Depotní a dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika aktuální možnosti, výhody a nástrahy farmakoterapie

Transkript

1 Depotní a dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika aktuální možnosti, výhody a nástrahy farmakoterapie MUDr. Miloslav Kopeček, Ph.D. Národní ústav duševního zdraví, Klecany, 3. LF UK, Praha Souhrn Kopeček M.. Remedia 2015; 25: Více než 50 % pacientů se schizofrenií dlouhodobě nespolupracuje při léčbě. Tuto špatnou spolupráci může zlepšit používání depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik. Současná preskripce depotních a dlouhodobě působících injekčních antipsychotik v České republice tvoří asi 11 % všech definovaných denních dávek antipsychotik. Poměr depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik k perorálním antipsychotikům se vzhledem k četnosti non compliance nezdá být optimální. Lze předpokládat, že se zvýšením preskripce depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik by mohlo dojít ke snížení počtu relapsů a opakovaných hospitalizací, jak to naznačují některé studie. Klíčová slova: schizofrenie psychóza depotní antipsychotika dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika relaps. Summary Kopecek M. Depot and long acting intramuscular injection antipsychotics current possibilities, advantages, and risks of pharmacotherapy. Remedia 2015; 25: More than 50% of patients with schizophrenia do not adhere to the long term antipsychotic treatment. Depot and long acting intramuscular injection antipsychotics might improve their adherence. Current long acting intramuscular injection antipsychotics and depot prescriptions cover about 11% defined daily doses of all antipsychotics prescribed in the Czech Republic. The ratio between long acting intramuscular injection antipsychotics and oral antipsychotics is not optimal. Increased prescription of long acting intramuscular injection antipsychotics could lead to decreased relapse rate and re hospitalization, as indicated by some studies. Key words: schizophrenia psychosis depot antipsychotics long acting intramuscular injection antipsychotics relapse. Úvod Antipsychotika jsou heterogenní skupinou antagonistů dopaminových receptorů, které se primárně používají v léčbě psychóz. Psychóza je onemocnění mozku, tedy orgánu, který za normálních okolností pomáhá poznávat a interpretovat události a okolní svět. Nemocný mozek při psychóze vytváří v bdělém stavu neexistující podněty (halucinace) a smyšlenky, které jsou nevývratné, jsou v rozporu s realitou a mají vliv na chování (bludy). Protože je narušen klíčový orgán myšlení a vnímání, postižený jedinec si není vědom nereálnosti svých vjemů a prožitků (absence náhledu) ani nutnosti léčby. Ztráta kontaktu s realitou ústí často v poruchu chování, která se může projevovat např. neklidem, agitovaností, pošetilostí, autoagresí či heteroagresí. Vedle akutních a přechodných psychotických poruch existují i chronické psychotické poruchy s celoživotním trváním, kam se řadí také schizofrenie. Antipsychotika jsou účinná nejen v akutní léčbě schizofrenie (např. [počet nutný k léčbě number needed to treat NNT = 3]) [1], ale také v dlouhodobé prevenci relapsu onemocnění. V nedávné metaanalýze bylo potvrzeno, že udržovací léčba perorálními antipsychotiky ve srovnání s placebem snižuje riziko relapsu schizofrenie v 7 12měsíční udržovací léčbě (NNT = 3), riziko rehospitalizace (NNT = 5) a násilného a agresivního chování (NNT = 11) [2]. Sebelepší farmakologická látka musí být pro svůj plný léčebný účinek pravidelně užívána. Absence náhledu na nemoc, narušení kognitivních funkcí i možné nežádoucí účinky antipsychotik přispívají ke špatné léčebné spolupráci jedinců s psychózou. Pacienty, kteří užívají méně než % předepsaných dávek antipsychotik, označujeme za non adherentní. Riziko relapsu psychózy a rehospitalizace je u těchto pacientů při krákodobém sledování dvojnásobně vyšší oproti pacientům řádně užívajícím léčbu [3,4]. Při dlouhodobém sledování (2 5 let) je riziko relapsu non adherentních jedinců oproti adherentním pacientům pětkrát vyšší [5,6]. Měsíc po ukončení hospitalizace, která se uskutečnila z důvodu schizofrenního onemocnění, si pouze 46 % pacientů vyzvedlo předepsané léky plně hrazené zdravotní pojišťovnou [7]. Elektronická kontrola