Pfii stavech úzkosti ãi agitovanosti, které jsou pfiítomny pfiedev ím v akutních stadiích a které nelze zvládnout antipsychotiky,

Transkript

1 Léãba schizofrenie MUDr. Miloslav Kopeãek Centrum neuropsychiatrick ch studií, Psychiatrické centrum 3. LF UK, Praha Souhrn Kopeãek M. Léãba schizofrenie. Remedia 2003;13: Schizofrenie je chronické du evní onemocnûní zaãínající nejãastûji v adolescenci. Základem léãby schizofrenie je podávání antipsychotik. Jako léky první volby jsou doporuãována antipsychotika 2. generace. V rámci adjuvantní terapie mohou b t antipsychotika kombinována s vysokopotentními benzodiazepiny, antidepresivy ãi thymostabilizéry, je v ak nutné myslet na vznik moïn ch interakcí. U nespolupracujících pacientû podáváme depotní antipsychotika. Zlat m standardem léãby u rezistentních schizofrenních pacientû zûstává léãba clozapinem. V nûkter ch pfiípadech je úãinné pouïití elektrokonvulzí (napfi. katatonie, neuroleptick maligní syndrom). Mimo farmakologické léãebné metody, které dominují pfiedev ím na poãátku onemocnûní, jsou dûleïité také psychoterapeutické a psychosociální intervence. Klíãová slova: schizofrenie terapie. Summary Kopeãek M. The treatment of schizophrenia. Remedia 2003;13: Schizophrenia is a chronic mental disease which most often begin in adolescence. The treatment is based on the administration of antipsychotics. Antipsychotics of 2nd generation are recommended as drugs of the first option. The antipsychotic drugs may be combined with potent benzodiazepines, antidepressants or thymostabilizers as adjuvant drugs, however it is necessary to keep in mind that drug interactions may occur. Depot antipsychotic drugs are administered to non-compliant patients. Clozapine remains the golden standard" in resistant patients with schizophrenia. In some cases, such as katatonia, neuroleptic malign syndrome, electroconvulsive treatment appears effective. However, psychotherapeutic and psychosocial interventions are important, in addition to pharmacological therapy which is dominant at the time of the disease onset. Key words: schizophrenia therapy. Úvod Schizofrenie je chronické du evní onemocnûní zaãínající nejãastûji v adolescenci. Etiologie ani patogeneze tohoto onemocnûní není zatím uspokojivû objasnûna. Klinick obraz je variabilní s rozliãnou kombinací pozitivních (napfi. bludy, halucinace, formální poruchy my lení), negativních (napfi. emoãní oplo tûní, sociální staïení) a kognitivních pfiíznakû (postiïení pracovní pamûti, pozornosti, plánování a fie ení úloh). Souãasná mezinárodní klasifikace nemocí 10. revize dûlí schizofrenii na paranoidní (dominuje vztahovaãnost, bludná produkce a halucinace), hebefrenní (vyskytují se hlavnû poruchy chování, nepfiimûfiená afektivita), nediferencovanou (nepfievaïuje ani jeden z v e uveden ch pfiíznakû), simplexní (dochází k pozvolnému sociálnímu propadu, izolaci, emoãnímu oplo tûní, apatii) a katatonní (je pfiítomen stupor, ãi naopak man rování a neúãelná motorická hyperaktivita). V prûbûhu onemocnûní se mohou vyskytnout i afektivní pfiíznaky. Pokud se afektivní pfiíznaky (deprese, hypomanie, mánie) rozvíjejí souãasnû s rozvojem schizofrenního onemocnûní, hovofiíme o schizoafektivní poru e. Obecné léãebné postupy Základem léãby schizofrenie je pouïití antipsychotik. Ta se uïívají u v ech forem schizofrenie. V souãasné dobû jsou antipsychotika dûlena do dvou generací. Rozdíl mezi 1. generací (dfiíve klasická, konvenãní, typická neuroleptika) a 2. generací (dfiíve atypická neuroleptika) je nejen ve vy í klinické úãinnosti, ale také v lep í sná enlivosti ve prospûch 2. generace. Poslední metaanal zy [25,45,46,15] v ak ukazují, Ïe nelze zobecàovat, Ïe by v echna antipsychotika 2. generace byla úãinnûj í a lépe sná ená neï antipsychotika 1. generace a Ïe pravdûpodobnû zále- Ïí na dávce, daném léãivu a, jak ukazuje klinická praxe, i na individuálním profilu pacienta. Pfii stavech úzkosti ãi agitovanosti, které jsou pfiítomny pfiedev ím v akutních stadiích a které nelze zvládnout antipsychotiky, se ãasto pfiidávají benzodiazepinová anxiolytika [37]. Pfii v skytu afektivních pfiíznakû podáváme antidepresiva ãi thymostabilizéry (lithium, valproát, carbamazepin). V nûkter ch pfiípadech (katatonie, neuroleptick maligní syndrom) je úãinné pouïití elektrokonvulzivní terapie (ECT) [23,24]. Mimo farmakologické léãebné metody, které dominují pfiedev ím na poãátku onemocnûní, jsou dûleïité také psychoterapeutické intervence, kde je preferován supportivní pfiístup a pfiístup orientovan na realitu. Souãástí psychoterapie je psychoedukace pacienta a rodinn ch pfiíslu níkû, nácvik plánování, sociálních interakcí a fie ení konkrétních problémû. Dal í nezbytnou souãástí komplexní léãby jsou psychosociální intervence (kognitivní rehabilitace, chránûné dílny, chránûné bydlení atd.). Fáze léãby Z ãasového hlediska lze léãbu schizofrenie rozdûlit na: superakutní, akutní, stabilizaãní, udrïovací (profylaktickou). Superakutní fáze se t ká pfiedev ím floridnû psychotick ch pacientû, ktefií mohou b t masivnû úzkostní, tenzní, agitovaní a tento stav mûïe progredovat do v razného neklidu i agresivity. Toto stadium trvá v závislosti na terapeutickém úspûchu minuty aï hodiny. V této fázi léãby je na ím cílem zklidnûní pacienta a navázání dûvûryhodného terapeutického vztahu. Akutní fáze léãby navazuje na fázi superakutní. âasto jde o úvodní fázi léãby schizofrenie, protoïe ne v ichni pacienti se schizofrenií jsou agitovaní a agresivní. Cílem akutní fáze léãby je sníïení pfiedev ím pozitivních pfiíznakû (bludy, halucinace), nepfiimûfieného chování a postupného budování náhledu na onemocnûní. Toto stadium trvá v optimálním pfiípadû 2 3 mûsíce, kdy dochází k remisi onemocnûní. Ve stabilizaãní fázi je navozena remise onemocnûní, ale nabytá du evní rovnováha je je tû kfiehká. Pacient se v této fázi léãby úãastní psychoedukaãních programû a psychoterapeutick ch intervencí. Toto stadium trvá asi 6 mûsícû. 416 Léčba schizofrenie

2 Bûhem udrïovací fáze léãby je stav pacienta stabilní a v optimálním pfiípadû je bez psychotick ch pfiíznakû. V této fázi léãby je cílem terapie udrïet ãi zlep it úroveà psychosociálního fungování, kvality Ïivota a minimalizovat riziko relapsu onemocnûní. Pokud to jde, pak pacienta v této fázi léãby pozvolna zapojujeme do pracovních pfiíleïitostí. Po první epizodû schizofrenie by léãba antipsychotiky mûla trvat minimálnû 1 2 roky. Pokud je dosaïeno úplné remise, lze po 1 2 letech antipsychotika postupnû vysadit. V ideálním pfiípadû se relaps schizofrenie nevrátí. Dlouhodobé studie v ak ukazují, Ïe se to v 5letém sledování t ká jen 2 5 % pacientû. Po objevení relapsu se cel v e uveden cyklus opakuje. UdrÏovací léãba by pfii druhé a dal í epizodû mûla trvat minimálnû 5 let. V posledních letech je pfiedmûtem v zkumu preventivní léãba ãasn ch (prodromálních) stadií a osob s vysok m rizikem vzniku schizofrenie [50]. ProtoÏe jde o léãbu experimentální, Ïádná klinicky závazná doporuãení nebyla stanovena. Hodnocení léãby V psychofarmakologick ch klinick ch studiích se