Lékové profily. Aripiprazol. Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK Praha, Centrum neuropsychiatrick ch studií, Praha

Transkript

1 Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK Praha, Centrum neuropsychiatrick ch studií, Praha Souhrn Mohr P.. Remedia 2006; 16: patří do skupiny antipsychotik druhé generace. Díky duálnímu účinku na dopaminovém receptorovém systému se označuje jako dopaminový stabilizátor. Působí jako parciální agonista dopaminových D 2 -receptorů, pokud je endogenní aktivita dopaminu nízká, a jako antagonista dopaminových D 2 -receptorů, pokud je tato aktivita vysoká. je rovněž parciální agonista serotoninových 5-HT 1A -receptorů a antagonista 5-HT 2A -receptorů. Dobře se vstřebává po perorálním podání, průměrný čas potřebný k dosažení maximální plazmatické koncentrace je přibližně 3 5 hodin. se metabolizuje játry prostřednictvím cytochromového enzymatického systému P-450, průměrný poločas vylučování je 75 hodin. Jeho účinnost byla testována v kontrolovaných studiích v léčbě akutní epizody schizofrenie a schizoafektivní poruchy a v její udržovací léčbě, dále v terapii akutní manické epizody a v profylaxi bipolární afektivní poruchy, v léčbě hraniční poruchy osobnosti a psychotické poruchy u Alzheimerovy choroby. Intramuskulární injekce aripiprazolu byly vyzkoušeny v léčbě akutní psychotické agitovanosti. Ve studiích prokázal spolehlivou účinnost a dobrou snášenlivost. Ve srovnání s ostatními antipsychotiky aripiprazol nevyvolává sedaci a somnolenci, léčba aripiprazolem je spojena s nízkou incidencí extrapyramidových symptomů, endokrinních poruch (nezvyšuje hladiny prolaktinu), metabolických nežádoucích účinků na hladiny glukózy a lipidový profil, nezvyšuje tělesnou hmotnost. není zpravidla potřeba titrovat, počáteční dávka bývá současně i dávkou účinnou, lze jej podávat jednou denně. Klíčová slova: aripiprazol antipsychotika schizofrenie bipolární porucha akutní agitovanost. Summary Mohr P. e. Remedia 2006; 16: e is a second-generation antipsychotic agent, classified as a dopamine stabilizer due to its dual action on the dopamine receptor system. It acts as a partial dopamine D 2 receptor agonist at times of low endogenous dopamine activity and as a dopamine D 2 receptor antagonist when dopamine activity is high. e is also a partial 5-HT 1A receptor agonist and a 5-HT 2A receptor antagonist. When administered orally, it is well absorbed with peak plasma concentrations occurring within three to five hours after administration. e is metabolized in the liver by the cytochrome P-450 enzyme system, with a mean elimination half-life of 75 hours. Its efficacy was tested in controlled studies for the treatment of an acute episode of schizophrenia and schizoaffective disorder, including maintenance treatment, as well as of an acute episode of mania, in the prophylaxis of bipolar affective disorder, and in the treatment of borderline personality disorder and psychotic disorder associated with Alzheimer's disease. Intramuscular injections of aripiprazole were tested in the treatment of acute psychotic agitation. In clinical trials, aripiprazole appeared to be highly effective and well tolerated. In contrast to other antipsychotic agents, aripiprazole does not induce sedation and/or somnolence, shows low incidence of extrapyramidal symptoms, endocrine disorders (does not increase prolactin levels) and adverse metabolic effects on glucose levels and lipid profile and is not associated with weight gain. In general, aripiprazole does not require titration, the starting dose is usually also the effective one, and it can be given once daily. Key words: aripiprazole antipsychotic agents schizophrenia bipolar disorder acute agitation. Farmakologická skupina, chinolinov derivát, je zafiazován mezi tzv. antipsychotika druhé generace ( atypická antipsychotika ). Pro svûj odli n mechanismus úãinku se v ak z této skupiny vymyká a oznaãuje se za dopaminov stabilizátor. Chemické a fyzikální vlastnosti je chemicky 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (obr. 1). Sumární vzorec: C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2 Molekulová hmotnost: 448,39 je bíl krystalick prá ek, prakticky nerozpustn ve vodû (pro pfiípravu perorálního roztoku se vyuïívá solubilizaãních pfiísad). C 23 H 27 CI 2 N 3 O 2 m.h. 448,39 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec aripiprazolu. 543