užívání medikace ukázala, že po dobu jednoho měsíce užívalo řádně antipsychotika pouze 48 % pacientů [8]. Nejpřesvědčivějším průkazem náležitého užívání antipsychotik je měření plazmatických koncentrací léčiv. Adekvátní plazmatické koncentrace antipsychotik u pacientů po třech měsících od propuštění z nemocnice byly zjištěny jen u 23 % z nich [9]. Z uvedených údajů lze vyvodit, že více než 50 % pacientů se schizofrenií neužívá antipsychotika řádně. To může vést ke vzniku tzv. pseudorezistence, kdy je během ambulantní léčby vystřídána řada antipsychotik, která však pro nesprávné užívání nedosáhnou terapeutických koncentrací, a jedinec působí dojmem rezistence na léčbu. Non adherence se může dále podílet na tzv. relabujícím remitujícím průběhu onemocnění, kdy je remise či zlepšení stavu dosaženo až během hospitalizace, při níž je stanoven dohled nad užíváním léků, a po propuštění při vysazení či nesprávném užívání antipsychotik účinek mizí a dochází k novému relapsu onemocnění. Logicky se tak nabízí úvaha o možnosti používání dlouhodobě působících antipsychotik, kdy je spolupráce pacienta při léčbě omezena pouze na dostavení se k aplikaci injekce jednou za 2 4 týdny. Prvním depotním antipsychotikem uvedeným na trh byl v roce 1966 enantát, o osmnáct měsíců později jej pak následoval. Dále následovala řada antipsycho 432

2 Tab. 1 Spotřeba depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik v roce 2014 v ČR Léčiva tik první generace, která jsou označována jako tzv. depotní antipsychotika (,, cisordinol ). Depotní forma antipsychotik první generace byla před příchodem perorálních antipsychotik druhé generace podávána u 20 % ambulantních pacientů v Německu a v USA, u 50 % ambulantních pacientů v Rakousku a Švédsku a až u 80 % ambulantních pacientů ve Velké Británii [10]. S příchodem perorálních antipsychotik druhé generace, která jsou účinnější a lépe snášená [28], zůstal poměr depotní a perorální formy antipsychotik u ambulantních pacientů nezměněn pouze v Rakousku. Ve Velké Británii, v Německu, Turecku a ve východní Asii se nyní pohybuje kolem 30 %, v USA kolem 15 % [10]. V České republice tvořily v roce 2014 definované denní dávky (DDD) depotních antipsychotik 11 % všech DDD antipsychotik (tab. 1). Procento nespolupracujících pacientů souvisí s psychózou; součástí jejího klinického obrazu je totiž absence náhledu na nemoc, která zůstává stejná i při používání perorálních antipsychotik druhé generace. Počet předepsaných balení Cena v tisících Kč Definované denní dávky antipsychotika, všechny formy depotní antipsychotika a DPIA poměr DPIA ke všem formám antipsychotik 0,11 Podle [11] Škop, et al., 2015 DPIA dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotikum Proto jsou vkládány naděje do léčby pomocí dlouhodobě působících intramuskulárních injekčně podávaných antipsychotik, a to konkrétně do léčby aripiprazolem, em, em a risperidonem. Dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika je nové označení těchto léčiv upřednostňované z několika důvodů. Tím prvním je skutečnost, že jde o antipsychotika druhé generace, druhým důvodem je fakt, že všechna dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika jsou vodné suspenze, které nevytvářejí olejové depo v organismu, jež mohlo způsobovat větší bolestivost v místě vpichu. Dalším důvodem přejmenování této skupiny léčiv je možnost stigmatu spojeného s názvem depotních antipsychotik, jejichž používání bylo v minulosti provázeno vyšším výskytem extrapyramidových příznaků (EPS). Rozdílů mezi depotními antipsychotiky a dlouhodobě působícími intramuskulárními injekčními antipsychotiky je celá řada a lze je jednoduše shrnout v následujících tabulkách, které mohou pomoci vybrat optimální přípravek pro nespolupracujícího pacienta trpícího schizofrenií či jinou chronickou psychotickou poruchou. Farmakodynamika Všechna dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika blokují dopaminové receptory D2 v mozku a jejich klinické odlišnosti lze odvodit od afinity k dopaminovým, ale i k dalším receptorovým systémům. Vazebné konstanty antipsychotik (čím nižší vazebná konstanta, tím vyšší afinita k danému receptoru) pro receptorové systémy zobrazuje tab. 2. Z ní je patrná nejvyšší vazba k receptorům D2 u u, jehož podávání je také spojeno s nejvyšším