psychopatologie kvantifikuje pomocí psychometrick ch posuzovacích kál. Pfii léãbû schizofrenie se nejãastûji pouïívá kála pozitivních a negativních pfiíznakû schizofrenie (PANSS) [41], krátká psychiatrická hodnotící kála (BPRS) [59] ãi kála celkového klinického dojmu (CGI) [31]. kála PANSS obsahuje celkem 30 poloïek kvantifikujících 7 pozitivních, 7 negativních a 16 v eobecn ch psychopatologick ch pfiíznakû. KaÏdá poloïka je hodnocena bodovû od 1 (nepfiítomno) do 7 (extrémnû vyjádfiené). kála BPRS obsahuje 16 (pûvodní kála) ãi 18 polo- Ïek (revidovaná kála). PoloÏky jsou hodnoceny obdobnû jako v pfiípadû PANSS na sedmibodové stupnici. CGI je kála, která hodnotí tíïi onemocnûní. Skládá se ze tfií globálních poloïek, z nichï dvû (tíïe onemocnûní, celkové zlep ení) jsou hodnoceny na sedmibodové stupnici. Tfietí poloïka index úãinnosti je hodnocena podle proporce terapeutick ch a neïádoucích úãinkû. V krátkodob ch (6 12 t dnû) klinick ch studiích je obvykle za respondéra pova- Ïován pacient, u nûhoï dojde ke zlep- ení psychopatologie v PANNS ãi BPRS o %. Z tohoto pohledu je vidût, Ïe oznaãení pacienta za respondéra je tû neznamená, Ïe je automaticky dosaïeno remise. Remise je obvykle definována jako niï í skóre neï 3 ve v ech pozitivních poloïkách PANNS ãi CGI ménû neï 3. Takto definovanou remisi mûïeme povaïovat za remisi klinickou. DosaÏení klinické remise v ak je tû neznamená kompletní psychosociální úzdravu, která znamená návrat na úroveà premorbidního fungování a jeï není bohuïel u schizofrenního onemocnûní ãastá. I pfii dosaïení klinické ãi celkové remise je riziko relapsu vysoké, proto je nutné hodnotit i léãbu z dlouhodobého hlediska. V dlouhodobém hodnocení léãebného úãinku se pouïívá doba do objevení se ãi frekvence relapsu nebo rehospitalizace. Relaps onemocnûní je v rûzn ch studiích definován rozdílnû, ale zhruba nastává, pokud je jeden z pozitivních pfiíznakû hodnocen skóre 3 a více. Údaj o rehospitalizacích je citlivûj í i k negativním pfiíznakûm a dal ím klinick m i neklinick m obtíïím, které se mohou pfii dlouhodobé léãbû vyskytnout. Superakutní fáze zvládnutí akutnû neklidného pacienta U floridnû psychotick ch pacientû se mûïe vyskytovat neklid, agitovanost i agresivita daná psychotick m vnímáním svûta. NeÏ pfiistoupíme k farmakologické léãbû agitovanosti, je dûleïité, pokud to jde, navázat s pacientem kontakt. JiÏ moïnost hovofiit o sv ch problémech a pocitech mûïe vést k podstatnému zklidnûní pacienta. VÏdy v ak dbáme na to, abychom neohrozili sebe a ostatní pfiítomné. Z okolí nemocného je nutné odstranit v echny pfiedmûty, které by mohly b t pouïity jako zbraà (popelník, Ïidle). K dispozici musíme mít dostatek personálu [55]. V pfiípadû nespolupracujícího agitovaného psychotického pacienta by mûla b t pfiesila v pomûru 5 : 1. Situaci mûïe dále zhor it nadmûrná stimulace, je vhodné napfiíklad vypnout televizi nebo rádio. K agitovanému nemocnému se nikdy neotáãíme zády, mluvíme klidn m tich m hlasem, vyptáváme se na jeho konkrétní potfieby. Je dûleïité navázat oãní kontakt, ale musíme b t pfiipraveni jej ukonãit, pokud to nemocného znervózàuje [55]. Pacientovi podáváme jasné informace o tom, co se s ním bude dít, proã a jak lék dostává, co mûïe oãekávat on a co oãekává lékafi. DÛleÏitá je i léková forma podávaného pfiípravku: parenterální podání mûïe b t paranoidním nemocn m nûkdy proïíváno jako útoãné naru- ení tûlesné integrity [44]. Pacientovi nabízíme nejprve pfiípravky aplikované perorálnû (obr. 1). S v hodou mûïeme pouïít perorální roztoky ãi antipsychotika v kapiãkách (risperidon, haloperidol), které jsou podle osobních zku eností autora tûmito pacienty lépe pfiijímány a jejich poïití je lépe kontrolováno ve srovnání s tabletami. Pfiínosem mûïe b t i zavedení rychle rozpustné tablety olanzapinu, i kdyï nástup úãinku je obdobn jako pfii podání klasické tablety. Antipsychotika podáváme buì samotná, ãi je mûïeme kombinovat s benzodiazepinov mi anxiolytiky [2,4]. PouÏití benzodiazepinov ch anxiolytik (lorazepam, midazolam, alprazolam, clonazepam) k léãbû akutní agitovanosti schizofrenních pacientû je dobfie dokumentováno ve 33 dvojitû slep ch studiích [37]. Pokud nemocn nespolupracuje ãi je intenzita agitovanosti vysoká a je nezbytn co nejrychlej í úãinek, pfiistupujeme k nitrosvalové (i.m.) aplikaci farmak. K dispozici jsou nejen antipsychotika 1. generace (haloperidol, chlorpromazin a levomepromazin), ale i antipsychotika 2. generace (olanzapin a ziprasidon). Obû léãiva (olanzapin a ziprasidon) jsou minimálnû stejnû úãinná a obecnû lépe sná ená neï haloperidol [66,67] a patfií mezi léky první volby u pacientû se schizofrenií. Zdá se, Ïe budou patfiit i mezi léky první volby u pacientû s akutní agitovaností. Chlorpromazin a levomepromazin mají pomûrnû hodnû neïádoucích úãinkû, napfi. hypotenzi, kolapsy a tachykardii, a z tohoto pohledu by nová generace antipsychotik mûla b t bezpeãnûj í. Pfiímé porovnání i.m. forem tûchto pfiípravkû v ak dosud nebylo provedeno. Pokud nelze podat benzodiazepinová anxiolytika p.o. v tabletách nebo roztoku (clonazepam), mûïeme je aplikovat i.m. (diazepam ãi clonazepam). Musíme si v ak uvûdomit, Ïe pfii i.m. aplikaci diazepamu dosáhneme ve srovnání se stejnou dávkou p.o. jen 60% hladiny v plazmû. Maximálních koncentrací v plazmû je dosaïeno také pozdûji ve srovnání s p.o. podáním, jakoï i nástupu sedativního úãinku. Obdobnû je tomu i u clonazepamu, a proto lze preferovat, pokud to jde, jejich p.o. podání. Z dal ích benzodiazepinû je moïné pouïít v léãbû akutní agitovanosti i.m. aplikovan midazolam ãi flunitrazepam, které se v mal ch studiích ukázaly srovnatelné s i.m. haloperidolem [79,52,16]. Pokud nepomáhají antipsychotika nebo anxiolytika, obû skupiny kombinujeme [2,4]. Pokud se nám pfiesto nepodafií pacienta zklidnit ãi jsou opakované i.m. aplikace spojeny s velk m fyzick m odporem, lze vyuïít semidepotní formu zuclopenthixolu, která mûïe zajistit klinick úãinek trvající aï 3 dny. V pfiípadech, Ïe hrozí akutní ohroïení od agresivního psychotického pacienta a farmakologické intervence jsou neúãinné ãi nejsou moïné, zb vá jako nejkrajnûj í krok, na kterém se shodla skupina expertû, fyzické omezení ãi izolace pacienta [2] tab. 1, obr. 1. Akutní fáze léãby schizofrenie Zatímco v superakutní fázi léãby schizofrenie vystaãíme nûkdy s benzodiazepinov mi anxiolytiky, je v akutní fázi léãby schizofrenie nezbytné uïití antipsychotik. Na základû konsenzu expertû jsou doporuãována jako léky první volby antipsychotika 2. generace [51]. Léčba schizofrenie 417

