady nervové soustavy (Q00-Q07) Vrozené vady oka, ucha, obličeje a krku (Q10-Q18) Vrozené vady oběhové soustavy (Q20-Q28) Vrozené vady dýchací soustavy (Q30-Q34) Rozštěp rtu a rozštěp patra (Q35-Q37) Jiné vrozené vady trávicí soustavy (Q38-Q45) Vrozené vady pohlavních orgánů (Q50-Q56) Vrozené vady močové soustavy (Q60-Q64) Vrozené vady svalové a kosterní soustavy (Q65-Q79) Jiné vrozené vady (Q80-Q89) VVV v PÚP VVV v registru Abnormality chromosomů (Q90-Q99)

Podíl l vrozených vad na mrtvorozenosti v ČR, 1994-2006 Typ vrozené vady % 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Vrozené vady nervové soustavy (Q00-Q07) Vrozené vady oka, ucha, obličeje a krku (Q10-Q18) Vrozené vady oběhové soustavy (Q20-Q28) Vrozené vady dýchací soustavy (Q30-Q34) Rozštěp rtu a rozštěp patra (Q35-Q37) Jiné vrozené vady trávicí soustavy (Q38-Q45) Vrozené vady pohlavních orgánů (Q50-Q56) Vrozené vady močové soustavy (Q60-Q64) Vrozené vady svalové a kosterní soustavy (Q65-Q79) Jiné vrozené vady (Q80-Q89) VVV v mrtvorozenosti VVV v registru Abnormality chromosomů (Q90-Q99) 1,67 VV na 1 dítěd

Podíl l vrozených vad na ČNÚ v ČR, 1994-2006 Typ vrozené vady % 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Vrozené vady nervové soustavy (Q00-Q07) Vrozené vady oka, ucha, obličeje a krku (Q10-Q18) Vrozené vady oběhové soustavy (Q20-Q28) Vrozené vady dýchací soustavy (Q30-Q34) Rozštěp rtu a rozštěp patra (Q35-Q37) Jiné vrozené vady trávicí soustavy (Q38-Q45) Vrozené vady pohlavních orgánů (Q50-Q56) Vrozené vady močové soustavy (Q60-Q64) Vrozené vady svalové a kosterní soustavy (Q65-Q79) Jiné vrozené vady (Q80-Q89) VVV v ČNÚ VVV v registru Abnormality chromosomů (Q90-Q99) 1,41 VV na 1 dítěd

Podíl l vrozených vad na úmrtnostech v ČR, 1994-2006 1994-1997 2002-2005 2005 2006 PÚ: 19,83 % 15,15 % 14,63 % Mrtvorozenost: 13,39 % 4,59 % 7,41 % ČNÚ: 32,93 % 32,69 % 32,33 %

ČNÚ v ČR, 2000-2006, 2006, spektrum diagnóz anencefalie, holoprosencefalie; 8 encefalokéla; 2 hydrocefalus; 12 spina bifida; 4 společný arteriální truncus; 4 defekt síňového/ komorového septa; 7 syndrom hypoplázie levého srdce; 19 ostatní; 113 koarktace aorty; 10 hypoplazie plic; 20 atrézie GIT; 10 syndrom Potterové; 10 m.patau; 8 m.edwards; 13 osteochondrodysplazie/ achondroplazie; 9 m.down; 8 brániční kýla; 29 mnohočetné vrozené vady / malformační syndromy; 20

Vrozené vady u narozených v ČR, 1994 2006 4000 počet * rok 2006 - předběžné údaje 3500 3000 * 2500 2000 1500 1000 500 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Vrozené vady u narozených v ČR, 1994-2006 450,0 na 10 000 živě narozených * rok 2006 - předběžné údaje 400,0 350,0 300,0 * 250,0 200,0 150,0 100,0 50,0 0,0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Vrozené vady u narozených v ČR, 1994-2006 700,0 na 10 000 živě narozených * rok 2006 - předběžné údaje 600,0 děti s VV diagnózy VV 500,0 * 400,0 300,0 200,0 100,0 0,0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Vrozené vady u narozených v ČR, 1994-2006 1,50 počet VV u jednoho dítěte 1,45 1,40 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 1,10 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 rok

Kongenitáln lní anomálie či i vrozené vady jsou termíny, kterých se užíváu k označen ení vývojových poruch, které jsou přítomny při p i narození. Populační teratologie je interdisciplinárn rní obor, který zkoumá příčiny, mechanismy a vzorce abnormáln lního vývoje. Disrupce je morfologický defekt orgánu nebo určit itéčásti těla, jehož příčinou je přerup erušení nebo zásah z do průběhu původně normáln lního vývojového procesu. Podle této t to definice jsou morfologické změny následujn sledující po expozici teartogennům (faktorům m zevního prostřed edí zvyšuj ující hladinu teratogeneze) ) považov ovány za disrupce. Disrupce nemůž ůže e být dědid dičná,, avšak ak dědid dičné faktory mohou ovlivňovat ovat vznik a vývoj disrupce.