rizikem vyvolání EPS. Přes poměrně nízkou vazebnou konstantu, a tedy vysokou afinitu k dopaminovým receptorům D2, nevyvolává aripiprazol více EPS než, a to především proto, že aripiprazol je dopaminovým parciálním agonistou. Nižší četnost výskytu EPS při léčbě em, em a risperidonem ve srovnání s léčbou em je dána relativně vyšší afinitou k serotoninovým receptorům 5 HT 2A oproti dopaminovým receptorům D2, které působí částečně protektivně vůči blokádě dopaminových receptorů D2 [14]. Na nižším výskytu EPS při podávání u se může podílet také jeho anticholinergní účinek. Intenzita blokády histaminových receptorů H1 a serotoninových receptorů 5 HT 2C souvisí s nárůstem tělesné hmotnosti, který je největší při užívání u. Afinita k histaminovým receptorům je spojena především s mírou sedace, která má nejvyšší potenciál u u. Parciální agonismus aripiprazolu na serotoninových receptorech 5 HT 1A spolu s blokádou serotoninových receptorů 5 HT 2A je potenciálním základem antidepresivního působení aripiprazolu [15]. Farmakokinetika Farmakokinetické parametry léčiv (tab. 3) jsou důležité z pohledu nástupu účinku, vzniku ustálených plazmatických koncentrací a možných interakcí. Rychlejší dosažení maximální plazmatické koncentrace souvisí s rychlejším nástupem účinku léčiva, jenž je prokázán u u [16] i u [17], Tab. 2 Vazebné konstanty depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik Receptory D2 0,95 0,5 8,3 2,6 20 2,8 3,8 3,1 H , ,08 3,4 5,2 vysoká M1 6,8 10 2, vysoká 5 HT 1A 5, HT 2A 8, ,5 1,2 0,15 nízká 5 HT 2C ,7 4,

3 Tab. 3 Farmakokinetické parametry depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik Parametr Maximální plazmatická koncentrace (dny) Biologický poločas eliminace (dny) Vazba na bílkoviny (%) Hlavní cesta eliminace CYP3A4, CYP2D6 CYP2D6 Játra CYP2D6 CYP1A2 Ledviny CYP2D6 CYP2D6 a to především proto, že jsou již od začátku podávány v plné, resp. úvodní supramaximální terapeutické dávce (). V případě depotních antipsychotik se plná léčebná dávka nepodává hned na začátku; provádí se postupná titrace, aby se minimalizovalo riziko vzniku EPS. Z tohoto důvodu je nástup účinku depotních antipsychotik v případě pomalého titrování pomalejší než bez titrování, a depotní antipsychotika se tak používají spíše v udržovací fázi léčby schizofrenie než ve fázi akutní. Nejpomalejší nástup účinku je u risperidonu, který proto musí být první tři týdny doplněn ještě perorálním risperidonem. Paliperidon je jediným léčivem, které je odbouráváno ledvinami. Toho lze využít u jedinců s jaterními poruchami; vzhledem k tomu, že není ovlivněn cytochromový oxidační systém, se nemusíme v případě léčby tímto přípravkem obávat farmakokinetických interakcí s jinými léčivy. Účinnost depotních antipsychotik a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik potvrzená ve dvojitě zaslepených studiích U všech depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik kromě u byla prokázána léčebná účinnost ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v udržovací léčbě pacientů se schizofrenií (tab. 4). Nejzřetelnější užitek byl zaznamenán ve studiích s em, em a aripiprazolem, v nichž hodnota NNT dosahovala rozmezí 2 4 (tab. 4) [18 20]. Hodnotu NNT pro aripiprazol však nelze přímo porovnávat se zjištěními z dalších studií (tab. 4), protože ve studii s dlouhodobě působícím intramuskulárním injekčním antipsychotikem aripiprazolem bylo použito tzv. obohacující ( enrichment ) uspořádání, jež ukazuje kontrast mezi placebem a účinnou látkou jen u skupiny pacientů, která prošla dvěma fázemi stabilizace při použití účinné látky (57 % původního souboru), a nelze ho tedy zevšeobecňovat pro celou populaci pacientů. Účinek depotního risperidonu byl prokázán také ve dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích v monoterapii či v kombinaci s předchozí léčbou v udržovací terapii pacientů s bipolární afektivní poruchou (tab. 4). Flupenthixol byl hodnocen pouze v porovnání s ostatními depotními antipsychotiky. V těchto studiích nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti, ale léčba em byla spojena s nižším výskytem celkových (NNT = 4) i motorických nežádoucích účinků (NNT = 5) [21]. Flupenthixol (5 30 mg/2 týdny) byl ve dvou studiích stejně účinný jako amitriptylin podávaný v dávkách mg perorálně v