3 Postup pfii farmakologické intervenci u agitovaného pacienta odmítá léky podrobné vysvětlení a zdůvodnění terapeutického zásahu odmítá léky a je extrémně nebezpečný sobě či okolí fyzické omezení či izolace agitovaný psychotický pacient souhlasí s podáním léků odmítá léky souhlasí s podáním léků parenterální podání antipsychotika, benzodiazepiny či jejich vzájemná kombinace Obr. 1 podle [54] Mohr, 2003a, a [44] Libiger a spol., 2002 podání per os 1. antipsychotika (nejlépe roztok) risperidon, haloperidol 2. benzodiazepiny diazepam, clonazepam, midazolam V recentní metaanal ze se v ak ne v echna zastoupená antipsychotika druhé generace (AP2) odli ovala statisticky v znamnû od antipsychotik první generace [15]. Nejlépe vy el ze srovnání clozapin, kter byl nejúãinnûj ím ze v ech antipsychotik 2. generace. Pro své moïné neïádoucí úãinky (pfiedev ím agranulocytóza) je clozapin v mnoh ch vodítkách doporuãován pro léãbu farmakorezistentních stavû, je v ak otázkou, zda by se mnohdy nevyplatilo sáhnout k nûmu dfiíve. Recentní dvojitû slepá studie srovnávající clozapin s chlorpromazinem prokázala rychlej í nástup úãinku a del í dobu udrïení remise pfii podávání clozapinu pacientûm s 1. epizodou schizofrenie, i kdyï rozdíl mezi poãtem dosaïen ch remisí se mezi obûma léky neli il [49]. V Davisovû metaanal ze [15] byly ve srovnání s antipsychotiky 1. generace statisticky v znamnû úãinnûj í: clozapin, amisulprid, risperidon, olanzapin. Zotepin, aripiprazol, sertindol, quetiapin, ziprasidon a remoxiprid nebyly signifikantnû úãinnûj í neï antipsychotika 1. generace. Volba antipsychotik vychází pfiedev ím z individuálního profilu pacienta, kdy bereme v úvahu profil neïádoucích úãinkû a zdravotní stav (tab. 2). Pokud to jde (spolupracující, relativnû klidn pacient), zaãínáme s nízk mi Tab. 1 FARMAKOLOGICKÉ MOÎNOSTI V LÉâBù AKUTNÍ AGITOVANOSTI PARENTERÁLNÍ FORMY PSYCHOFARMAK DOSTUPNÉ V âr skupina název pfiípravku dosis singula (mg) komentáfi benzodiazepiny clonazepam Rivotril 1 2 riziko respiraãního útlumu diazepam Seduxen, Apaurin 5 10 dlouh biologick poloãas eliminace, pomalé vstfiebávání, aktivní metabolity lorazepam 1 2 je v âr registrován, není v ak distribuován midazolam Dormicum, Midazolam 2,5 5 krátk biologick poloãas eliminace flunitrazepam Rohypnol 1 2 dlouh biologick poloãas eliminace, pomalé vstfiebávání, aktivní metabolity antipsychotika 1. generace haloperidol Haloperidol 0,5 10 riziko akutní dystonie, EPS, akatizie, vy í dávku doplníme radûji anticholinergním léãivem (napfi. biperiden) ãi benzodiazepinem chlorpromazin Plegomazin riziko ortostatické hypotenze a tachykardie, sniïuje epileptick práh levomepromazin Tisercin riziko ortostatické hypotenze a tachykardie zuclopenthixol Cisordinol-Acutard riziko akutní dystonie, EPS, akatizie antipsychotika 2. generace olanzapin Zyprexa 5 10 nízké riziko EPS, od roku 2004 bude kromû i.m. formy dostupná i rychle rozpustná tableta ziprasidon Zeldox prodlouïení QTc intervalu, nízké riziko EPS risperidon Risperdal sol. 0,5 2 pro akutní podání není dostupná i.m. aplikace, ale místo tablet lze pouïít roztok Poznámky: EPS extrapyramidov syndrom podle [11] Citrome, 2002, [55] Mohr, 2003a, [42] Kopeãek, Léčba schizofrenie

4 Tab. 2 NÍZKO A VYSOCE RIZIKOVÁ ANTIPSYCHOTIKA U PROBLÉMOV CH SKUPIN A U PACIENTÒ CITLIV CH NA NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY nízké riziko vysoké riziko jaterní postiïení amisulprid, flupenthixol, haloperidol, zotepin, sertindol sulpirid, zuclopenthixol ledvinné postiïení loxapin (není reg. v âr) amisulprid, risperidon, sulpirid, zotepin srdeãní choroby amisulprid, flupenthixol, olanzapin, clozapin, thioridazin, zotepin, sertindol, pimozid risperidon, sulpirid diabetes mellitus aripiprazol, ziprasidon, amisulprid, sulpirid, olanzapin, clozapin haloperidol, zuclopenthixol epilepsie amisulprid, haloperidol, quetiapin, risperidon, chlorpromazin, clozapin, zotepin sulpirid, zuclopenthixol glaukom (uzavfien úhel) haloperidol, risperidon, sulpirid olanzapin tûhotenství 0 zotepin poporodní laktace sulpirid, haloperidol (chlorpromazin) clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, zotepin, hyperprolaktinémie, aripiprazol, clozapin, quetiapin amisulprid, sulprid, risperidon amenorea agranulocytóza haloperidol, sulpirid, risperidon clozapin, chlorpromazin, thioridazin v anamnéze tardivní dyskineze clozapin, olanzapin haloperidol stáfií amisulprid, risperidon, sulpirid, olanzapin clozapin, thioridazin, zotepin neuroleptick maligní 0 vysokopotentní antipsychotika syndrom v anamnéze podle [5] Basire, 2002, [69] Taylor a spol., 2003 dávkami. Minimální úãinné dávky antipsychotik u první a rekurentní epizody ukazuje tab. 3. Dávky antipsychotik postupnû zvy ujeme v intervalu 1 2 t dnû, pokud nevidíme Ïádnou ãi jen minimální zmûnu stavu. U vût iny pacientû se doporuãuje terapie jedním antipsychotikem. V pfiípadû potfieby mûïeme antipsychotika kombinovat s thymoprofylaktiky (schizoafektivní porucha), benzodiazepinov mi anxiolytiky (úzkost, neklid) (cave na interakce), hypnotiky (nespavost). Úãinnost antipsychotika nelze posuzovat dfiíve neï za 4 t dny. Pokud nepozorujeme Ïádné zlep ení a dosáhli jsme maximálních povolen ch ãi sná en ch dávek, antipsychotikum zmûníme. Jinak zv íme dávku stávajícího antipsychotika na maximální a pokraãujeme v léãbû je tû 2 t dny (obr. 2) (tab. 3). Pokud jsme dosáhli uspokojivého zlep ení, pokraãujeme dále v léãbû tímto antipsychotikem v dosaïené dávce. Jinak pfiecházíme na jiné antipsychotikum a jeho úãinnost zhodnotíme obdobnû za 4 t dny. Pokud se stav v raznû nemûní ani po podání dvou antipsychotik, máme pfied sebou velice pravdûpodobnû farmakorezistentního pacienta (viz oddíl Farmakorezistence). Nûkdy vidíme v této fázi terapie v razné klinické zlep ení, ale objevují se neïádoucí úãinky, které mohou do budoucna v raznû ovlivnit pacientovu dal í dûvûru v toto antipsychotikum. Nûkteré Tab. 3 ANTIPSYCHOTIKA DÁVKOVÉ ROZMEZÍ neïádoucí úãinky mûïeme úspû nû korigovat pfiídatnou medikací: parkinsonismus (anticholinergika), dystonie (anticholinergika), akatizie (β-blokátory, BZD), ale i u té musíme zváïit, zda je z dlouhodobého hlediska moïná. V pfiípadû jin ch neïádoucích úãinkû musíme rovnou zmûnit antipsychotikum, napfi. pfii prodlouïení QT intervalu. Psychoterapeutické aktivity v této fázi léãby mají pfiedev ím podpûrnou a edukativní formu, která se snaïí o získání dûvûry k terapeutovi, náhledu na onemocnûní a získání pacienta pro léãivo minimální úãinné dávky (mg/den) max. dávka (mg/den) 1. epizoda rekurentní epizoda chlorpromazin 200* haloperidol (v jimeãnû více) fluphenazin 2* 4 20 perphenazin 8* 16* 64 (v jimeãnû více) sulpirid amisulprid risperidon zotepin 75* ziprasidon 80* clozapin quetiapin 150* olanzapin (40) sertindol 12 12* 24 aripiprazol 15* * odhad nedostatek dostupn ch dat podle [69] Taylor a kol., 2003 Léčba schizofrenie 419