Základní koncepce teratologie je postavena na skutečnosti, že určit itá vývojová stadia jsou k disrupci cilivější ší,, než ostatní. Příčiny vrozených vad lze rozdělit na: 1) genetické faktory, jako jsou chromozomáln lní aberace; 2) faktory zevního prostřed edí.. Mnoho běžb ěžných vrozených vad vzniká společným působenp sobením m genetických a zevních faktorů - na podkladě multifaktoriáln lní dědičnosti. Odhaduje se, že až 10% vrozených vad u člověka je působeno disruptivním působením m faktorů zevního prostřed edí (Persaud 1985, 1990; Thomson 1991). U 50-60% vrozených vad zůstz stávají příčiny nepoznány ny.. Vrozené vady mohou být izolované nebo mnohočetn etné; ; klinicky nevýznamné či i významné. Izolované nevýznamné anomálie lze najít t aža u 14% novorozenců (Jones,, 1997).

Rozštěpov pové vady centráln lního nervového systému do skupiny rozštěpových vad centráln lního nervového systému řadíme anencefalii (A), spinu bifidu (SB) a encefalokélu lu (E). Etiologie těchto vrozených vad (VV) je s největší pravděpodobnost podobností multifaktoriáln lní,, s určitým vlivem zevního prostřed edí na straně jedné a určitou rolí polygenní dědičnosti na straně druhé. Incidence těchto vad jeví výrazné odchylky v závislosti na faktorech etnických, geografických, ale i sezónn nních a sociáln lních. DůleD ležitou roli, dle novější ších názorn zorů,, hraje při p vzniku těchto t vad nedostatek kyseliny listové v potravě těhotných žen a zvažuje se i možný vliv expozice tepla (saunování,, horečka při p i infekci) a další ších teratogenů..

Rozštěpov pové vady centráln lního nervového systému Anencefalie je vrozená vada charakterizovaná nálezem, kdy pro defekt uzávěru mozkových váčkův je defekt měkkých i tvrdých tkání lebky. Tato vada je letáln lní, řada takto postižených plodů se samovolně potratí,, odumře intrauterinněči i se rodí předčasně. Postnatáln lní přežívání novorozenců s touto VV je jen krátkodob tkodobé.

Rozštěpov pové vady centráln lního nervového systému Prenatáln lní diagnostika Prenatáln lní diagnostika nekrytých defektů neuráln lní trubice je založena na dvou nezávislých neinvazivních screeningových metodách - vyšet etření hladin alfafetoproteinů v séru matky a ultrazvukovém m vyšet etření.. U otevřených ených defektů neuráln lní trubice jsou hladiny alfafetoproteinů zvýšen ené (podobně jako u defektů stěny břišní). b Vyšet etření se provádí v 15. - 17. týdnu gravidity. U krytých defektů bývají hladiny alfafetoproteinů normáln lní. Samotný biochemický screening je zatížen určitým počtem falešně pozitivních, ale i falešně negativních výsledků,, proto je nutné toto vyšet etření kombinovat se sonografickým vyšet etřením plodu.

Rozštěpov pové vady centráln lního nervového systému Prenatáln lní diagnostika Ultrazvukovým vyšet etřením je možné diagnostikovat anencefalii již kolem 10. týdne. Diagnostika další ších méněm výrazných defektů neuráln lní trubice je někdy n složit itější. Kromě přímé diagnostiky defektu, můžm ůže e pro tuto vadu svědčit i prokázaný hydrocefalus nebo deformity dolních končetin, způsoben sobené defektem inervace příslup slušných svalových skupin.