léčbě pacientů s depresí, avšak vyvolával více EPS příznaků [22,23]. Jsou depotní antipsychotika a dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika účinnější než perorální antipsychotika? Toto je klíčová otázka, kterou se zabývá množství studií s protichůdnými výsledky. Při porovnání depotních a perorálních antipsychotik první generace nebyl podle systematických přehledů Cochranovy databáze zaznamenán rozdíl v účinnosti [18,19,21]. Avšak ve finské epidemiologické studii bylo zjištěno, že k rehospitalizaci docházelo v jedné třetině případů (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,36; interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 95% CI: 0,17 0,75) při použití depotních antipsychotik (, perfenazin, ) ve srovnání s perorálními analogy účinných látek. Také riziko přerušení či ukončení léčby bylo při léčbě depotními Tab. 4 Účinnost depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik potvrzená ve dvojitě zaslepených studiích Hodnocený ukazatel DPIA vs. placebo, léčebný účinek u schizofrenie a u bipolární afektivní poruchy* NNT = 3 pro relaps NNT = 4 pro NNT = 2 pro relaps Neprovedeno NNT = 2 pro NNT = 2 pro menší dávku přídatné medikace NNT = 8 pro NNT = 4 5 pro PANSS 40 % v akutní léčbě (8 týdnů) NNT = 17 pro paranoiditu NNT = 9 pro NNT = 7 pro absenci změny (PANSS 30 %) NNT = 5 pro dobu do relapsu NNT = 39 pro agitovanost, agresi NNT = 17 pro užití anxiolytik NNT = 17 pro relaps psychózy NNT = 6 pro NNT = 7 pro frekvenci psychózy NNT = 4* pro relaps BAP NNT = 8* pro relaps mánie NNT = 16* pro relaps bipolární poruchy NNT = 27* pro relaps smíšené fáze NNT = 6 pro NNT = 8 pro prevenci relapsu (oproti DPIA 1. generace) NNT = 7 pro přídatná AD (oproti DPIA 1. generace) AD antidepresiva; BAP bipolární afektivní porucha; DPIA dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotikum; NNT (number needed to treat) počet nutný k léčbě; PANSS Positive and Negative Syndrome Scale, škála pozitivních a negativních příznaku schizofrenie 434

4 Tab. 5 Nežádoucí účinky depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik Nežádoucí účinek Extrapyramidové příznaky Anticholinergní Sedace ± Nárůst hmotnosti ± Ortostatická hypotenze ± Zvýšení koncentrace prolaktinu Bolest po vpichu ± +++ Postinjekční syndrom +++ Výskyt/závažnost: nulový/á; ± minimální; + nízký/á; ++ střední; +++ vysoký/á antipsychotiky významně nižší (HR 0,41; 95% CI: 0,27 0,61) ve srovnání s perorálními antipsychotiky [24]. Poté meta analýza ukázala, že depotní antipsychotika více snižovala riziko relapsu (relativní riziko [relative risk, RR] 0,31; 95% CI: 0,21 0,41) než perorální antipsychotika, přičemž depotní (RR 0,14; 95% CI: 0,04 0,55) a (RR 0,23; 95% CI: 0,14 0,39) prokázaly největší účinek [25]. Novější a rozsáhlejší meta analýza, která zahrnula depotní antipsychotika i dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika (celkem 21 studií, n = 5 176), však nenašla rozdíl při srovnání s perorálními antipsychotiky [26]. Pokud byly použity pouze analýzy s depotními antipsychotiky (10 studií) nebo studie provedené do roku 1991 (8 studií pouze s em), byla depotní antipsychotika účinnější než perorální antipsychotika první generace. Metaanalýza byla vyhodnocena konstatováním, že v randomizovaných kontrolovaných studiích, které jsou méně reprezentativní než naturalistické studie, nebylo zjištěno méně relapsů při použití depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik ve srovnání s perorálními antipsychotiky. Výjimku tvoří depotní antipsychotika převážně zastoupená em ve studiích provedených do roku Protože jsou nálezy náchylné ke zkreslení, Tab. 6 Dávkování a aplikace depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik Aplikace jehlami dle množství podkožního tuku Olejové roztoky musejí být aplikovány pomalu (1 ml/10 s) a injekční aplikace je prováděna tzv. Z technikou, tj. při postupném tažení kůže a podkoží během hluboké i.m. aplikace injekce do horního zevního kvadrantu m. gluteus jehlami dle množství podkožního tuku První dvě dávky, dále aplikace nebo m. gluteus jehlami Do m. deltoideus nebo m. gluteus jehlami Viz 3. sloupec Testovací/ úvodní dávka Úvodní dávka 400 mg 12,5 mg 20 mg 25 mg První dávka mg/ 2 týdny, mg/ 4 týdny První dávka 150 mg, druhá dávka 8. den mg První dávka mg 100 