5 Obr. 2 Vhodn postup pfii léãbû 1. epizody schizofrenie Ve stabilizaãní fázi se snaïíme podpofiit pacienta a minimalizovat stresové situace, abychom omezili riziko relapsu bûhem pfiechodu pacienta zpût do jeho sociálního prostfiedí. Tím se v praxi myslí sníïení pracovních nárokû a oãekávání jak pacientov ch, tak jeho nejbliï ích, které je po úfiední stránce stvrzeno pokraãující pracovní neschopností. Na zaãátku této fáze pfiechází nejãastûji hospitalizaãní péãe v péãi ambulantní (denní sanatoria ãi klasická ambulantní péãe) a je nesmírnû dûleïité, aby na sebe tyto formy péãe navazovaly. Koncem hospitalizace ovûfiujeme krátk mi propustkami zaãleàování pacienta do jeho sociálního prostfiedí. Pokud do lo díky terapii antipsychotiky ke zlep ení, mûli bychom pokraãovat úspû n m antipsychotikem ve stejné dávce pfiibliïnû 6 mûsícû [35]. V této fázi léãby se po vymizení pozitivních pfiíznakû mohou naplno projevit pfiíznaky negativní, které mohly b t v akutní fázi maskovány. Pokud pacient uïívá antipsychotika 1. generace, pfiejdeme na antipsychotika 2. generace, pokud je jiï pacient má, pfiejdeme na jinou úãinnou látku z této skupiny. Pokud chceme vymûnit antipsychotikum u stabilizovaného pacienta, je lépe pouïít zkfiíïenou titraci (postupné zvy ování nového antipsychotika a souãasnû postupné sniïování starého antipsychotika), neï náhle vysadit staré antipsychotikum a nasadit antipsychotikum nové. Negativní pfiíznaky jsou spolu s kognitivním deficitem jedním z nejvût- ích úskalí léãby schizofrenie. Nûkdy se za negativními pfiíznaky skr vá postschizofrenní deprese, která mûïe b t indukována vysok mi dávkami klasicantipsychotikum 2. generace 4 týdny kontrola compliance zvýšení na maximální snášenou dávku 2 4 týdny antipsychotikum 2. generace 4 týdny kontrola compliance zvýšení na maximální snášenou dávku 2 4 týdny spolupracující pacient je odpověď je odpověď je odpověď je odpověď zvážit augmentaci (tab. 5), příp. jednu z dalších variant převaha pozitivních příznaků či celkové zhoršení u nespolupracujícího pacienta antipsychotikum 1. generace depotní antipsychotikum zvaž augmentaci (tab. 5) nebo pokračovat v léčbě 1 2 roky pokračovat v léčbě 1 2 roky pokračovat v léčbě 1 2 roky pokračovat v léčbě 1 2 roky celkové zhoršení u spolupracujícího pacienta clozapin 6 měsíců minimálně 600 mg/den nebo maximálně snášené dávky augmentační strategie (viz tab. 5) léãebnou spolupráci. V této fázi léãby je také dûleïité kontaktovat rodinné pfiíslu níky, které informujeme o povaze onemocnûní a snaïíme se, aby vytvofiili chápavé a podporující terapeutické prostfiedí [54]. Po 6t denní léãbû antipsychotiky dosahuje pfiibliïnû 60 % pacientû remise ãi má jen mírné pfiíznaky, zbytek pacientû má stfiední aï závaïné psychotické pfiíznaky. U 8 % pacientû nedochází ke zlep ení, ãi se objevuje naopak zhor ení [38,57]. Tato fáze se odehrává nejãastûji bûhem hospitalizace, ale u dobfie spolupracujících pacientû, kde jsou zachycena ãasná stadia onemocnûní nebo psychotické pfiíznaky nejsou floridní, lze zvládnout tuto léãebnou fázi i ambulantnû. To má své v hody (napfi. pacient není konfrontován s prostfiedím lûïkov ch psychiatrick ch zafiízení, coï mûïe b t faktor sniïující pocit stigmatu), ale i nev hody (nedochází ke sníïení stresov ch podnûtû ze sociálního prostfiedí, nelze pruïnû pfiizpûsobovat medikaci). Stabilizaãní fáze 420 Léčba schizofrenie

6 k ch antipsychotik, a pak jsou na místû antipsychotika 2. generace, pfiípadnû antidepresiva ze skupiny zpûtného vychytávání serotoninu, pokud se depresivní pfiíznaky objeví pfii terapii antipsychotiky 2. generace. Pacient se v této fázi léãby úãastní psychoterapeutick ch intervencí, které mají stále podpûrn a edukativní charakter, ale mohou b t ménû direktivní a strukturované neï v akutní fázi. UdrÏovací (profylaktická) fáze V této fázi léãby je pacient v optimálním pfiípadû bez psychotick ch pfiíznakû, pfiípadnû se vyskytují, ale jsou v pozadí a neovlivàují v raznû fungování pacienta. I kdyï je pacient v úplné remisi, je nutné podávat antipsychotika, abychom udrïeli zlep ení a zabránili rozvoji relapsu. PouÏíváme obvykle niï í dávky antipsychotik neï ve fázi akutní a stabilizaãní, av ak musíme b t ostra- Ïití, zda se neobjevují ãasné pfiíznaky relapsu. V této fázi onemocnûní se mohou vyskytnout nûkteré neïádoucí úãinky dlouhodobé léãby antipsychotiky, jako je porucha glycidového metabolismu s hyperglykémií, porucha lipidového metabolismu, amenorea daná zv en m prolaktinem ãi v skyt tardivních dyskinezí [14]. Na pacienta mohou také dolehnout neïádoucí úãinky, které se objevují jiï v ãasnûj ích stadiích léãby, ale nejsou tak silnû uvûdomovány (pfiib vání na hmotnosti, útlum, sexuální poruchy) a jeï mohou vést k pfiedãasnému vysazení medikace. MoÏné neïádoucí úãinky antipsychotik monitorujeme (tûlesná hmotnost, EKG, jaterní testy, glukózov a lipidov metabolismus, prolaktin), aktivnû se na nû dotazujeme a udrïovací léãbu podle nich upravujeme. Nedostateãnou spolupráci pfii léãbû fie íme podáváním depotních forem. Jejich trvalé podávání vede ke sníïení rizika relapsu, ale mûïe b t doprovázeno dlouhodob mi komplikacemi léãby, negativní symptomatologií, ztrátou iniciativy, tardivními motorick mi poruchami [44]. U stabilního pacienta, kter nemá pozitivní pfiíznaky, mûïeme dávku antipsychotika postupnû redukovat. Po první atace schizofrenního onemocnûní by léãba antipsychotiky mûla trvat minimálnû jeden aï dva roky, ale délku trvání udrïovací léãby je lépe neohraniãovat. Pokud se u pacienta s první epizodou schizofrenie nevyskytly pozitivní pfiíznaky v prûbûhu jednoho roku udr- Ïovací terapie, mûïeme vyzkou et antipsychotikum pozvolna vysazovat (zvlá tû pomalu a postupnû vysazujeme clozapin a quetiapin!!!). Musíme v ak provádût ãasté kontroly, abychom zachytili pfiípadné ãasné prodromy hrozícího relapsu a pacienti i pfiíbuzní by mûli b t pouãeni o pfiíznacích hrozícího relapsu a o krizovém plánu [35]. I u dobfie zaléãen ch pacientû, u kter ch byla vysazena antipsychotika, docházelo k relapsu u 75 % z nich bûhem 6 24 mûsícû po jejich vysazení [39]. Antipsychotika nevysazujeme u pacientû se suicidiálním pokusem, násilím a agresivním chováním v anamnéze. U pacientû s více neï jednou epizodou by udrïovací léãba mûla trvat minimálnû 5 let. BohuÏel i u 30 % z tûch pacientû, ktefií uïívají udrïovací dávky antipsychotik, se v prvním roce objeví relaps. Je to v ak v raznû ménû (65 %) neï u tûch, ktefií uïívají v prvním roce placebo [62a]. Psychoterapeutické intervence zahrnují reedukaci a nácvik pracovních, sociálních dovedností [12] a rehabilitaci kognitivních funkcí [41a]. Vhodné je, aby pracovní zatíïení probíhalo v poãátcích v chránûném prostfiedí, které toleruje niï í v konnost, která mûïe b t dána kombinací kognitivního deficitu a psychofarmakologické terapie. Relaps Relaps schizofrenie se objevuje u 80 % neléãen ch pacientû, a proto je nutná udrïovací terapie. BohuÏel do souãasné doby neumíme identifikovat 20 % pacientû, ktefií nerelabují po vysazení medikace a nepotfiebují tak dlouhodobou léãbu antipsychotiky [39,25]. Po zastavení léãby mûïe b t relaps zpoïdûn o 2 6 mûsícû, kdy se pacienti cítí obvykle lépe (nejsou je tû psychotické pfiíznaky, a navíc chybí neïádoucí úãinky). Pfii relapsu schizofrenie je dûleïité zjistit, zda lze vysledovat sociální (napfi. rozvod, ztráta zamûstnání) ãi psychologické faktory (silniãní kontrola, náv tûva kontrolora) vedoucí ke znovuobjevení psychózy. Dal í postup také záleïí na tom, zda se relaps objevil, pfiestoïe pacient uïíval antipsychotika, nebo protoïe antipsychotika neuïíval vysadil je sám, ãi byla vysazena po vzájemné dohodû s lékafiem (obr. 3). Pokud se relaps objevil, pfiestoïe pacient uïíval antipsychotika, je vhodné zkontrolovat, zda je pacient vskutku uïíval v