Antipsychotika. Martin Votava

Transkript

1 Antipsychotika Martin Votava

2 MKN klasifikace (F20-29) Schizofrenie Schizotypální porucha Poruchy s trvalými bludy Akutní a přechodné psychotické poruchy Indukovaná porucha s bludy Schizoafektivní poruchy Specifické poruchy osobnosti (F60)

3 Schizofrenie - symptomy Pozitivní ztráta náhledu sluchové halucinace vztahovačnost podezřívavost plochá emotivita halucinace druhé osoby bludné ladění persekuční bludy cizí (vkládané) myšlenky ozvučené myšlenky Kognitivní poruchy Učení Paměť Koncentrace Negativní Oploštělé emoce Anhedonie necitlivost Poruchy nálady Ztráta motivace Sociální izolace Zabývání se sebou Sebevraždy

4 Pozitivní vs. Negativní symptomy

5 Etiologie etiologie schizofrenie není známa; předpokládá se multifaktoriální etiologie a mnohočetné patogenetické vlivy obecný rámec tvoří teorie zátěže a dispozice: Dědičná nebo získaná vloha disponuje k selhání adaptivních funkcí duševního života, což vede k nepřizpůsobivému prožívání a chování při zátěži; to prohlubuje snížení odolnosti jedince a nakonec vyústí do klinické manifestace onemocnění.

6 Historie Pojem schizofrenie ( rozštěpení mysli ) použil Eugen Bleuler v r Dříve ji popsal Emil Kraepelin jako Dementia praecox (předčasné zhloupnutí) Kurt Schneider popsal tzv. symptomy prvního řádu, svědčící pro schizofrenii

7 4 A (Bleuler) Primární schizofrenní příznaky dle Bleulera: poruchy asociací (asociativní přeskoky, paralogie) poruchy afektivity (její nepřiměřenost, oploštění) ambivalence autismus

8 Diagnostikování schizofrenie Přítomnost alespoň jednoho z následujících příznaků v trvání delším než 1 měsíc: 1. slyšení vlastních myšlenek a intrapsychické halucinace 2. bludy kontrolovatelnosti a ovlivňování, případně prožitky pasivity a přesvědčení o tom, že je subjekt ovládán psychotickými prožitky 3. halucinované hlasy, které komentují chování pacienta, případně o něm rozmlouvají 4. bludná přesvědčení, která se vymykají dané kultuře Pokud není přítomen některý z předchozích příznaků, je třeba, aby byly přítomny alespoň dva z příznaků následujících: 5. přetrvávající halucinace 6. formální poruchy myšlení (inkoherence, zárazy, neologismy) 7. katatonní projevy 8. negativní příznaky v podobě apatie, alogie (ochuzení řeči, autismus, emoční oploštění až vyhaslost) 9. nápadné změny v chování (ztráta citových vztahů, zájmů, sociální stažení, nečinnost, bezcílnost )

9 Prevalence cca. 1% Evropské populace Medián věku při prvním výskytu cca. 25 let Muži i ženy U mužů dříve, horší prognóza

10 Prognóza 10% trvalá hospitalizace < 30% vyléčeno (bez symptomů po dobu 5 let) 60% trvající epizodické projevy

11 Typický průběh (stadia) Funkčnost Premorbidní Prodromální Progrese Stabilní-relabující Věk Lieberman JA. Atypical Antipsychotic Drugs As A First-Line Treatment of Schizophrenia: A Rationale and Hypothesis. Journal of Clinical Psychiatry 1996; 57 (suppl 11):68-71

12 Biologická léčba Inzulínová kómata, prefrontální lobotomie, elektrokonvulzivní terapie Dr. Egas Moniz zavedení lobotomie (1935) na základě studie popsané u opice Zklidnění pacientů, ale rovněž apatie, netečnost Nobelova cena (1949) V následujících 15 letech - 50,000 lobotomií

13

14

15 Patofyziologie Dopaminergní hypotéza 1. Psychózu lze aktivovat psychostimulancii, která jsou agonisty dopaminu, jako je amfetamin, meskalin, dietylamid kyseliny lysergové (LSD, lysergid); jedná se zřejmě o látky vhodné pro vyvolání modelového psychotického stavu. 2. Společným znakem látek účinných při terapii schizofrenie (neuroleptik, resp. antipsychotik 1. generace) je jejich působení na dopaminergní systém; skoro všechny tyto léky přitom ovlivňují pozitivní příznaky, pravděpodobně tím, že blokují účinky dopaminu a jiných dopaminergních agonistů v určitých oblastech mozku. 3. Neuroleptika zvyšují obrat dopaminu; může se jednat o důsledek blokády postsynaptických DA receptorů, nebo nedostatečného počtu či citlivosti inhibičních DA autoreceptorů na buněčných tělech.

16 Klasická dopaminová hypotéza schizofrenie Psychotické symptomy u schizofrenie jsou vztaženy k dopaminergní hyperaktivitě v mozku. Hyperaktivita dopaminergních systémů spojená se schizofrenií je důsledkem zvýšení citlivosti a počtu dopaminových D2 receptorů. Tato zvýšená aktivita se může týkat jen určité oblasti mozku.