mg Dávkovací interval 4 týdny 2 5 týdnů 2 4 týdny 2 4 týdny 2 4 týdny 4 týdny 2 týdny 2 4 týdny Ekvivalentní dávka konsensus 5 mg/1 týden* 10 mg/1 týden* 40 mg/2 týdny 80 mg/4 týdny 15 mg/1 týden* 5 mg p.o. = 25 mg/2 týdny = 50 mg/4 týdny 100 mg/2 týdny = 200 mg/4 týdny 150 mg/2 týdny 300 mg/4 týdny 15 mg p.o. = 210 mg/2 týdny, 405 mg/4 týdny 20 mg p.o. = 300 mg/2 týdny 3 mg p.o. = mg/4 týdny 6 mg p.o. = 75 mg/4 týdny 9 mg p.o. = 100 mg/4 týdny 12 mg p.o. = 150 mg/4 týdny 3 mg p.o. = 37,5 mg/2 týdny > 3 mg p.o. = 50 mg/2 týdny 100 mg/1 týden* 80 mg/2 týdny 160 mg/4 týdny Obvyklá jednorázová dávka mg 12,5 75 mg mg mg mg/ 2 týdny mg/ 4 týdny mg mg mg Max. dávka 400 mg 50 mg/1 týden 400 mg/1 týden 300 mg/4 týdny 300 mg/2 týdny 150 mg/4 týdny 50 mg/2 týdny 600 mg/1 týden * Ekvivalentní dávky depotních antipsychotik. i.m. intramuskulárně; p.o. perorálně 435

5 bude nezbytné uskutečnit studie porovnávající depotní antipsychotika vs. dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika a dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika vs. perorální antipsychotika druhé generace v reálném uspořádání. Konstatování, že dvojitě zaslepené studie nemohou zcela adekvátně a kompletně vyhodnotit prospěch depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik vůči perorálním analogům, je v souladu s klinickým pozorováním; nejvíce nemocní jedinci nejsou, a ani nemohou být do takových studií zařazeni, neboť nemají náhled na onemocnění, léčbu odmítají, léky neužívají a jsou často léčeni proti své vůli, protože jsou bezprostředně nebezpeční sobě nebo okolí, přičemž tito pacienti by pravděpodobně měli z dlouhodobé intramuskulární injekční léčby větší užitek než z léčby perorálními antipsychotiky. Nová naturalistická studie PRIDE (Paliperidone Palmitate Research in Demonstrating Effectiveness Study) poukazuje na to, že u některých populací nemocných lze zaznamenat prospěch z dlouhodobé injekční léčby oproti perorálním antipsychotikům. Tato studie porovnávala léčbu em podávaným jednou měsíčně s podáváním perorálních antipsychotik u jedinců se schizofrenií, kteří byli v minulosti vězněni. Jednalo se o 15měsíční randomizovanou multicentrickou studii. Jedinci byli náhodně rozděleni do větve s dlouhodobě působícím intramuskulárním injekčním antipsychotikem em a do sedmi skupin s perorálními antipsychotiky (,,, perfenazin, quetiapin, risperidon). Užívání u vedlo k významnému prodloužení doby do selhání léčby ve srovnání s perorálními antipsychotiky (HR 1,43; 95% CI: 1,09 1,88; log rank p = 0,011), což bylo primárním sledovaným ukazatelem studie. Mediánu doby do první psychiatrické hospitalizace či do uvěznění (> 450 dní) nebylo ve skupině s em dosaženo a ve skupině jedinců s perorálními antipsychotiky činil 274 dní [27]. Jsou dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika účinnější než depotní antipsychotika? Toto je další zajímavá otázka, která překvapivě nebyla dosud uspokojivě zodpovězena. Zatímco v případě perorálních antipsychotik je prokázán lepší léčebný účinek některých antipsychotik druhé generace (clozapin, amisulprid, a risperidon) oproti u a chlorpromazinu jako typickým zástupcům antipsychotik první generace [28], výsledky porovnání léčby dlouhodobě působícími intramuskulárními injekčními antipsychotiky s léčbou depotními antipsychotiky nejsou zatím tak jednoznačné. Jedna studie srovnávající převod z léčby depotními antipsychotiky na léčbu dlouhodobě působícím intramuskulárním injekčním risperidonem ukázala, že změna z užívání depotního u a u na užívání risperidonu vedla po jednom roce sledování k významně častějšímu přerušení léčby po převodu na novou léčbu (risperidonem) než při pokračování původní léčby (33 % vs. 10 %), ke zvýšení tělesné hmotnosti pacientů a ke zvýšení koncentrace prolaktinu po podávání risperidonu [29]. Pro přímé vyhodnocení rozdílů mezi depotními a dlouhodobě působícími intramuskulárními injekčními antipsychotiky chybí v této studii kontrolní skupina převedená na depotní medikaci. Tab. 7 Srovnání dalších charakteristik depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik Definovaná denní dávka 26,6/400 mg 25/25 mg 10/40 mg 15/50 mg 40,5/405 mg 40/100 mg 18,5/50 mg 13,3/200 mg Forma Lyofilizovaný prášek krystalů aripiprazolu ve vodní suspenzi Sezamový olej Kokosový