doporuãené dávce. Pokud toto antipsychotikum pacient sná el dobfie a mûïeme dávku antipsychotika zv it, pokraãujeme s tímto antipsychotikem ve vy ích dávkách. Pokud pacient dávku sníïil, ptáme se, zda se neobjevily nûjaké neïádoucí úãinky, které jej k tomu vedly. Pak bychom volili jiné antipsychotikum, které postrádá tyto neïádoucí úãinky. Nejãastûji dochází k relapsu, protoïe pacienti sami léky vysadí. Nûkdy to mûïe b t vlivem neïádoucích úãinkû, jindy tím, Ïe se pacienti cítí jiï dobfie a nechtûjí dále uïívat léky. Je dûleïité rozpoznat, do které kategorie pacient patfií, neboè u první skupiny volíme následnû antipsychotika, jeï postrádají neïádoucí úãinky, které vedly k vysazení léãby, u druhé skupiny mûïeme pokraãovat s pûvodním antipsychotikem a pacienta podrobnû edukujeme. Pokud se relaps objeví po plánovaném vysazení, vracíme se k úspû nému antipsychotiku z minulosti a pokraãujeme v jeho podávání alespoà 5 let. Farmakorezistence Farmakorezistence b vá ve studiích definována odli nû. V jedné z nejuznávanûj ích studií, kdy byl srovnáván úãinek clozapinu a chlorpromazinu u farmakorezistentních pacientû se schizofrenií, byla farmakorezistence definována jako selhání v odpovûdi na tfii klasická antipsychotika (rûzné chemické skupiny a vïdy byl pouïit haloperidol) podávaná v dostateãné dávce (min chlorpromazinov ch ekvivalentû) a dostateãnû dlouho (minimálnû 6 t dnû). V této studii byl clozapin v znamnû úãinnûj í (30 % respondérû) neï chlorpromazin (4 % respondérû) Tab. 4 DEPOTNÍ ANTIPSYCHOTIKA léãivo název pfiípravku dávkové rozmezí dávkov interval haloperidol decanoat Haloperidol decanoat 1 6 ml ( mg) 4 t dny fluphenazin decanoat Moditen 6,25 25 mg 3 4 t dny flupenthixol Fluanxol mg 2 4 t dny zuclopenthixol acetat Cisordinol-Acutard mg 3 dny zuclopenthixol decanoat Cisordinol depot mg 2 4 t dny risperidon Risperidal Consta mg 2 t dny Léčba schizofrenie 421

7 Obr. 3 Schéma vhodného postupu pfii relapsu schizofrenie I. užíval pacient antipsychotika? ne II. vysadil pacient antipsychotika spontánně? ne III. šlo o plánované vysazení podej AP úspěšné v minulosti [40]. Vy í úãinnost clozapinu v léãbû farmakorezistentních pacientû ve srovnání s antipsychotiky 1. generace potvrdily také nûkteré [10], nikoliv v ak v echny metaanal zy [56]. Jako rezistentní pacienti jsou hodnoceni nejen ti, ktefií se nelep í, ale také pacienti, ktefií netolerují vedlej í pfiíznaky. Podle odhadû je % pacientû farmakorezistentních [48]. V souãasné dobû, kdy jsou doporuãována jako léky první volby antipsychotika 2. generace, by mûla b t vyzkou ena alespoà dvû antipsychotika z této generace s odli n m mechanismem úãinku. Pfiedtím neï je jedno antipsychotikum vyhodnoceno jako neúãinné, mûlo by b t podáváno v maximální dávce. Také je vhodné ovûfiit léãebnou spolupráci pacienta (zmûfiení plazmatické hladiny antipsychotika, zmûfiení prolaktinémie jen u antipsychotik zvy- ujících prolaktin). U nespolupracujících pacientû je v hodné uïití depotních antipsychotik (tab. 4). Nûkteré dvojitû slepé studie ukazují srovnateln úãinek olanzapinu [73] ãi risperidonu s clozapinem [7] u farmakorezistentních schizofrenních pacientû, ale vût inou se jedná o populace pacientû, ktefií byli hodnoceni mûkãími" neï Kaynov mi kritérii farmakorezistence [40]. Pokud ani po clozapinu nebo dal ím antipsychotiku 2. generace nedojde ke zlep ení stavu, je vhodné pfiistoupit ke kombinaci antipsychotik ãi jiné augmentaãní strategii (tab. 5). Jednou z mála odûvodnûn ch a studií potvrzen ch kombinací antipsychotik se jeví kombinace clozapinu se selektivním antidopaminergním antipsychotikem úãinné u antipsychoticky rezistentních schizofrenních" pacientû s nerozpoznanou epilepsií, kde byly psychotické pfiíznaky zpûsobeny komplexními parciálními záchvaty [8]. Valproát kombinovan s haloperidolem sniïoval hostilitu [17] a vedl také ke sní- Ïení CGI a negativních pfiíznakû ve srovnání s placebem [75]. Kombinace olanzapinu ãi risperidonu s valproátem v dávkách mg/kg/den vedla k signifikantnímu zlep ení v celkové kále PANNS i pod kále pozitivních pfiíznakû a úãinek byl rychlej í ve srovnání s monoterapií jednotliv mi antipsychotiky [9]. Aãkoliv je po augmentaci lithiem popisováno v dfiívûj ích studiích zlep ení psychotick ch pfiíznakû [35], studie z posledních let toto zlep ení nepotvrzují [13,62,76]. Kombinace lithia s antipsychotiky je úãinnûj í u schizoafektivních pacientû, u pacientû s afektivními epizodami v anamnéze a u schizofrenních pacientû s afektivní komponentou, kde terapeuticky ovlivàuje pfiedev ím úzkost a náladu [3,70], neï u pacientû bez afektivní komponenty [65]. Pfii léãbû lithiem je nutné kontrolovat plazmatické hladiny lithia tak, aby byly v rozmezí 0,5 0,2 mmol/l. ECT bylo úãinné v monoterapii ãi v kombinaci s antipsychotiky první generace u nûkter ch pacientû s akutní schizofrenií [23], pfiedev ím v ak u katatonní formy a schizoafektivní poruchy [24]. Úãinné pouïití ECT u terapeuticky reziano ano 1) zkontroluj compliance byla-li špatná, jdi na II (1 3) 2) při dobré snášenlivosti zvyš dávku 3) změň antipsychotikum nebo použij augmentační postupy 1) je to kvůli nežádoucím účinkům? (podej antipsychotika bez těchto nežádoucích účinků) 2) antipsychotika (AP) úspěšná v minulosti či z psychol. důvodů jiné AP 3) edukace sulpiridem [63]. V jedné kazuistické sérii je popsána také augmentace clozapinu haloperidolem [61]. V randomizované, placebem kontrolované, pfiekfií- Ïené studii bylo pfiidání lamotriginu (200 mg) ke clozapinu v znamnû úãinnûj í ve srovnání s placebem v redukci pozitivních pfiíznakû a v eobecné psychopatologie u farmakorezistentních pacientû. Ovlivnûní negativních pfiíznakû nebylo pozorováno [69a]. Nûktefií pacienti léãbu clozapinem nesná ejí ãi je kontraindikovaná. Potom podáváme jiná antipsychotika, která v pfiípadû potfieby mûïeme kombinovat s benzodiazepiny, lithiem, antiepileptiky [38a] a antidepresivy [77]. V pfiípadû neúspûchu lze zváïit elektrokonvulzivní terapii. PouÏití benzodiazepinov ch anxiolytik spolu s antipsychotiky je vhodné ke kontrole psychotického vzru ení, úzkosti, tenze, podráïdûnosti a hostility [78]. Terapeutick úãinek je rychl, ale bûhem nûkolika t dnû u vût iny pacientû mizí s rozvojem tolerance. Nejsou dûkazy, které by ukazovaly, Ïe existují rozdíly v úãinnosti mezi benzodiazepinov mi anxiolytiky (diazepam, chlordiazepoxid, alprazolam, lorazepam, clonazepam) u pacientû se schizofrenií [78]. Carbamazepin s plazmatickou hladinou 5 18 µg/ml v kombinaci s antipsychotiky vede ke sníïení EEG abnormit, poruch chování, agresivity, úzkosti a deprese [64]. Podávání carbamazepinu jako pfiídatné medikace k antipsychotikûm nevedlo po 4 t dnech dvojitû slepého, placebem kontrolovaného sledování ke sníïení psychotick ch pfiíznakû [58]. UÏití carbamazepinu bylo Tab. 5 AUGMENTAâNÍ STRATEGIE P I FARMAKOREZISTENCI pfii léãbû clozapinem sulpirid ãi haloperidol lamotrigin pfii léãbû antipsychotiky valproát carbamazepin lithium benzodiazepiny ECT dal í experimentální augmentaãní postupy rtms D-cykloserin glycin dopaminergní agonisté napfi. bromocriptin, tergurid, dexamfetamin kyselina listová, cobalamin a pyridoxin u pacientû se zv enou hladinou homocysteinu estradiol u Ïen ω-3 mastné kyseliny 422 Léčba schizofrenie