17 Dopaminergní dráhy

18 Dopaminová hypotéza Dopaminergní neurotransmise Anatomie Funkce Účinek D- antagonistů Mesolimbická Limbický systém (amygdala ) Sebevědomí, impulsivní chování, spontaneita, iniciativita, asertivita, agresivita, kreativita Potlačení + příznaků schizofrenie Mesokortikální kortex frontální a prefrontalní Komunikace, socialní funkcionalita, kognitivní funkce, stresová odpověď Potlačení příznaků schizofrenie Nigro-striatální Caudate Nucl., Putamen Extrapyramidový systém, koordinace pohybu Poruchy motoriky Tuberoinfundibularní Hypofýza Regulace sekrece prolaktinu Endokrinní poruchy Hyperprolaktinémie, galaktorhea, gynekomastie

19 D2 afinita koreluje s klinickou účinností

20 Dopaminergní receptory D1, D5: spojeny s Gs proteinem zvýšení camp D2, D3, D4: spojeny s Gi proteinem - snížení camp D2 receptor zprostředkováná většinu účinků typických antipsychotik i jejich nežádoucích účinků

21 Další neurotransmiterové systémy Glutamanergní dysfunkce např. fencyklidin blokátor NMDA receptorů G-protein abnormality Serotoninergní dysfunkce vetšina antipsychotik ovlivňuje také serotoninerngí receptory Dopaminová a serotoninová teorie schizofrenie

22 Serotonergní dráhy Hypo = hypothalamus SN = substantia nigra Thal = thalamus

23 Serotonin-Dopamin Interakce Prefrontální kůra GABA Glutamate Limbic System Striatum GABA/ACh Dopamin (DA) Serotonin (5-HT) Motorika Blokáda D 2 receptorů konvenčními AP způsobuje EPS Ventral Tegmental Area (A10) Substantia Nigra (A9) Median Raphe Dorsal Raphe 5-HT 2A antagonisté zvyšují výdej dopaminu a snižují výskytu EPS

24 Serotonin-Glutamát-Dopamin NMDA antagonisté zvyšují extracelulární hladiny 5-HT v prefrontální kůře 5-HT2A antagonisté obnovují DA funkce v prefrontální kůře NMDA antagonisté zvyšují DA obrat v limickém systému Prefrontal Cortex Limbic System Striatum Dopamin (DA) Glutamát Serotonin (5-HT) GABA Ventral Tegmental Area (A10) Substantia Nigra (A9) NMDA antagonisté snižují DA aktivitu v VTA 5-HT2 antagonisto blokují účinek NMDA antagonistů Median Raphe Dorsal Raphe

25 Antipsychotika Cca. do roku 1990 Typická, konvenční, tradiční neuroleptika, velké trankvilizéry Základem - D2 antagonismus EPS/TD Po roce 1990 Atypická, nová, 2. generace Základem 5-HT2/D2 antagonismus Méně EPS, menší účinek na prolaktin Zvyšování hmotnosti, sedace, diabetes

26 Typická antipsychotika Fenothiaziny např. chlorpromazin, fluphenazin, thioridazin Butyrophenony e.g. haloperidol, droperidol Thioxantheny e.g. chlorprotixen, thiothixen Atypická antipsychotika receptorový profil MARTA SDA D2/D3 antag. Parciální DA antag.

27 Antipsychotika klasická Bazální - fenothiaziny Chlorpromazin Thioridazin Levopromazin Bazální - thioxantheny Chlorprothixene

28 Antipsychotika klasická Incisivní fenothiaziny Flufenazin Incisivní thioxantheny Flupenthixol Incisivní butyrophenony Haloperidol

29 Srovnání 2 typů typických antipsychotik Bazální AP Nízká potence Sedace až hypnóza Blokáda D2 receptoru Pomalý metebolismus a vylučování Časté anticholinergní a antihistaminové účinky Způsobují EPS Incisivní AP Vysoká potence Malá sedace Blokáda D2 receptoru Rychlejší metabolismus a eliminace Způsobují EPS

30 Nežádoucí účinky - EPS Časné Parkinsonoid - svalová rigidita, tremor, bradykineze Akutní dyskineze mimovolní kontrakce svalů Akatizie - neschopnost stát či sedět v klidu Pozdní Tardivní dystonie - mimovolní bolestivé, pomalé tonické stahy svalů Tardivní dyskineze - opakované mimovolní pohyby

31 Další nežádoucí účinky Sedace - tolerance se vyvine po několika týdnech podávání Posturální hypotenze - důsledek adrenergní blokády Anticholinergní účinky - rozmazané vidění, sucho v ústech, zácpa, retence moči Endokrinní účinky - zvýšená hladina prolaktinu galactorhea Hypersensitivita - žloutenka, fotosensitivity, agranulocytóza, vyrážka Idiosyncratické reakce - maligní neuroleptický syndrom Zvyšování hmotnosti