2 receptorûm 5-HT 2C a 5-HT 7, k α 1 -adrenergním a histaminov m receptorûm a afinitu k místu zpûtného vychytávání serotoninu. Nemá prakticky Ïádnou afinitu k cholinergním muskarinov m receptorûm. Klinické úãinky se vysvûtlují jeho receptorov m profilem: úãinnost pfii léãbû pozitivních, negativních a kognitivních symptomû (dopaminergní aktivita), zmírnûní afektivity (agonismus receptorû 5-HT 1A ) a redukce extrapyramidov ch symptomû (EPS) a sníïení hladin prolaktinu (blokáda receptorû 5-HT 2A ). Léčivé přípravky obsahující aripiprazol aktuálně dostupné v ČR. Mechanismus úãinku, farmakodynamika V ãeské literatufie byly dosud publikovány dva pfiehledné ãlánky o farmakologick ch a klinick ch vlastnostech aripiprazolu [1, 2]. Pfiedpokládan m mechanismem úãinku aripiprazolu je duální aktivita na dopaminovém receptorovém systému [3 5]. PÛsobí pfiedev ím jako parciální agonista dopaminov ch D 2 -receptorû a jeho ãinnost se li í podle endogenní aktivity dopaminu. Pokud je nízká, pak pûsobí jako parciální agonista, pokud je vysoká, pak jako antagonista dopaminov ch D 2 -receptorû (graf 1). je rovnûï parciální agonista serotoninov ch 5-HT 1A -receptorû a antagonista 5-HT 2A -receptorû. Vedle afinity k receptorûm D 2, D 3, 5-HT 1A a 5-HT 2A má také stfiední afinitu k dopaminov m D 4 -receptorûm, serotoninov m Tab. 1 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V LÉâBù AKUTNÍHO RELAPSU SCHIZOFRENIE A SCHIZOAFEKTIVNÍ PORUCHY studie n délka studovaná v sledky (t dny) medikace Petrie, et al ARI 5 30 mg ARI > 1997 HAL 5 20 mg HAL > Daniel, et al ARI 2 mg ARI > 2000 ARI 10 mg HAL = ARI 30 mg HAL 10 mg Kane, et al ARI 15 mg ARI > 2002 ARI 30 mg HAL > ARI l 10 mg Marder, et al ARI 10 mg ARI > 2003 ARI 15 mg ARI 20 mg Potkin, et al ARI 20 mg ARI > 2003 ARI 30 mg RIS > RIS 6 mg Kane, et al ARI 15 mg ARI = PER 2003 ARI 30 mg PER 8 64 mg Marcus, et al ARI 2 mg ARI 2 mg = 2005 ARI 5 mg ARI 5 mg > ARI 10 mg ARI 10 mg > ARI aripiprazol; HAL haloperidol; RIS risperidon; PER perfenazin; placebo Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti aripiprazolu, vãetnû dávkovacího schématu a titrace dávky, byly testovány v nûkolika studiích se zdrav mi dobrovolníky [5]. Farmakokinetika nebyla negativnû ovlivnûna jaterním ani ledvinn m postiïením, neprokázal se ani signifikantní vliv vûku, koufiení, pohlaví nebo rasy. se dobfie vstfiebává po perorálním podání, prûmûrn ãas potfiebn k dosaïení maximální plazmatické koncentrace po podání je pfiibliïnû 3 5 hodin, po jídle v ak mûïe b t prodlouïen o 3 hodiny. Roztok aripiprazolu se rovnûï dobfie vstfiebává, pfii ekvivalentních dávkách byly dosaïené plazmatické koncentrace vy í neï po podání tablet. Biologická dostupnost aripiprazolu byla 87 %. Farmakokinetika aripiprazolu v dávce 5 30 mg dennû je pfiibliïnû lineární. Pfii terapeutick ch dávkách se více neï 99 % aripiprazolu a jeho aktivního metabolitu dehydro-aripiprazolu váïe na plazmatické proteiny, pfiedev ím na albumin, pfiesto byla zji tûna znaãná extravaskulární distribuce aripiprazolu. RovnováÏného stavu aripiprazolu i jeho metabolitu v krvi bylo dosaïeno po 14 dnech podávání, podíl dehydro-aripiprazolu je pfiibliïnû 40 %. se primárnû metabolizuje játry prostfiednictvím cytochromového enzymatického systému P-450 (CYP 3A4 a 2D6), primárnû tfiemi zpûsoby: dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. PrÛmûrn poloãas vyluãování je 75 hodin pro aripiprazol a 94 hodin pro aktivní metabolit. U pomal ch metabolizérû CYP 2D6, kter ch je mezi bûlochy asi 8 %, je poloãas vyluãování aripiprazolu 146 hodin. Po intramuskulárním podání dosáhl aripiprazol u zdrav ch dobrovolníkû maximálních plazmatick ch koncentrací po 1 a 3 hodinách (medián). Maximální hladina byla v prûmûru o 19 % vy í neï po perorálním podání. Klinické zku enosti byl dosud testován v kontrolovan ch studiích v léãbû akutní epizody schizofrenie a schizoafektivní poruchy a v její udrïovací léãbû, dále v terapii akut- 544

3 ní manické epizody a v profylaxi bipolární afektivní poruchy, v léãbû akutní agitovanosti, hraniãní poruchy osobnosti a psychotické poruchy u Alzheimerovy choroby. Pfiehled údajû o úãinnosti a bezpeãnosti vychází pfiedev ím z publikovan ch dat v recenzovan ch periodikách, dále z posterov ch sdûlení (citace neuvádûny), tam, kde nejsou uvedeny jiné zdroje, se jedná o data v robce. Schizofrenie Úãinnost aripiprazolu v léãbû schizofrenie a schizoafektivní poruchy byla testována v pûti pivotních krátkodob ch (4 6 t dnû), placebem kontrolovan ch studiích u celkem 1708 hospitalizovan ch pacientû s akutním relapsem psychózy [6 8]. âtyfii z pûti studií prokázaly signifikantnû lep í úãinnost aripiprazolu oproti placebu v terapii pozitivních pfiíznakû. Pouze jediná studie, která nenalezla signifikantní