8 Tab. 6 LÉâBA SCHIZOFRENIE ZAMù ENÁ NA JEDEN CÍLOV SYNDROM, P ÍZNAK âi NEÎÁDOUCÍ ÚâINEK cílov pfiíznak léãba 1. volby alternativy deprese AP2 ãi SSRI lithium, carbamazepin, ECT dysforie AP2 SSRI, pokud nejde o dysforii pfii akatizii nespavost zolpidem nitrazepam, tisercin, chlorpromazin, chlorprothixen, clonazepam úzkost vysokopotentní BZD lithium (napfi. lorazepam ãi clonazepam) agresivita/násilí clozapin carbamazepin, valproát, β-blokátory suicidialita clozapin olanzapin katatonie ECT + lorazepam jiné benzodiazepiny nespolupráce risperidon ostatní depotní pfiípravky negativní pfiíznaky clozapin amisulprid, olanzapin, risperidon, dal í AP2 kognitivní pfiíznaky AP2 RHB kognitivních funkcí parkinsonoid quetiapin, olanzapin, clozapin benztropin 0,5 2 mg/d ãi sníïení dávky stávajícího AP akatizie propranolol ãi sníïení AP benzodiazepiny zvy ování hmotnosti ziprasidon, aripiprazol amisulprid, haloperidol hyperprolaktinémie, aripiprazol, clozapin, quetiapin AP + bromocriptin (2 10 mg), AP + amantadin galaktorea tardivní dyskineze clozapin quetiapin, olanzapin, aripiprazol velká sedace amisulprid, sulpirid, aripiprazol, haloperidol AP pfiesunout na noc posturální hypotenze amisulprid, sulpirid aripiprazol, haloperidol prodlouïen QT interval olanzapin amisulprid, aripiprazol sexuální neïádoucí úãinky sníïení dávky, quetiapin AP + cyproheptadin, AP + yohimbin neuroleptick vysazení AP + dantrolen + maligní syndrom + ECT + symptomatická léãba Vysvûtlivky: AP2 antipsychotika 2. generace SSRI inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu podle [69,51] Taylor 2003, McEvoy, et al., 1999 stentní formy schizofrenie je dokumentováno v kombinaci s klasick mi antipsychotiky i clozapinem v nûkolika kazuistick ch sdûleních a sériích [69b]. V dosud jediném nejsystematiãtûj ím otevfieném sledování, které hodnotilo úãinek ECT u farmakorezistentních pacientû se schizofrenií, ktefií nezareagovali na clozapin, bylo u 15 pacientû provedeno 15,9 ±4,2 aplikací ECT souãasnû s podáváním olanzapinu a risperidonu. Tato skupina byla srovnávána s farmakorezistentními pacienty, ktefií nezareagovali na clozapin, odmítli ECT a byli léãeni srovnateln mi dávkami risperidonu a olanzapinu. Skupina léãená ECT dosáhla statisticky v znamného zlep ení pouze v celkové hodnotící kále (GAS) a CGI. Byl zaznamenán trend k redukci pozitivních a negativních pfiíznakû, kter v ak nedosahoval statistické v znamnosti. Z 15 pacientû se 6 nezlep ilo v CGI, u 5 bylo zaznamenáno zlep ení trvající 2 mûsíce od ukonãení ECT, u 4 byla zahájena druhá série ECT, protoïe po úvodním zlep ení do lo po 3 6 t dnech k relapsu [69b]. Po 3 6 mûsících od ukonãení ECT se stav pacientû, ktefií se zlep ili, vrátil do stavu pfied léãbou. Toto zji tûní vede k úvaze, Ïe by u respondérû na ECT mohla b t udrïovací terapie ECT, která je popisována v kazuistick ch sdûleních a jeï je provádûna v intervalu 1x t dnû aï 1x mûsíãnû [69b] tab. 5. Experimentální postupy v léãbû schizofrenie Na rozdíl od pfiedchozích oddílû, kde se údaje o léãbû opírají pfiedev ím o dobfie prozkoumané postupy ãi o postupy dlouhodobû klinicky pouïívané, budou v této ãásti zmínûny postupy, které jsou zatím ménû vûdecky podlo- Ïené, vedly k pfiízniv m v sledkûm jen u malé skupiny nemocn ch ãi pouze k malému, ale statisticky v znamnému úãinku. Tváfií v tváfi reálnému pacientovi, kter je farmakorezistentní, je na zvá- Ïení lékafie a pacienta, zda se pokusí o nûkter z následujících krokû. U perzistentních sluchov ch halucinací vedla aplikace repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rtms) 1 Hz, na levou temporo-parietální kûru k redukci sluchov ch halucinací [36]. Úãinek pfietrvával u 52 % pacientû i po 15 t dnech od poslední aplikace rtms. Aplikace rtms na levou dorzolaterální prefrontální kûru o frekvenci (10 Hz) vedla k signifikantní redukci negativních pfiíznakû schizofrenie. Pfii terapii v ak bylo pozorováno mírné zhor ení pozitivních pfiíznakû [43]. D-cykloserin v dávce 50 mg/den v kombinaci s AP1 a risperidonem, nikoliv v ak clozapinem, zlep oval negativní pfiíznaky o 23 %, respektive o 10 % [21]. Pfiidání glycinu 0,8 g/kg/den u rezistentních schizofrenikû ukázalo v znamné sníïení negativních a kognitivních pfiíznakû. Nejlep í v sledky byly u pacientû s nízkou hladinou glycinu pfied léãbou [33]. Glycin v dávce 60 g/den nemûl v znamn úãinek po pfiidání ke clozapinu [20], ale v jiné studii vedl ke 34% redukci negativních pfiíznakû Léčba schizofrenie 423

9 u pacientû léãen ch rûzn mi antipsychotiky (pfievaïoval clozapin a olanzapin) [39a]. Po podání dopaminergních agonistû bromocriptinu [47], terguridu [68] a dexamphetaminu [71a] bylo pozorováno sníïení negativních pfiíznakû alespoà u nûkter ch subpopulací pacientû. Aplikace estradiolu deseti pacientkám, u kter ch se objevila psychóza bûhem pfiechodu, vedla u v ech k rychlému vymizení psychotick ch pfiíznakû do dvou t dnû od zaãátku léãby monoterapií estradiolem [1]. Pfiidání ω-3 mastn ch kyselin, jako je napfi. kyselina eikosapentaenová, po dobu 3 mûsícû v dávce 2 3 g spolu s antipsychotiky, zvlá tû pak clozapinem [60], mûïe vést ke zlep ení negativních i pozitivních pfiíznakû schizofrenie, jakoï i dyskinezí [19]. Léãba schizofrenie zamûfiená na jeden cílov syndrom ãi pfiíznak Na poãátku léãby schizofrenie se sna- Ïíme ovlivnit v echny pfiíznaky onemocnûní, v pozdûj ích stadiích onemocnûní se mûïe stát, Ïe jeden syndrom ãi pfiíznak v raznû dominuje nad ostatními. Pak je vhodné zamûfiit se pfiedev ím na tento cílov pfiíznak. MoÏnosti léãby zamûfiené na jeden cílov syndrom ãi pfiíznak ukazuje tab. 6. Závûr Zavedení antipsychotik v 50. letech minulého století znamenalo velk posun v léãbû schizofrenie a umoïnilo i její ambulantní léãbu, otevfiení léãeben a jejich ãásteãné vyprázdnûní. Antipsychotika první generace jsou úãinná pfiedev ím ve zvládání pozitivních pfiíznakû schizofrenie, kognitivní funkce a negativní pfiíznaky ovlivàují pouze minimálnû. To odráïí pozorování [32], Ïe v sledn funkãní stav se jen minimálnû zlep il, porovnáváme-li období mezi lety Pokud chceme dosáhnout úplné psychosociální úzdravy pacienta, nemûïeme se spokojit jen se zlep ením pozitivních pfiíznakû, ale musíme také pozitivnû ovlivnit negativní pfiíznaky a kognitivní funkce. Ty jsou totiï více neï psychotické pfiíznaky spojeny s úrovní psychosociálního fungování [30]. Velligan [71] ukázal, Ïe neurokognitivní deficit je mnohem silnûj ím prediktorem komunitního fungování neï pozitivní, a dokonce i negativní pfiíznaky. Antipsychotika druhé generace minimálnû stejnû úãinnû ovlivàují pozitivní pfiíznaky, jsou lépe sná ena a nûkterá vedou k ãásteãnému zlep ení negativních a kognitivních pfiíznakû. Antipsychotika druhé generace spolu s psychosociálními intervencemi jsou v souãasné dobû standardní léãbou, která je v ak bohuïel jen ãásteãnû úspû ná. Práce byla podpofiena grantem M MT âr LN00B122. Literatura [1] Ahokas A, Aito M, Rimon R. Positive treatment effect of estradiol in postpartum psychosis: a pilot study. J Clin Psychiatry Mar;61(3): [2] Allen MH, Currier GW, Hughes DH, Reyes- Harde M, Docherty JP; Expert Consensus Panel for Behavioral Emergencies. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of behavioral emergencies. Postgrad Med 2001;(Spec No):1 88;quiz [3] Atre-Vaidya N, Taylor MA. Effectiveness of lithium in schizophrenia: do we really have an answer? J Clin Psychiatry 1989; 50(5): [4] Battaglia J, Moss S, Rush J, Kang J, Mendoza R, Leedom L, Dubin W, McGlynn C, Goodman L. Haloperidol, lorazepam, or both for psychotic agitation? A multicenter, prospective, double-blind, emergency department study. Am J Emerg Med 1997;15(4): [5] Bazire S. Psychotropic Drug Directory, Bath Press, Bath [6] Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Kunz M, Chakos M, Cooper TB, Horowitz TL, Lieberman JA. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2002;159(6): [7] Bondolfi G, Dufour H, Patris M, May JP, Billeter U, Eap CB, Baumann P. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. The Risperidone Study Group. Am J Psychiatry 1998;155(4): [8] Brewerton TD. The phenomenology of psychosis associated with complex partial seizure disorder. Ann Clin Psychiatr 1997;9: [9] Casey DE, Daniel DG, Wassef AA, Tracy KA, Wozniak P, Sommerville KW. Effect of divalproex combined with olanzapine or risperidone in patients with an acute exacerbation of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2003; 28(1): [10] Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158(4): [11] Citrome L. Atypical antipsychotics for acute agitation. Postgraduate Medicine 2002;112(6): [12] Chien HC, Ku CH, Lu RB, Chu H, Tao YH, Chou KR. Effects of social skills training on improving social skills of patients with schizophrenia. Arch Psychiatr Nurs 2003;17(5): [13] Collins PJ, Larkin EP, Shubsachs AP. Lithium carbonate in chronic schizophrenia a brief trial of lithium carbonate added to neuroleptics for treatment of resistant schizophrenic patients. Acta Psychiatr Scand 1991;84(2): [14] âe ková E. Úskalí dlouhodobé léãby atypick mi neuroleptiky. âes Slov Psychiatrie 2000; 6: [15] Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60(6): [16] Dorevitch A, Katz N, Zemishlany Z, et al. Intramuscular flunitrazepam versus intramuscular haloperidol in the emergency treatment of aggressive psychotic behavior. Am J Psychiatry 1999;156: [17] Dose M, Hellweg R, Yassouridis A, Theison M, Erich HM. Combined treatment of schizophrenic psychoses with haloperidol and valproate. Pharmacopsychiatry 1998;31: [18] Dursun SM, McIntosh D. Clozapine plus lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia. Arch Gen Psychiatr 1999;56: 950. [19] Emsley R, Myburgh C, Oosthuizen P, van Rensburg SJ. Randomized, placebo-controlled study of ethyl-eicosapentaenoic acid as supplemental treatment in schizophrenia. Am J Psychiatry 2002;159(9): [20] Evins AE, Fitzgerald SM, Wine L, Rosselli R, Goff DC. Placebo-controlled trial of glycine added to clozapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157(5): [21] Evins AE, Amico E, Posever TA, Toker R, Goff DC. D-Cycloserine added to risperidone in patients with primary negative symptoms of schizophrenia. Schizophr Res 2002;56(1-2): [22] Fabrazzo M, La Pia S, Monteleone P, Esposito G, Pinto A, De Simone L, Bencivenga R, Maj M. Is the time course of clozapine response correlated to the time course of clozapine plasma levels? A one-year prospective study in drug-resistant patients with schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2002;27(6): [23] Fink M. Is ECT a useful therapy in schizophrenia?. In: Brady JP and Brodie HKH, Editors, Controversy in Psychiatry, Saunders, Philadelphia, PA, 1978: [24] Fink M, Sackeim HA. Convulsive therapy in schizophrenia. Schizophr Bull 1996;22: [25] Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;2:321(7273): [26] Goff DC, Tsai G, Manoach DS, Flood J, Darby DG, Coyle JT. D-cycloserine added to clozapine for patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1996;153(12): [27] Goff DC, Tsai G, Levitt J, Amico E, Manoach D, Schoenfeld DA, Hayden DL, McCarley R, Coyle JT. A placebo-controlled trial of D-cycloserine added to conventional neuroleptics in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1999; 56(1):21 7. [28] Goff DC, Henderson DC, Evins AE, Amico E. A placebo-controlled crossover trial of D-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;45(4): [29] Goff DC, Tsai G, Manoach DS, Coyle JT. Dosefinding trial of D-cycloserine added to neuroleptics for negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 1995;152(8): [30] Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996;153(3): [31] Guy W. Early Clinical Drug Evaluation Unit (ECDEU) assessment manual for psychopharmacology. Publication no ;1976; National Institute of Mental Health, Rockville, MD. [32] Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux C, Oepen G. One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994;151(10): [33] Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, Mordel C, Horowitz A, Kelly D. Double-blind, placebocontrolled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia. Br J Psychiatry 1996;169(5): [34] Heresco-Levy U, Ermilov M, Shimoni J, Shapira B, Silipo G, Javitt DC. Placebo-controlled trial of D-cycloserine added to conventional neuroleptics, olanzapine, or risperidone in schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159(3): [35] Herz MI, Liberman PR, Marder SR, McGlashan TH, Watt RJ, Wang P. Practice Guidelines for the Treatment of Patiens with Schizophrenia. 424 Léčba schizofrenie

10 In: McIntair JS, Charles SC. APA Practice Guidelines for the Treatment of Psychiatric disorders, [36] Hoffman RE, Hawkins KA, Gueorguieva R, Boutros NN, Rachid F, Carroll K, Krystal JH. Transcranial magnetic stimulation of left temporoparietal cortex and medication-resistant auditory hallucinations. Arch Gen Psychiatry 2003;(1): [37] Hollister LE, Müller-Oerlinghausen B, Rickels K, Shader RI. Clinical uses of benzodiazepines. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 1): 72S 81S. [38] Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr: Principles and practice of Psychopharmacotherapy. Baltimore: Wiliams a Wilkins, 1993: [38a] Hosak L, Libiger J. Antiepileptic drugs in schizophrenia: a review. Eur Psychiatry 2002;17: [39] Johnstone EC, Geddes J. How high is the relapse rate in schizophrenia? Acta Psychiatr Scand 1994;382(Suppl):6 10. [39a] Javitt DC, Silipo G, Cienfuegos A, et al. Adjunctive high-dose glycine in the treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2001;4(4): [40] Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: [41] Kay SR. Positive and negative symptoms in schizophrenia. Assessment and research. New York: Brunner-Mazel,1991. [41a] Krabbendam L, Aleman A. Cognitive rehabilitation in schizophrenia: a quantitative analysis of controlled studies. Psychopharmacology (Berl) 2003;169(3 4): [42] Kopeãek M. Komentáfi Atypická antipsychotika v léãbû akutní agitace. V hody nov ch intramuskulárních lékov ch forem. Medicína po promoci 2003;2: [43] Langgut B, Eichhammer P, Kharraz A, Wiegand R, Hajak G. rtms for the treatment of schizophrenia a pilot study. Poster in 16th ECNP Congress, September 20 24, Prague. [44] Libiger J, vestka J, Seifertová D. Farmakoterapeutické postupy v léãbû schizofrenní poruchy. Praha: Academia Medica Pragensis [45] Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361(9369): [46] Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM.Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory metaanalysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003;160(7): [47] Levi-Minzi S, Bermanzohn PC, Siris SG. Bromocriptine for "negative" schizophrenia. Compr Psychiatry 1991;32(3): [48] Lieberman JA. Prediction of outcome in firstepisode schizophrenia. J Clin Psychiatry 1993; [49] Lieberman JA, Phillips M, Gu H, Stroup S, Zhang P, Kong L, Ji Z, Koch G, Hamer RM. Atypical and conventional antipsychotic drugs in treatment-naive first-episode schizophrenia: a 52-week randomized trial of clozapine vs chlorpromazine. Neuropsychopharmacology 2003;28(5): [50] McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, Addington J, Miller TJ, Woods SW, Hawkins KA, Hoffman R, Lindborg S, Tohen M, Breier A. The PRIME North America randomized double-blind clinical trial of olanzapine versus placebo in patients at risk of being prodromally symptomatic for psychosis. I. Study rationale and design. Schizophr Res 2003;1;61(1):7 18. [51] McEvoy, et al. Treatment of schizophrenia The expert consensus guideline series. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 11:3 80. [52] Mendoza R, Djenderedjian AH, Adams J, et al. Midazolam in acute psychotic patients with hyperarousal. J Clin Psychiatry 1987;48(7): [53] Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) schizophrenia algorithms. J Clin Psychiatry 1999;60(10): [54] Mohr P. Antipsychotika druhé generace v léãbû akutní psychotické agitovanosti. Psychiatrie pro praxi, [55] Mohr P. Psychotická onemocnûní a jejich terapie. Lékafiské listy, 2003;4:8 17. [56] Moncrieff J. Clozapine vs conventional antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia: a re-examination. Br J Psychiatry 2003;183: [57] National Institute of Mental Health Psychopharmacology service Center Collaborative Study Group: Phenothiazine treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964;10: [58] Okuma T, Yamashita I, Takahashi R, Itoh H, Otsuki S, Watanabe S, et al., A double-blind study of adjunctive carbamazepine versus placebo on excited states of schizophrenic and schizoaffective disorders. Acta Psychiatr Scand 1989;80: [59] Overall JE, Gorham DR. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychological Reports 1962;10: [60] Peet M, Horrobin DF; E-E Multicentre Study Group. A dose-ranging exploratory study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with persistent schizophrenic symptoms. J Psychiatr Res 2002;36(1):7 18. [61] Rajarethinam R, Gilani S, Tancer M, DeQuardo J. Augmentation of clozapine partial responders with conventional antipsychotics. Schizophr Res 2003;1;60(1):97 8. [62] Schulz SC, Thompson PA, Jacobs M, Ninan PT, Robinson D, Weiden PJ, Yadalam K, Glick ID, Odbert CL. Lithium augmentation fails to reduce symptoms in poorly responsive schizophrenic outpatients. J Clin Psychiatry 1999;60(6): [62a] Schooler NR, Levine J, Severe JB, Brauzer B, DiMascio A, Klerman GL, Tuason VB. Prevention of relapse in schizophrenia. An evaluation of fluphenazine decanoate. Arch Gen Psychiatry 1980;37(1): [63] Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, Modai I, Khaikin M, Weizman A. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 1997;171: [64] Simhandl C, Meszaros K. The use of carbamazepine in the treatment of schizophrenic and schizoaffective psychoses: a review. J Psychiatr Neurosci 1992;17:1 14. [65] Small JG, Klapper MH, Malloy FW, Steadman TM. Tolerability and efficacy of clozapine combined with lithium in schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 2003;23(3): [66] vestka J. Intramuskulární ziprasidon rychle úãinkující antipsychotikum 2. generace. Psychiatrie 2003;2: [67] vestka J. Intramuskulární olanzapin. Psychiatrie 2002;6: [68] vestka, J. Controlled Comparison of Terguride and Perphenazine in Acute Schizophrenia. XXth C.I.N.P. congress, Melbourne June 23 27, [69] Taylor D, McConnell H, McConnell D, Kerwin R. The South London and Maudsley NHS Trust 2003 Prescribing Guidelines. 7th edition, [69a] Tiihonen J, Hallikainen T, Ryynanen OP, Repo-Tiihonen E, Kotilainen I, Eronen M, Toivonen P, Wahlbeck K, Putkonen A. Lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia: a randomized placebo-controlled crossover trial. Biol Psychiatry 2003;54(11): [69b] Tang WK, Ungvari GS. Efficacy of electroconvulsive therapy in treatment-resistant schizophrenia: a prospective open trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27(3): [70] Terao T, Oga T, Nozaki S, Ohta A, Ohtsubo Y, Yamamoto S, Zamami M, Okada M. Lithium addition to neuroleptic treatment in chronic schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Acta Psychiatr Scand 1995;92(3): [71] Velligan DI, Mahurin RK, Diamond PL, Hazleton BC, Eckert SL, Miller AL. The functional significance of symptomatology and cognitive function in schizophrenia. Shizophr Res May 3;25(1): [71a] van Kammen DP, Bunney WE Jr, Docherty JP, Marder SR, Ebert MH, Rosenblatt JE, Rayner JN. d-amphetamine-induced heterogeneous changes in psychotic behavior in schizophrenia. Am J Psychiatry 1982;139(8): [72] Vinafi O. Antipsychotika 2. generace: neuroleptika s ABS brzdami? Psychiat pro Praxi;2001:3: [73] Volavka J, Czobor P, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy JP, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. Clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2002; 159(2): [74] Wassef AA, Hafiz NG, Hampton D, Molloy M. Divalproex sodium augmentation of haloperidol in hospitalized patients with schizophrenia: clinical and economic implications. J Clin Psychopharmacol 2001;21(1):21 6. [75] Wassef AA, Dott SG, Harris A, Brown A, O'Boyle M, Meyer WJ 3rd, Rose RM. Randomized, placebo-controlled pilot study of divalproex sodium in the treatment of acute exacerbations of chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2000;20(3): [76] Wilson WH. Addition of lithium to haloperidol in non-affective, antipsychotic non-responsive schizophrenia: a double blind, placebo controlled, parallel design clinical trial. Psychopharmacology (Berl) 1993;111(3): [77] Whitehead C, Moss S, Cardno A, Lewis G. Antidepressants for the treatment of depression in people with schizophrenia: a systematic review. Psychol Med 2003;33(4): [78] Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Am J Psychiatr 1991;148: [79] Wyant M, Diamond BI, O Neal E, et al. The use of midazolam in acutely agitated psychiatric patients. Psychopharmacol Bull 1990;26(1): Léčba schizofrenie 425