32 Haloperidol od 60. let vysoce potentní, předčil fenothiaziny dlouhý biologický poločas obdobné NÚ menší sedativní účinky menší účinky na krevní tlak lepší snášenlivost (krevní obraz, poškození jater)

33 Omezení konvenčních antipsychotik Přibližně 1/3 neodpovídá na léčbu Omezená účinnost na Negativní symptomy Afektivní symptomy Kognitivní deficit Vysoká četnost relapsů Nežádoucí účinky Compliance

34 Atypická antipsychotika

35 Charakteristika atypických antipsychotik Obyčejně mají tuto charakteristiku: Jiný receptorový profil Zvýšená účinnost u pozitivních symptomů např. u rezistentních pacientů Účinnosti i na negativní symptomy motivace, sociální izolace, kognitivní funkce Jiný profil nežádoucích účinků

36 Atypická AP - účinnost Pozitivní symtomy Účinné zhruba u 70% pacientů Redukují relapsy z ~75%/rok na ~20% Klozapine: Účinnost u cca % pacientů Účinný u ~ 1/3 až 1/2 pacientů na standardní léčbě Snižují relapsy na ~10-15% Ostatní atypický AP jsou možná více účinná než typická AP, ale méně účinná než klozapin

37 Atypická AP, AP druhé generace risperidon olanzapin sertindol quetiapin aripiprazol klozapin ziprasidon

38 Atypiká antipsychotika MARTA (multi acting receptor targeted agents) klozapin, olanzapin, quetiapin SDA (serotonin-dopamine antagonists) risperidon, ziprasidon, sertindol Selektivní D2/D3 antagonisté sulpirid, amisulpirid Parciální dopaminergní antagonisté aripiprazol

39 Klozapin (1989) Selektivně blokuje dopaminové D2 receptory, minimální vliv na nigrostriatální systém Rovněž blokáda noradrenalinu Účinek na 5-HT2 receptory v kůře (inhibice), a tím zprostředkovaná antidopaminergní aktivita Přibližně 1/3 non-respondérů ke klasické léčbě reaguje na léčbu klozapinem

40 Klozapin Minimální extrapyramidové symptomy Použití při výskytu tarditivní dyskinézy Ale mnoho jiných NÚ ortostatická hypotenze, sedace, přibývání na váze, zrychlená srdeční činnost Zvýšené riziko epileptických záchvatů (2-3%) Agranulocytóza v 1% Interakce s SSRIs a valproátem zvyšuje rizika podávání klozapinu

41 Risperidon (Risperdal; 1994) Méně NÚ než klozapin Nyní používán jako lék 1. volby Inhibuje D2, NA, a 5-HT2 receptory Účinkuje na pozitivní i negativní symptomy EPS nízké, ve srovnání s klasickými, ale vysoké ve srovnání s atypickými AP Sedace, přibývání na váze, zrychlená srdeční činnost, ortostatická hypotenze, zvýšený prolaktin Nevzniká agranulocytóza Dostupný v retardované formě

42 Olanzapin - Zyprexa 1996 Nejlepší účinnost při zachování příznivého bezpečnostního profilu Účinnost na pozitivní i negativní symptomy Nezpůsobuje tolik EPS Nezvyšuje hladiny prolaktinu

43 Atypical Antipsychotics In Vivo Binding Affinities Haloperidol Clozapine Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 5HT2A D2 D1 Alpha 1 Musc H1 5HT1A (agonist) Casey 1994

44 N Engl J Med 2005;353:

45 Rozšíření indikací Psychózy Schizofrenie Mánie Stavy agrese Tourettův syndrom Delirium Bipolární porucha

46 Nežádoucí účinky přibývání na váze type II diabetes mellitus hyperlipidemie extrapyramidové symptomy prodloužení QTc intervalu myokarditidy poruchy sexuální funkcí katarakta

47 Změna vnímání závažnosti nežádoucích účinků Dříve zejména Nyní Hmotnost QTc Neurologické NÚ EPS + TD Insulin Resistance Hyper- glycemia CV Hyper- lipidemia Hmotnost EPS Diabetes Hyper Glycemia Insulin Resistance QTc CV Dyslipidemia 47

48 Mean change in body weight (kg) Průměrný přírůstek na váze v 10 týdnech A comprehensive literature search identified 78 studies that included data on weight change in patients treated with a specific antipsychotic. 5 4 For each agent a meta-analysis and random effects regression estimated the change in weight at 10 weeks of treatment Allison DB, Mentore JL, Heo and newer antipsychotics : a meta - Analysis. AJP, M, et al: Weight gain associated with conventional

49 Riziko vzniku diabetes mellitus (HR vs. typická AP)

50 Hyperlipidémie Vysoké riziko - chlorpormazin, thioridazin Atypická antipsychotika, quetiapin, olanzapin a klozapin Nízké riziko haloperidol Atypická antipsychotika, ziprasidon, risperidon a aripiprazol

51 EPS