rozdíl v úãinnosti aktivního komparátoru haloperidolu vûãi placebu, je povaïována za neúspû nou. Tfii z tûchto studií také navíc zahrnovaly aktivní kontrolní skupinu léãenou risperidonem (jedna studie; graf 2), resp. haloperidolem (dvû studie), pfiiãemï studie nebyly designovány k testování rozdílu mezi aripiprazolem a aktivním komparátorem. Studie prokázaly dobrou úãinnost dávek 10 mg, 15 mg, 20 mg a 30 mg aripiprazolu dennû v léãbû symptomû akutní schizofrenie (tab. 1). V nepublikované estit denní studii nízkého dávkování aripiprazolu s 367 pacienty byly zkou eny dávky 2 mg, 5 mg, 10 mg aripiprazolu proti placebu. Zatímco dávka 2 mg nebyla úãinnûj í neï placebo, vy í dávky (5 mg) byly signifikantnû úãinnûj í v celkovém skóre a pfii testování na negativní sub kále PANSS, ne v ak na sub kále pozitivních pfiíznakû. byl rovnûï testován v dlouhodobé léãbû schizofrenie (tab. 2). Ve dvou 52t denních dvojitû slep ch studiích kontrolovan ch haloperidolem s celkem 1294 pacienty, jejichï stav se zlep il po léãbû antipsychotiky, byl aripiprazol v dávce 30 mg dennû stejnû efektivní jako haloperidol v dávce 10 mg dennû [9]. byl navíc úãinnûj í pfii ovlivnûní negativních a afektivních symptomû a nemocní v terapii setrvali del í dobu. Ve 26t denní studii prevence relapsu u 310 stabilizovan ch pacientû s chronickou schizofrenií byl aripiprazol v dávce 15 mg signifikantnû úãinnûj í v oddálení relapsu oproti placebu [10] (graf 3). V sledky jiného dlouhodobého srovnání aripiprazolu, tentokrát v 26t denní dvojitû slepé studii kontrolované olanzapinem, nebyly dosud publikovány in extenso, pouze v podobû posterov ch sdûlení. Jediná publikace ukazuje pfiíznivûj í ovlivnûní hmotnosti aripiprazolem oproti olanzapinu [11]. Tab. 2 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V DLOUHODOBÉ LÉâBù SCHIZOFRENIE A SCHIZOAFEKTIVNÍ PORUCHY studie n délka studovaná v sledky (t dny) medikace Kasper, et al ARI 30 mg ARI > HAL 2003 HAL 10 mg Pigott, et al ARI 15 mg ARI > 2003 relapsy: ARI 34 %; 57 % McQuade, et al ARI mg ARI = OLZ 2003 OLZ mg ARI aripiprazol; HAL haloperidol; OLZ olanzapin; placebo Graf 1 Ovlivnění aktivity dopaminového systému v závislosti na podané látce; podle [3] Burris, et al., DA dopamin Graf 2 Účinnost aripiprazolu v terapii schizofrenie na základě čtyřtýdenní dvojitě slepé studie porovnávající aripiprazol a risperidon; podle [7] Potkin, et al., * p < 0,01 v placebo; p 0,001 v placebo + rozsah průměrného skóre na začátku sledování od 92,6 do 95,

4 Graf 3 Účinnost aripiprazolu v prevenci relapsu schizofrenie na základě 26týdenní dvojitě slepé studie; podle [10] Pigott, et al., Relativní riziko pro relaps je při léčbě aripiprazolem v porovnání s placebem 0,50. Úãinnost aripiprazolu v léãbû schizofrenie hodnotila také celá fiada metaanal z [5, 8, 12]. V systematickém pfiehledu kontrolovan ch studií poslední aktualizace Cochranovy databáze z kvûtna 2006 je zafiazeno celkem 15 randomizovan ch kontrolovan ch studií s celkem 7110 nemocn mi [15]. Z anal zy vypl vá, Ïe aripiprazol je efektivní v léãbû schizofrenie, jeho úãinnost a sná enlivost je srovnatelná s klasick mi a ostatními atypick mi antipsychotiky. Bipolární afektivní porucha V léãbû akutní manické fáze byl aripiprazol testován ve 3 kontrolovan ch dvojitû slep ch studiích [13 15] (tab. 3). V první z nich byla jeho úãinnost srovnávána s placebem u 262 pacientû s bipolární poruchou po dobu 3 t dnû [13]. v dávce 30 mg (s moïností sníïit na 15 mg) dennû dokázal signifikantnû zlep it celkové skóre na kále YMRS a mûl také vy í poãet respondérû (léãba aripiprazolem 40 %, podávání placeba 19 %), rovnûï více pacientû dokonãilo studii (42 % v 21 %). Rozdíl v úãinnosti byl patrn jiï po ãtyfiech dnech léãby. V dal í tfiít denní studii s 272 pacienty s akutní mánií byl aripiprazol ve stejné dávce opût úãinnûj í neï placebo jiï od 4. dne podávání, rozdíl byl také v poãtu respondérû (léãba aripiprazolem 53 %, podávání placeba 32 %) [14]. V nejdel í, 12t denní studii pacientû s akutní manickou nebo smí enou fází, byla úãinnost aripiprazolu porovnávána s haloperidolem. V souboru 347 pacientû byl aripiprazol úãinnûj í podle primárního Tab. 3 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V LÉâBù BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY studie n délka studovaná v sledky (t dny) medikace Keck, et al ARI 30 mg ARI > 2003 (akutní mánie) Sachs, et al ARI 30 mg ARI > 2006 (akutní mánie) Vieta, et al ARI mg ARI = HAL 2005 (akutní mánie) HAL mg Keck, et al ARI mg celkem relapsû: 2006 (prevence relapsu) ARI (25 %) > (43 %) relapsy do mánie: ARI > relapsy do deprese: ARI = ARI aripiprazol; HAL haloperidol; placebo kritéria, poãtu respondérû (50% sníïení celkového skóre YMRS): 49,7 % respondérû v 28,4 % respondérû léãen ch haloperidolem [15]. byl zkou en nejen v léãbû akutní manické fáze, ale také v profylaxi bipolární afektivní poruchy ve 26t denní studii, která byla pokraãováním pfiedchozího tfiít denního sledování [16]. Po jejím ukonãení vstoupilo 567 pacientû do 6 18t denní stabilizaãní fáze, ve které jim byla nezaslepen m zpûsobem podávána léãba aripiprazolem v dávce 15 nebo 30 mg dennû. Tuto fázi dokonãilo 36 % nemocn ch a následnû 161 nemocn ch bylo randomizováno do dvojitû slepé udr- Ïovací studie buì k léãbû aripiprazolem (15 30 mg dennû), nebo k podávání placeba. V prevenci relapsu byl aripiprazol úãinnûj í neï placebo (celkov poãet relapsû: aripiprazol 25 %, placebo 43 %) a v oddálení doby do relapsu mánie. Îádn rozdíl nebyl zaznamenán v dobû do relapsu depresivní epizody. Akutní agitovanost Injekãní forma aripiprazolu byla testována také v léãbû akutní agitovanosti u schizofrenie nebo bipolární poruchy ve tfiech akutních 24hodinov ch dvojitû slep ch studiích (tab. 4). KaÏdá ze studií byla placebem kontrolovaná, a navíc obsahovala rovnûï aktivní komparátor (haloperidol u 2 studií s pacienty trpícími schizofrenií, lorazepam u jediné studie s pacienty s bipolární poruchou). Pacienti mohli dostat bûhem 24 hodin 1 3 intramuskulární injekce, druhou s minimálnû dvouhodinov m ãasov m odstupem. Úãinnost byla hodnocena pomocí skóre excitovanosti extrahovaného ze kály PANSS (PEC). Celkem se studií zúãastnilo 798 pacientû se schizofrenií a 291 pacientû s bipolární afektivní poruchou, in extenso byla dosud publikována pouze jediná studie zab vající se schizofrenií [17]. v dávce 9,75 mg (intramuskulární injekce) byl stejnû efektivní jako haloperidol 6,5 mg v kontrole akutní agitovanosti, aripiprazol byl úãinnûj í neï placebo po 60 minutách. V druhé studii s pacienty se schizofrenií byly dávky 5,25 mg, 9,75 mg a 15 mg úãinnûj í neï placebo, 1 mg aripiprazolu byl stejnû úãinn jako placebo. RovnûÏ ve studii zahrnující pacienty s bipolární poruchou byly dávky aripiprazolu 9,75 mg a 15 mg stejnû úãinné jako injekce 2 mg lorazepamu, statistick rozdíl oproti placebu byl zaznamenán po 45 minutách. V extenzi studie se 304 schizofrenními pacienty, která sledovala bezpeãnost pfievádûní z intramuskulární injekãní léãby na léãbu perorální do 5 dnû, byl aripiprazol stejnû úãinn jako haloperidol, pfii podávání obou léãiv se podafiilo udrïet zmírnûní psychopatologick ch symptomû a nedo lo ke zhor ení stavu. 546

5 Tab. 4 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V LÉâBù AKUTNÍ AGITOVANOSTI studie n délka studovaná v sledky (t dny) medikace Modell, et al ARI 1 mg ARI 1 mg = 2004 (schizofrenie, ARI 5 mg ARI 5 mg = ARI schizoafektivní ARI 10 mg 10 mg = ARI 15 porucha) ARI 15 mg mg = HAL > HAL 7,5 mg (po 2 hod.) Andrezina, et al ARI 10 mg ARI = HAL > 2006 (schizofrenie, HAL 6,5 mg schizoafektivní porucha) Kostic, et al ARI 10 mg ARI 10 mg = ARI 2005 (bipolární mánie) ARI 15 mg 15 mg = LOR > LOR 2 mg (po 2 hod.) ARI aripiprazol; HAL haloperidol; LOR lorazepam; placebo Graf 4 Incidence* nejčastějších nežádoucích účinků (NÚ) při léčbě aripiprazolem (na základě souhrnné analýzy 5 krátkodobých placebem kontrolovaných studií); podle [8] Marder, et al., * incidence NÚ při léčbě aripiprazolem 10 % Psychóza u Alzheimerovy choroby V jediné placebem kontrolované studii byla úãinnost a bezpeãnost aripiprazolu testována u pacientû s psychózou u Alzheimerovy choroby [18]. Poãáteãní dávka aripiprazolu 2 mg mohla b t podle úãinnosti titrována aï na 15 mg. Bûhem 10t denní studie u 208 ambulantních nemocn ch s prûmûrn m vûkem 81,5 let do lo ke zlep ení psychotického skóre kály Neuropsychiatric Inventory u pacientû dostávajících aripiprazol i placebo, aripiprazol byl v ak signifikantnû úãinnûj í neï placebo ve skóre kály BPRS. Studii dokonãilo 83 % pacientû a s v jimkou ospalosti (ãastûji u pacientû léãen ch aripiprazolem) nebyl mezi skupinami zaznamenán signifikantní rozdíl ve sná enlivosti. Hraniční porucha osobnosti V jediné malé (n = 52) placebem kontrolované studii v délce 8 t dnû byl aripiprazol sledován v terapii hraniãní poruchy osobnosti [19]. Ve vût inû sledovan ch parametrû (SCL-90, HAMD, HAMA) dokázal aripiprazol sníïit skóre závaïnosti. Pokusy o sebepo kození byly zaznamenány v obou skupinách. Otevřené studie u schizofrenie a v dalších indikacích Vedle kontrolovan ch randomizovan ch studií existuje nûkolik otevfien ch prospektivních observaãních studií v léãbû schizofrenie a také zku enosti s podáváním aripiprazolu v dal ích indikacích. V otevfiené studii s 311 nemocn mi porovnával Casey [20] tfii strategie zmûny pfiedchozí léãby a pfievedení na léãbu aripiprazolem. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tfií skupin: (1) okamïité zahájení léãby aripiprazolem v dávce 30 mg za souãasného ukonãení léãby pfiedchozí medikací; (2) okamïité zahájení léãby aripiprazolem v dávce 30 mg a postupné ukonãování léãby pfiedchozí medikací v prûbûhu 2 t dnû; (3) postupná titrace aripiprazolu na dávku 30 mg v prûbûhu 2 t dnû za souãasného postupného ukonãování pfiedchozí léãby. V sledky ukázaly, Ïe v echny tfii strategie byly stejnû efektivní, ve v ech skupinách do lo k dal ímu sní- Ïení psychopatologie podle kál PANSS a CGI. Nebyl zaznamenán také Ïádn rozdíl mezi skupinami v incidenci neïádoucích úãinkû, v poãtu pacientû, ktefií pfieru- ili léãbu pro neïádoucí úãinky, zhor ení EPS, sníïení tûlesné hmotnosti a hladin prolaktinu. V otevfieném 52t denním srovnání aripiprazolu s olanzapinem, které bylo extenzí v e zmínûné dvojitû slepé studie prevence relapsu schizofrenie [10], bylo 214 nemocn ch randomizováno buì k léãbû aripiprazolem v dávce mg, anebo k léãbû olanzapinem v dávce mg dennû [21]. Studii dokonãilo 69 % pacientû, v sledky prokázaly obdobnou úãinnost obou farmak v léãbû stabilizovan ch chronicky nemocn ch i pacientû s akutním relapsem mûfienou kálou PANSS. Îádn rozdíl nebyl zaznamenán na kálách EPS (pacienti léãení olanzapinem udávali více neïádoucích úãinkû typu EPS), pfii terapii olanzapinem byl zaznamenán vy í váhov pfiírûstek, léãba aripiprazolem signifikantnû ménû ovlivnila hodnoty celkového a HDL cholesterolu. V jiné otevfiené studii srovnávající aripiprazol a olanzapin v léãbû 169 nemocn ch se schizofrenií a schizoafektivní poruchou byl sledován úãinek obou léãiv na kognitivní funkce [22]. V prûbûhu 26t denního sledování obû antipsychotika zlep ila kognitivní v kon srovnateln m zpûsobem ve vût inû neuropsychologick ch testû, faktor verbálního uãení ovlivnil aripiprazol signifikantnû v raznûji neï olanzapin. V souladu s trendem poslední doby, jímï jsou randomizované observaãní studie usilující o co nejvût í pfiiblíïení se bûïn m klinick m podmínkám, byl i aripiprazol testován v nûkolika tzv. pragmatick ch pokusech. Prvním z nich je osmit denní studie BETA (Broad Effectiveness 547

6 Trial with e), do níï bylo v evropské vûtvi randomizováno v pomûru 4 : 1 (aripiprazol versus ostatní antipsychotika) 833 nemocn ch a v americké vûtvi 1559 nemocn ch. Primárním kritériem úãinnosti byla kála CGI, jako sekundární kála pak preference podávané medikace (POM). Dal í obdobnou studií je studie STAR (Schizophrenia Trial of e), 26t denní studie, ve které bylo randomizováno 555 pacientû se schizofrenií v pomûru 1 : 1 buì k léãbû mg aripiprazolu dennû, nebo k jiné léãbû antipsychotiky druhé generace (olanzapin 5 20 mg, risperidon 2 8 mg nebo quetiapin mg). V sledky léãby se hodnotily pomocí kály Investigator Assessment Questionnaire a stejnû jako ve studii pomocí kály POM, rovnûï se sledovaly parametry kvality Ïivota. V tûchto otevfien ch studiích mûl aripiprazol srovnatelnou úãinnost s ostatními atypick mi antipsychotiky a byl dobfie sná en, v plném rozsahu byly dosud publikovány pouze v sledky americké vûtve studie BETA [23]. V ostatních indikacích byl aripiprazol podáván s pozitivním efektem v mal ch otevfien ch studiích, v retrospektivních hodnoceních a kazuistick ch sériích dûtem a adolescentûm s bipolární poruchou [24] a Touretteov m syndromem [25], geriatrick m pacientûm se schizofrenií a schizoafektivní poruchou [26], psychotick m nemocn m se souãasnou závislostí na návykov ch látkách [27, 28], pacientûm s Parkinsonovou nemocí pfii psychóze navozené léãbou [29]. Svoji efektivitu prokázal aripiprazol také jako augmentace antidepresivní terapie SSRI [30 32] a pfii léãbû obsedantnû-kompulzivní poruchy [33]. Slibnou perspektivou je také kombinace aripiprazolu a klozapinu v augmentaci úãinnosti i zmírnûní metabolick ch neïádoucích úãinkû a sníïení váhového pfiírûstku [34, 35]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Jak bylo uvedeno v úvodu, aripiprazol patfií do skupiny antipsychotik druhé generace. Sv m mechanismem úãinku, parciálním agonismem dopaminov ch receptorû, se souãasnû li í od ostatních léãiv této skupiny. NejbliÏ ím antipsychotikem s obdobn m mechanismem úãinku, v souãasné dobû ve fázi testování, je bifeprunox. Ve srovnání s ostatními antipsychotiky aripiprazol nevyvolává sedaci a somnolenci, vykazuje