olej Sezamový olej Mikrokrystaly u a kys. pamoové ve vodní suspenzi Vodní suspenze s nanokrystaly Mikrosféry ve vodní suspenzi Kokosový olej Příprava Rekonstituce Neředí se Neředí se Neředí se Rekonstituce Předpřipravená stříkačka Rekonstituce Neředí se Aplikace nebo nebo m. deltoideus nebo m. deltoideus Velikost jehly Obézní 22 G/38 mm či do m. gluteus 21 G/50 mm Neobézní 23 G/25 mm či do m. gluteus 22 G/38 mm 21 G (50 mm) 21 G (50 mm) 21 G (50 mm) U obézních 50 mm, u neobézních 38 mm Do m. deltoideus 23 G (25 mm)/ 22 G (38 mm) dle hmotnosti, 22 G (38 mm) Do m. deltoideus 21 G (25 mm), 20 G (50 mm) 21 G (50 mm) Iniciální suplementace Nezbytná po 2 týdny Není nezbytná 7 dní s postupným snižováním Není nezbytná Není nezbytná Není nezbytná Doporučená po 3 týdny 7 dní s postupným snižováním Uvolnění účinné látky Difuze a eroze mikrosfér Disociace na a kyselinu pamoovou Disociace na a kys. palmitovou Difuze a eroze mikrosfér Cena* Kč/400 mg 43 Kč/25 mg 86 Kč/40 mg 53 Kč/50 mg Kč/405 mg Kč/100 mg Kč/ 50 mg 67 Kč/200 mg Skladovací teplota C do 25 C do 25 C do 25 C C do 30 C do 25 C max. týden, jinak v chladničce 2 8 C do 25 C * Průměr prodejní ceny v 1. čtvrtletí 2015; podle [11] Škop, et al.,

6 Dvojitě zaslepená multicentrická studie srovnávala léčbu depotním em ( mg) s dlouhodobě působícím injekčním em ( mg) podávaným jednou za měsíc po dobu 24 měsíců u jedinců se schizofrenií či schizoafektivní poruchou, u kterých hrozilo riziko relapsu, a proto jim byla nabídnuta dlouhodobá injekční léčba [30]. Ve studii nebyl shledán významný rozdíl v selhání účinnosti. U jedinců užívajících se po šesti měsících zvýšila tělesná hmotnost průměrně o 2,17 kg (95% CI: 1,25 3,09), zatímco u jedinců léčených em se hmotnost snížila (o 0,96 kg; 95% CI: 1,88 0,04). Pacienti léčení em měli významně vyšší koncentraci prolaktinu (muži 34,56 µg/l [95% CI: 29,75 39,37] vs. 15,41 µg/l [95% CI: 10,73 20,08]; p < 0,001; ženy 75,19 [95% CI: 63,03 87,36] vs. 26,84 [95% CI: 13,29 40,40]; p < 0,001). Pacienti léčení depotním em měli významně vyšší hodnocení celkové akatizie (0,73 [95% CI: 0,59 0,87] vs. 0,45 [95% CI: 0,31 0,59]; p = 0,006). Tato studie ukázala srovnatelnou účinnost, ale rozdílný profil nežádoucích účinků obou léčiv. Národní retrospektivní studie provedená v Dánsku nezjistila rozdílnou délku doby do nové hospitalizace, dobu do přerušení léčby z jakýchkoli důvodů ani rozdíl v trvání nové hospitalizace při použití depotních antipsychotik (n = 2 454; 52,2 %, perfenazin 37,2 %, 5 %, 4,4 %, 1,3 %) a dlouhodobě působícího intramuskulárního injekčního risperidonu (n = 2 078) [31]. Tchajwanská národní výzkumná databáze zdravotní pojištovny byla využita k porovnání účinnosti dlouhodobě působícího intramuskulárního injekčního risperidonu (n = 199) s depotním em (n = 499) a em (n = 284). Ve skupině léčené depotním em byl zjištěn snížený výskyt relapsů ve srovnání s risperidonem. Jedinci léčení risperidonem měli vyšší počet akutních hospitalizací a relapsů a delší trvání hospitalizace, ale méně užívali anticholinergika, benzodiazepiny a antipsychotika druhé generace [32]. Nežádoucí účinky Při komplexním rozhodování o volbě léku hraje kromě účinnosti roli také profil nežádoucích účinků (tab. 5). Léčba depotními antipsychotiky je spojena s vyšším rizikem vzniku EPS, které musí být někdy řešeno přídatnými anticholinergiky či benzodiazepiny. Relativně největší sedativní působení vykazují a, což může být výhoda, pokud se tato léčiva cíleně podávají pacientům dlouhodobě neklidným a agresivním, u nichž je dlouhodobá sedace namístě. K nejmenším přírůstkům hmotnosti dochází při léčbě aripiprazolem, em a em. Nejvyšší průměrné přírůstky hmotnosti jsou spojeny s léčbou em, nedochází však k nim u všech pacientů. Po průměrně tříletém podávání dlouhodobě působícího intramuskulárního injekčního u se hmotnost zvýšila o 7 % a více u 40,6 % pacientů [33]. Kromě depotních antipsychotik je k prolaktinu nejméně šetrný risperidon a. Nežádoucí účinky spojené s hyperprolaktinemií lze řešit přídatným podáváním malých dávek perorálního aripiprazolu. Takzvaný postinjekční syndrom (PIS) je způsoben náhlým průnikem u do krevního oběhu. Tento stav, který se vyskytl u 0,08 % všech podaných aplikací injekcí a u 3,75 % pacientů při dlouhodobém sledování, představuje akutní