Anencefalie v ČR, 2000 2006 PD Kraj 2006 2000-2005 2005 2006 2000-2005 2005 Praha 1 11 0 1 Středo edočeskýeský 0 18 0 0 Jihočeský 1 10 0 0 Plzeňský 3 11 0 0 Karlovarský 0 5 0 2 Ústecký 2 14 1 1 Liberecký 1 7 0 0 Králov lovéhradecký 0 9 0 0 Pardubický 4 9 0 0 Vysočina 3 7 0 0 Jihomoravský 3 12 0 1 Olomoucký 0 11 0 1 Zlínský 3 7 0 0 Moravskoslezský 1 14 0 1 N

Incidence anencefalie, ČR R 1961-2006 na 10 000 živě narozených 6 narození narození + prenatálně diagnostikované případy 5 4 3 2 1 0 1961 1964 1967 1970 1973 1976 1979 1982 rok 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006

Prenatáln lní diagnostika anencefalie v ČR: 2000-2006 95,4 % 88,9 100,0 71,4 92,3 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 93,8 100,0 100,0 93,8 91,7

Týden těhotenstvt hotenství - anencefalie, ČR R 1996 2006 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 počet diagnostikováno ukončeno průměr 16,62 průměr 17,25 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 týden těhotenství

Anencefalie, ČR, 1994 2004 0-6 dnů 7-28 dnů 29-365 dnů přežívá 0,00% 0,00% 16,67% 83,33%

Anencefalie,, ICBDMS, 2003 Registr Austrálie Česká republika Anglie a Wales Finsko Francie - CE Registr Francie - Paris Francie - Strasbourg Maďarsko Itálie - BRDCam Itálie - IMER Holandsko Norsko narození UUT 0 1 2 3 4 5 6 na 10 000 živě narozených

Rozštěpov pové vady centráln lního nervového systému Spina bifida je vrozená vada charakterizovaná defektem pátep teře ve středn edníčáře, e, který můžm ůže e mít m t za následek n prolaps obsahu pátep teřního kanálu. Defekt můžm ůže e být lokalizován ventráln lně nebo dorzáln lně.. Dorzáln lní defekty se dále d dělíd na defekty kryté a nekryté. Kryté defekty mohou být asymptomatické nebo s lokáln lním m nálezem n hypertrichózy zyči hyperpigmentace.. U nekrytých dorzáln lních defektů rozlišujeme SB s meningokélou lou, meningomyelokélou lou, myelomeningokélou lou a s myeloschizou.. Prognóza těchto t VV je jak s hlediska mortality, tak i morbidity velmi závaz važná.

Spina bifida v ČR, 2000 2006 PD Kraj 2006 2000-2005 2005 2006 2000-2005 2005 Praha 3 10 1 6 Středo edočeskýeský 4 13 0 6 Jihočeský 3 12 0 8 Plzeňský 3 5 0 3 Karlovarský 1 0 2 5 Ústecký 0 22 3 11 Liberecký 1 5 0 1 Králov lovéhradecký 2 11 1 3 Pardubický 3 6 3 9 Vysočina 6 13 1 9 Jihomoravský 3 11 0 11 Olomoucký 3 15 0 6 Zlínský 2 4 0 4 Moravskoslezský 3 12 3 5 N

Incidence spina bifida, ČR R 1961-2006 na 10 000 živě narozených 8 narození narození + prenatálně diagnostikované případy 7 6 5 4 3 2 1 0 1961 1964 1967 1970 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 rok

Prenatáln lní diagnostika spina bifida v ČR: 2000-2006 63,5 % 61,1 85,7 12,5 65,0 76,5 72,7 73,9 42,9 60,0 65,2 65,2 65,5 56,0 75,0

Týden těhotenstvt hotenství - spina bifida, ČR R 1996-2006 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 počet diagnostikováno ukončeno průměr 19,12 průměr 19,45 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 týden těhotenství

Spina bifida, ČR, 1994 2004 0-6 dnů 7-28 dnů 29-365 dnů přežívá 82,08% 5,20% 5,20% 7,51%

Spina bifida,, ICBDMS, 2003 Registr Austrálie Česká republika Anglie a Wales Finsko Francie - CE Registr Francie - Paris Francie - Strasbourg Maďarsko Itálie - BRDCam Itálie - IMER Holandsko Norsko narození UUT 0 2 4 6 8 10 na 10 000 živě narozených

Vrozený hydrocefalus je vrozená vada charakterizovaná nahromaděním zvětšen eného množstv ství cerebrospináln lního moku v komorovém m systému mozku (hydrocefalus internus) nebo mezi mozkem a dura mater (hydrocefalus externus). V důsledku toho se sekundárn rně zvětšuje velikost hlavičky plodu a dochází k poškozen kození další šího vývoje mozku. Existuje mnoho příčin p vzniku této t to VV. Vrozený hydrocefalus se můžm ůže e vyskytovat samostatně nebo v kombinaci s jinými VV.