nízkou incidenci EPS, endokrinních poruch (nezvy uje hladiny prolaktinu), metabolick ch neïádoucích úãinkû na hladiny glukózy a lipidov profil, nezvy uje tûlesnou hmotnost. není zpravidla potfieba titrovat, poãáteãní dávka b vá souãasnû i dávkou úãinnou, lze jej podávat jednou dennû. Tab. 5 ZMùNA HMOTNOSTI PODLE VSTUPNÍHO BODY MASS INDEXU (BMI) VE 26T DENNÍ ACEBEM KONTROLOVANÉ STUDII U SCHIZOFRENIE BMI < 23 BMI BMI > 27 placebo aripiprazol placebo aripiprazol placebo aripiprazol prûmûrná -0,5-0,5-0,6-1,3-1,5-2,1 zmûna od vstupního vy etfiení (kg) % pacientû 3,7 % 6,8 % 4,2 % 5,1 % 4,1 % 5,7 % s pfiírûstkem tûlesné hmotnosti 7 % Tab. 6 ZMùNA HMOTNOSTI PODLE VSTUPNÍHO BODY MASS INDEXU (BMI) V 52T DENNÍ AKTIVNù KONTROLOVANÉ STUDII U SCHIZOFRENIE BMI < 23 BMI BMI > 27 prûmûrná zmûna 2,6 1,4-1,2 od vstupního vy etfiení (kg) % pacientû 30 % 19 % 8 % s pfiírûstkem tûlesné hmotnosti 7 % Indikace v tabletové formû je u nás v souãasnosti schválen k léãbû schizofrenie a schizoafektivní poruchy. Injekce aripiprazolu (v âr zatím nedostupné) jsou indikovány k léãbû akutního neklidu a agitovanosti u psychotick ch poruch. Na rozdíl od Evropy má v USA schválenu rovnûï indikaci terapie bipolární afektivní poruchy. Pro ostatní poruchy, vãetnû symptomatick ch psychóz, je jeho pouïívání mimo indikaãní vymezení. Kontraindikace je kontraindikován pro léãbu pacientû, ktefií jsou hypersenzitivní na aripiprazol nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaïenou v pfiípravku. Stejnû tak jako pro celou skupinu antipsychotik druhé generace platí i pro aripiprazol varování pro pouïívání u star ch nemocn ch s demencí. DÛvodem je zv ené riziko mortality, nejpravdûpodobnûji z kardiovaskulárních pfiíãin. Kromû nûkolika kazuistick ch sdûlení neexistují údaje o bezpeãnosti aripiprazolu u tûhotn ch Ïen. V animálních studiích je prokázaná v vojová toxicita a moïné teratogenní úãinky, FDA jej proto fiadí do kategorie C rizika teratogenity. se vyluãuje do matefiského mléka u potkanû, neexistují v ak údaje u kojících Ïen. NeÏádoucí úãinky Bezpeãnost léãby aripiprazolem byla hodnocena na základû dat 8456 pacientû klinick ch studií schizofrenie, bipolární mánie a Alzheimerovy demence. V pûti krátkodob ch placebem kontrolovan ch studiích s pacienty trpícími akutní agitovaností u schizofrenie nebyl signifikantní rozdíl v incidenci pfieru ení léãby pro neïádoucí úãinky mezi aripiprazolem (7 %) a placebem (9 %). U pacientû, ktefií dostávali aripiprazol, byla nejãastûji udávána akatizie (aripiprazol 8 % v 4 % placebo). RovnûÏ ve tfiech studiích s pacienty trpícími bipolární mánií, kter m byl podáván aripiprazol, nebo placebo, nebyl pozorován v znamn rozdíl v incidenci ukonãení léãby pro neïádoucí úãinky: (aripiprazol 11 %, placebo 9 %). U pacientû léãen ch aripiprazolem se ve srovnání s nemocn mi, kter m bylo podáváno placebo, ãastûji vyskytovala zácpa (13 % v 6 %), akatizie (15 % v 3 %), sedace (8 % v 3 %), tremor (7 % v 3 %, neklid (6 % v 3 %), EPS (5 % v 2 %). Ve tfiech akutních studiích s aripiprazolem podávan m injekãnû také nebyl zaznamenán v znamn rozdíl v pfieru ení léãby pro neïádoucí úãinky u aripiprazolu (0,8 %) a placeba (0,5 %). NeÏádoucí úãinky z krátkodob ch studií u pacientû se schizofrenií nebo schiziafektivní poruchou, které se vyskytly u aripiprazolu ãastûji neï v 10 %, ukazuje graf 4. Jedin m neïádoucím úãinkem s pravdûpodobn m vztahem k dávce byla ospalost, nejv raznûj í pfii dávce 30 mg. Extrapyramidové symptomy (EPS): v krátkodob ch studiích se schizofrenií byla incidence EPS 13 % pfii léãbû aripiprazolem a 12 % pfii podávání placeba (nesignifikantní rozdíl), akatizie 8 %, resp. 548

7 4 % (signifikantní rozdíl). U bipolární mánie byla incidence EPS 15 % pfii léãbû aripiprazolem a 8 % pfii podávání placeba, akatizie 15 %, resp. 4 %, tyto rozdíly byly statisticky v znamné. Rozdíly v EPS mezi placebem a aripiprazolem nebyly pozorovány v dlouhodob ch studiích se schizofreniky. se neli il od placeba ani v incidenci EPS (2 % v 2 %) a akatizie (2 % v 0 %) ve studiích s injekãním podáním aripiprazolu v léãbû akutní agitovanosti. Pokud jde o laboratorní abnormity, v krátkodob ch studiích nebyl zaznamenán Ïádn rozdíl mezi placebem a aripiprazolem v biochemick ch parametrech, krevním obraze, anal ze moãi. V 26t denní studii se aripiprazol neli il od placeba, pokud jde o zmûny glykémie nalaãno, hladiny prolaktinu, triglyceridû, HDL, LDL a celkového cholesterolu. Pfii sledování hmotnosti ve studiích zab vajících se léãbou akutní agitovanosti pacientû se schizofrenií se aripiprazol li il od placeba (+0,7 kg v -0,05 