intoxikaci spojenou s agitovaností, dezorientací, delirantním stavem, křečemi, s nadměrnou sedací až s kómatem. U všech pacientů s PIS stav plně odezněl do 72 hodin [33]. Tato komplikace vedla k zavedení preventivních opatření, která spočívají v nutnosti monitorovat stav pacienta tři hodiny po aplikaci u. S ohledem na nežádoucí účinky je jednoznačným favoritem mezi všemi dlouhodobě působícími intramuskulárními injekčními antipsychotiky který je nejnovějším přírůstkem v této rodině. Dávkování a aplikace Injekční přípravky se mezi sebou liší v doporučené frekvenci podávání (tab. 6), která se obvykle pohybuje mezi dvěma a čtyřmi týdny. V případě aripiprazolu a risperidonu se doporučuje spolu s injekční aplikací léčiva perorální suplementace stejným přípravkem po dobu dvou, respektive tří týdnů. Některé přípravky () mají přímo připravené injekční stříkačky, u jiných je nezbytné smíchání látek s vodným roztokem (rekonstituce). Všechny přípravky se aplikují intramuskulárně. Aby u některých jedinců nedošlo k aplikaci do podkožního tuku, doporučují výrobci používat různé jehly v závislosti na stavu výživy pacienta a na místě aplikace (tab. 7). Risperidon je třeba uchovávat v chladničce. U dalších léčiv to není nutné. Závěr Depotní a dlouhodobě působící intramuskulární injekční antipsychotika mají obvykle pomalejší nástup účinku, ale delší dobu působení ve srovnání s perorálními antipsychotiky, a proto je jejich užití preferováno v udržovací fázi léčby, a to především u jedinců se špatnou adherencí k perorální léčbě. Průkaz vyšší efektivity intramuskulární injekční formy ve srovnání s perorální formou podání je v klasických dvojitě zaslepených studiích obtížný, neboť zkoumat nespolupracující populaci v takových studiích nelze. Je tedy upřednostňováno uspořádání naturalistických studií, které prokazují při podání depotních a dlouhodobě působících intramuskulárních injekčních antipsychotik nižší riziko rehospitalizací a relapsů ve srovnání s perorálními antipsychotiky, a to překvapivě převážně ve srovnání se staršími depotními přípravky, které jsou v ČR stále nejvíce předepisovány (tab. 1). Studie PRIDE ukazuje, že podobného účinku lze dosáhnout s em, pokud je vybrána specifická populace pacientů se schizofrenií, kteří byli v minulosti vězněni. V roce 2015 byl na český trh uveden dlouhodobě působící injekční jenž má ze všech dosavadních dlouhodobých injekčních antipsychotik nejlepší profil nežádoucích účinků. Aripiprazol by mohl pomoci změnit preskripční zvyklosti, protože ve srovnání s jinými státy je tato forma antipsychotik v ČR stále málo využívána. Práce byla podpořena projektem Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registrační číslo ED2.1.00/ , financovaným z Evropského fondu regionálního rozvoje. Literatura [1] Irving BC, Adams CE, Lawrie S. Haloperidol versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, No 4: CD [2] Leucht S, Tardy M, Komossa K. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta analysis. Lancet 2012; 379: [3] Valenstein M, Copeland LA, Blow FC, et al. Pharmacy data identify poorly adherent patients with schizophrenia at increased risk for admission. Med Care 2002; 40: [4] Weiden PJ, Kozma C, Grogg A, et al. Partial compliance and risk of rehospitalization among California Medicaid patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 2004; 55: [5] Robinson D, Woerner MG, Alvir JM, et al. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: [6] Verdoux H, Lengronne J, Liraud F, et al. Medication adherence in psychosis: predictors and impact on outcome. A 2 year follow up of first admitted subjects. Acta Psychiatr Scand 2000; 102: [7] Tiihonen J, Wahlbeck K, Lönnqvist J, et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow up study. BMJ 2006; 333: 224. [8] Remington G, Kwon J, Collins A, et al. The use of electronic monitoring (MEMS) to evaluate antipsychotic compliance in outpatients with schizophrenia. Schizophr Res 2007; 90: [9] Velligan DI, Lam F, Ereshefsky L, et al. Psychopharmacology: perspectives on medication adherence and atypical antipsychotic medications. Psychiatr Serv 2003; 54: [10] De Risio A, Lang AP History and therapeutic rationale of long acting antipsychotics. Curr Clin Pharmacol 2014; 9:

7 [11] Škop B, et al. Informační systém humánních, homeopatických a veterinárních léčivých přípravků registrovaných v České republice a na Slovensku (AISLP). Mikro verze AISLP ČR verze 2015, stav k [12] Kopeček M. Dlouhodobě působící injekční antipsychotika ve zkratce. Psychiatrie pro praxi 2013; 14: [13] Kopeček M. Přehled dlouhodobě působících antipsychotik. Farmakoterapie 2013; 9: [14] Horacek J, Bubenikova Valesova V, Kopecek M, et al. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs 2006; 20: [15] Höschl C. Serotonergní mechanismy účinku multifunkčních antidepresiv a některých antipsychotik. Psychiatrie 2015; 19: [16] Lauriello J, Lambert T, Andersen S, et al. An 8 week, double blind, randomized, placebo controlled study of e long acting injection in acutely ill patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2008; 69: [17] Pandina GJ, Lindenmayer JP, Lull J, et al. A randomized, placebo controlled study to assess the efficacy and safety of 3 doses of e palmitate in adults with acutely exacerbated schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: [18] Quraishi SN, David A, Brasil MA, Alheira FV. Depot decanoate for schizophrenia (Review). The Cochrane Library 2009, Issue 1. [19] David A, Adams CE, Eisenbruch M, et al. Depot fluphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia (Review). The Cochrane Library 2011, Issue 3. [20] Kane JM, Sanchez R, Perry PP, et al. Aripiprazole intramuscular depot as maintenance treatment in patients with schizophrenia: a 52 week, multicenter, randomized, double blind, placebo controlled study. J Clin Psychiatry 2012; 73: [21] David A, Adams CE, Quraishi SN. Depot decanoate for schizophrenia or other similar psychotic disorders (Review). The Cochrane Library 2009, Issue 1. [22] Maragakis BP. A double blind comparison of oral amitriptyline and low dose intramuscular decanoate in depressive illness. Curr Med Res Opin 1990; 12: [23] Tam W, Young JP, John G, et al. A controlled comparison of decanoate injections and oral amitriptyline in depressed out patients. Br J Psychiatry 1982; 140: [24] Tiihonen J, Haukka J, Taylor M, et al. A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia. Am J Psychiatry 2011; 168: [25] Leucht C, Heres S, Kane JM, et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizophrenia a critical systematic review and meta analysis of randomised long term trials. Schizophr Res 2011; 127: [26] Kishimoto T, Robenzadeh A, Leucht C, et al. Long acting injectable vs oral antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia: a meta analysis of randomized trials. Schizophr Bull 2014; 40: [27] Alphs L, Benson C, Cheshire Kinney K, et al. Real world outcomes of e palmitate compared to daily oral antipsychotic therapy in schizophrenia: a randomized, open label, review board blinded 15 month study. J Clin Psychiatry 2015; 76: [28] Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple treatments meta analysis. Lancet 2013; 382: [29] Covell NH, McEvoy JP, Schooler NR, et al. Schizophrenia Trials Network. Effectiveness of switching from long acting injectable fluphenazine or decanoate to long acting injectable risperidone microspheres: an open label, randomized controlled trial. J Clin Psychiatry 2012; 73: [30] McEvoy JP, Byerly M, Hamer RM, et al. Effectiveness of e palmitate vs decanoate for maintenance treatment of schizophrenia: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: [31] Nielsen J, Jensen SO, Friis RB, et al. Comparative effectiveness of risperidone long acting injectable vs first generation antipsychotic long acting injectables in schizophrenia: results from a nationwide, retrospective inception cohort study. Schizophr Bull 2015; 41: [32] Yu HY, Hsiao CY, Chen KC, et al. A comparison of the effectiveness of risperidone, and flupentixol long acting injections in patients with schizophrenia a nationwide study. Schizophr Res 2015 (Epub ahead of print), doi: /j. schres [33] McDonnell DP, Landry J, Detke HC. Long term safety and efficacy of e long acting injection in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a 6 year, multinational, single arm, open label study. Int Clin Psychopharmacol 2014; 29: Doručeno do redakce: Přijato k publikaci: MUDr. Miloslav Kopeček, Ph.D. Národní ústav duševního zdraví Topolová 748, Klecany e mail: miloslav.kopecek@nudz.cz 438