kg) i v poãtu pacientû se signifikantním váhov m pfiírûstkem 7 % tûlesné hmotnosti (aripiprazol 8 % v 3 % placebo). V akutních studiích s mánií nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl ve váhovém pfiírûstku. V tab. 5 a 6 jsou uvedeny údaje o zmûnû hmotnosti v dlouhodob ch studiích (26 a 52 t dnû) u nemocn ch se schizofrenií. Îádné signifikantní rozdíly, pokud jde o zmûny na EKG, nebyly zaznamenány ve studiích s pacienty se schizofrenií, s bipolární poruchou ani u pacientû s akutní agitovaností. Stejnû tak jako u ostatních antipsychotik, vãetnû atypick ch, byly rovnûï u aripiprazolu popsány kazuistiky neuroleptického maligního syndromu pfii léãbû aripiprazolem [36]. Lékové interakce V klinick ch studiích nemûl aripiprazol (10-30 mg/den) signifikantní vliv na metabolismus substrátû CYP 2D6, 2C9, 2C19 a 3A4. Pfii souãasném podávání inhibitorû CYP 2D6 a CYP 3A4 nebo induktorû CYP 3A4 by mûla b t dávka aripiprazolu pfiíslu nû upravena (viz Dávkování). Díky antagonismu k α 1 -adrenergním receptorûm mûïe aripiprazol zvy ovat úãinek nûkter ch antihypertenziv. Vzhledem k jeho primárním úãinkûm na CNS je tfieba opatrnosti pfii souãasném uïití alkoholu nebo jin ch farmak pûsobících na CNS, která mají podobné neïádoucí úãinky, napfi. sedativní. Dávkování Doporuãená poãáteãní a udrïovací dávka je 15 mg jednou dennû, úãinná dávka se pohybuje v rozmezí mg/den. Nebylo prokázáno, Ïe by dávky vy í neï 15 mg/den mûly vy í úãinnost, lze v ak postupovat individuálnû. Nesmí b t pfiekroãena celková denní dávka 30 mg. se podává jednou dennû, v pravidelnou denní dobu, bez ohledu na jídlo. V souãasné dobû se doporuãuje spí e niï í iniciální dávka (napfi. 7,5 mg), pfii pfievádûní z jiné medikace zkfiíïenou titraci po nejkrat í dobu, zvy ování dávky by mûlo následovat po dvou t dnech, kdy se dosáhne rovnováïného stavu. Obvykle není tfieba upravovat dávku pfii postiïení ledvin nebo s ohledem na stfiednû závaïnou poruchu jater, u tûï ích jaterních postiïení se doporuãuje opatrnost. PfiestoÏe neexistují omezení vzhledem k vûku, u nemocn ch nad 65 let se doporuãuje zváïit niï í dávkování. Úprava dávky je potfieba v pfiípadû souãasného podávání inhibitorû CYP 2D6 (fluoxetin, paroxetin) a CYP 3A4 (ketokonazol), kdy je vhodné sníïit dávku aripiprazolu alespoà na polovinu, a pfii podávání induktorû CYP 3A4 (karbamazepin), kdy je tfieba zdvojnásobit dávku aripiprazolu na mg/den. Ostatní lékové formy (roztok, rychle rozpustné tablety, intramuskulární injekce) jsou jiï v nûkter ch zemích dostupné. V pfiípadû podávání perorálního roztoku je dávkování adekvátní tabletové formû, pfiiãemï vzhledem k farmakokinetice 30 mg v tabletû odpovídá 25 mg roztoku. Rychle rozpustné tablety aripiprazolu jsou v dávce 10 mg a 15 mg, intramuskulární injekce aripiprazolu v dávce 9,75 mg. V pfiípadû mírnûj í agitovanosti lze zváïit podání injekãní dávky 5,25 mg. Celková kumulativní dávka by nemûla pfiesáhnout 30 mg/den. Pfii opakovaném podávání by injekce mûly b t podávány minimálnû v 2hodinov ch intervalech. Injekce nejsou urãeny pro nitroïilní ani subkutánní podání. Balení Viz tab. 7. Vedle tabletové formy byly v robcem pfiipraveny a registrovány také dal í formy aripiprazolu, intramuskulární injekce, perorální roztok a rychle rozpustné tablety, jejichï kategorizace v âeské republice se oãekává. Tab. 7 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ ARIPIPRAZOL AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Abilify 10 mg 28 x 10 mg EU/1/04/276/007 por tbl nob Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Velká Británie Abilify 15 mg 28 x 15 mg EU/1/04/276/012 2 roky Literatura [1] vestka J. antipsychotikum nové generace s jen parciální agonizací dopaminov ch D 2 /D 3 a serotoninov ch 5-HT 1A receptorû. Psychiatrie 2003, 4: [2] vestka J, Votava M.. Farmakoterapie 2005; 3: [3] Burris KD, Molski TF, Xu C, et al. e, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D 2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: [4] Lieberman JA. Dopamine partial agonists: a new class of antipsychotic. CNS Drugs 2004; 18: [5] Swainston HT, Perry CM. e: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2004; 64: [6] Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: [7] Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. e, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs. placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: [8] Marder SR, McQuade RD, Stock E, et al. e in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr Res 2003, 61: [9] Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003, 6: [10] Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. e for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo- -controlled 26 week study. J Clin Psychiatry 2003, 64:

8 [11] McQuade RD, Stock E, Marcus R, et al. A comparison of weight change during treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl 18): [12] El-Sayeh HG, Morganti C, Cochrane Schizophrenia Group. e for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, [13] Keck PE Jr., Marcus R, Tourkodimitris S, et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160: [14] Sachs G, Sanchez R, Marcus R, et al. e in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol 2006; 20: [15] Vieta E, Bourin M, Sanchez R, et al. Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry 2005; 187: [16] Keck PE Jr., Calabrese JR, McQuade RD. A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006, 67: [17] Andrezina R, Josiassen RC, Marcus RN, et al. Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a double-blind, placebo-controlled comparison with intramuscular haloperidol. Psychopharmacology 2006; 188: [18] De Deyn P, Jeste DV, Swanink R, et al. e for the treatment of psychosis in patients with Alzheimer's disease: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: [19] Nickel MK, Muehlbacher M, Nickel C, et al. e in the treatment of patients with borderline personality disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2006; 163: [20] Casey DE, Carson WH, Saha AR, et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study. Psychopharmacology 2003; 166: [21] Chrzanowski WK, Marcus RN, Torbeyns A, et al. Effectiveness of long-term aripiprazole therapy in patients with acutely relapsing or chronic, stable schizophrenia: a 52-week, open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacology 2006; 189: [22] Kern RS, Green MF, Cornblatt BA, et al. The neurocognitive effects of aripiprazole: an open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacology 2006; 187: [23] Tandon R, Marcus RN, Stock EG, et al. A prospective, multicenter, randomized, parallel-group, open-label study of aripiprazole in the management of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder in general psychiatric practice: Broad Effectiveness Trial With e (BETA). Schizophr Res 2006; 84: [24] Barzman DH, DelBello MP, Kowatch RA, et al. The effectiveness and tolerability of aripiprazole for pediatric bipolar disorders: a retrospective chart review. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14: [25] Yoo HK, Kim JY, Kim CY. A pilot study of aripiprazole in children and adolescents with Tourette's disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16: [26] Madhusoodanan S, Brenner R, Gupta S, et al. Clinical experience with aripiprazole treatment in ten elderly patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: retrospective case studies. CNS Spectr 2004; 9: [27] Brown ES, Jeffress J, Liggin JD, et al. Switching outpatients with bipolar or schizoaffective disorders and substance abuse from their current antipsychotic to aripiprazole. J Clin Psychiatry 2005; 66: [28] Beresford TP, Clapp L, Martin B, et al. e in schizophrenia with cocaine dependence: a pilot study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: [29] Fernandez HH, Trieschmann ME, Friedman JH. e for drug-induced psychosis in Parkinson disease: preliminary experience. Clin Neuropharmacol 2004; 27: 4 5. [30] Adson DE, Kushner MG, Fahnhorst TA. Treatment of residual anxiety symptoms with adjunctive aripiprazole in depressed patients taking selective serotonin reuptake inhibitors. J Affect Disord 2005; 86: [31] Barbee JG, Conrad EJ, Jamhour NJ. e augmentation in treatment-resistant depression. Ann Clin Psychiatry 2004; 16: [32] Worthington JJ, Kinrys G, Wygant LE, et al. e as an augmentor of selective serotonin reuptake inhibitors in depression and anxiety disorder patients. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: [33] Connor KM, Payne VM, Gadde KM, et al. The use of aripiprazole in obsessive-compulsive disorder: preliminary observations in 8 patients. J Clin Psychiatry 2005; 66: [34] Lim S, Pralea C, Schnitt J, et al. Possible increased efficacy of low-dose clozapine when combined with aripiprazole. J Clin Psychiatry 2004; 65: [35] Henderson DC, Kunkel L, Nguyen DD, et al. An exploratory open-label trial of aripiprazole as an adjuvant to clozapine therapy in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: [36] Chakraborty N, Johnston T. e and neuroleptic malignant syndrome. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: