Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci

Transkript

1 ročník 26 číslo 6/2016 Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci Doc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha Souhrn Pauk N. Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. Remedia 2016; 26: Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je časté respirační onemocnění charakterizované progresivní obstrukcí dýchacích cest a akcelerovaným poklesem plicních funkcí. V léčbě CHOPN se uplatňují farmakologické i nefarmakologické postupy, pilířem farmakoterapie je přitom především inhalační bronchodilatační léčba. U pacientů s častými exacerbacemi (kategorie GOLD D) a u nemocných s překryvem CHOPN a astmatu (tzv. ACOS) jsou indikovány navíc inhalační kortikosteroidy (IKS). Většině případů CHOPN lze zabránit snížením expozice rizikovým faktorům. Jde hlavně o nekouření cigaret a zlepšení kvality vnitřního a vnějšího ovzduší. Zatímco léčba dnes dokáže zpomalit zhoršování nemoci, vyléčení zatím není možné. U některých nemocných je indikováno dlouhodobé podávání kyslíku nebo plicní transplantace. Klíčová slova: CHOPN ACOS duální bronchodilatační fixní kombinace klasické fixní kombinace inhalačních kortikosteroidů a β 2 agonistů nefarmakologická a farmakologická léčba CHOPN. Summary Pauk N. New approaches to the therapy of chronic obstructive pulmonary disease. Remedia 2016; 26: Chronic obstructive lung disease (COPD) is a frequent respiratory disease characterised by progressive airway obstruction and accelerated decline of lung function. Therapy of COPD relies on pharmacological and non-pharmacological measures with inhaled bronchodilators being the mainstay of pharmacotherapy. In frequent exacerbators (COPD GOLD D) and in patients with COPD and asthma overlap (so called ACOS), inhaled corticosteroids are also indicated as add on therapy. Most cases of COPD can be prevented by reducing exposure to risk factors. This includes decreasing rates of smoking and improving indoor and outdoor air quality. While treatment can slow worsening of COPD, there is no cure for this illness. Some people may benefit from long-term oxygen therapy or lung transplantation. Key words: COPD ACOS dual bronchodilator fixed combination classical fixed combinations of inhaled corticosteroids and beta 2 -agonists non-pharmacological and pharmacological COPD treatment. Úvod Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je léčitelné a preventabilní onemocnění dýchacích cest charakterizované perzistentním, ne zcela reverzibilním omezením průtoku vzduchu, které je obvykle progresivní a bývá spojeno s chronickou zánětlivou odpovědí na škodlivé částice a plyny [1]. Omezení průtoku vzduchu je dáno postižením malých dýchacích cest (obstrukční bronchiolitida) a rovněž destrukcí plicního parenchymu (emfyzém), které mohou být u jednotlivých pacientů vyjádřeny různě. Dominantním příznakem CHOPN je dušnost, vznikající nejprve při větší fyzické námaze, poté již i v klidu, někteří pacienti s CHOPN často trpí také kašlem a vykašláváním sputa, únavou, slabostí nebo v pokročilém stadiu nemoci i úbytkem hmotnosti. CHOPN není jedna nemoc, nýbrž představuje klinicky heterogenní syndrom, který je charakteristický ne zcela reverzibilní bronchiální obstrukcí (BO), dynamickou hyperinflací, destrukcí parenchymu a omezením průtoku vzduchu dýchacími cestami. Pro nemocné je typická tendence k progresivnímu poklesu plicních funkcí. Obstrukce u CHOPN vzniká pomalu během let, a to v důsledku chronického neinfekčního progredujícího zánětu dýchacích cest a plicního parenchymu u geneticky vnímavého jedince. Dnes se hovoří i o urychleném stárnutí plíce, jež stojí za vznikem CHOPN, ale rovněž za vznikem fibróz, a do kterého je zapojena celá řada genů. Chronická obstrukční plicní nemoc patří mezi chronická onemocnění s bronchiální obstrukcí, jež označujeme zkratkou CBO (constrictive bronchiolitis obliterans; někdy CHBO). V rámci diferenciální diagnostiky je nutné rozpoznat průduškové astma (asthma bronchiale) a překryv obou nemocí tzv. ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome) [25], ale také městnavé srdeční selhání. Progredující chronický zánět u CHOPN postupně postihuje i jiné orgány a vznikají mimoplicní postižení, jež nacházíme hlavně v kardiovaskulárním a v muskuloskeletálním systému, ve skeletu (osteoporóza), v CNS (deprese), v endokrinním systému (diabetes mellitus) i jinde. Následky onemocnění pak často splývají s jeho systémovými dopady a ovlivňují vzájemně i společné komorbidity. Chronická obstrukční plicní nemoc je rovněž prokázanou prekancerózou pro vznik bronchogenního karcinomu. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro rozvoj CHOPN je kouření cigaret, které zodpovídá až za 90 % onemocnění v našich podmínkách (v Evropě), kuřáci navíc mívají závažnější symptomy a rychlejší pokles plicních funkcí v porovnání s nekuřáky. Mezi další rizikové vlivy patří pasivní kouření a expozice znečištěnému ovzduší, v rozvojovém světě je to navíc i domácí znečištění produkty spalování biomasy až ve %. V tomto případě se CHOPN vyskytuje často i u žen nekuřaček [1]. Chronická obstrukční plicní nemoc je časté onemocnění, přesné údaje o její celosvětové prevalenci však nejsou k dispozici výskyt se různí v závislosti na geografické poloze, věku, pohlaví a kouření. Choroba je spojena s významnou mortalitou v současné době je CHOPN celosvětově čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí a očekává se, že v roce 2020 se posune na třetí místo [2]. V České republice činí dle posledních odhadů prevalence CHOPN v dospělé populaci 8 %, je pro ni každoročně hospitalizováno více než osob a z těchto pacientů na následky onemocnění ročně zemře asi osob (data ÚZIS ČR). Chronická obstrukční plicní nemoc má nepochybně významné celospolečenské sociální a ekonomické dopady. Diagnóza chronické obstrukční plicní nemoci Diagnóza CHOPN se opírá o přítomnost rizikových faktorů a o typické klinické příznaky. Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci 505

2 Správnost klinické diagnózy je vždy nutné potvrdit pomocí funkčního vyšetření plic s nutným průkazem bronchiální obstrukce. Screeningem BO je provedení spirometrického vyšetření (tzv. křivka průtok objem) před podáním a po podání krátkodobě působících inhalačních bronchodilatancií (nejčastěji salbutamolu). V případě hodnocení tíže obstrukce nás zajímají především hodnoty plicních funkcí po bronchodilataci, například stupeň post BDT FEV 1 (postbronchodilatační hodnota usilovně vydechnutého objemu za první sekundu; forced expiratory volume). Spirometrické vyšetření je dopo ručováno provádět u všech symptomatických pacientů, kteří jsou či byli v inhalačním riziku (v našich podmínkách tedy hlavně u kuřáků). Exspirační omezení proudění vzduchu vyjadřujeme a definujeme funkčně jako FEV 1 /VC max (maximální vitální kapacita plic, vital capacity) < dolní limit normálních hodnot (lower limit of normal, LLN). Globální iniciativa pro CHOPN (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) dělí pacienty podle stupně obstrukce (postbronchodilatačních hodnot) do čtyř stadií: na nemocné s obstrukcí lehkou (1. stupeň post BDT FEV 1 > 80 % náležitých hodnot), střední (2. stupeň dle post BDT FEV % náležitých hodnot), těžkou (3. stupeň dle post BDT FEV % náležitých hodnot), resp. s velmi těžkou (4. stupeň dle post BDT FEV 1 < 30 % náležitých hodnot). Vždy je nutné naplnit kritérium FEV 1 /VC max < 0,7 (lépe méně než dolní limit normálních hodnot). Dokumentace pak uvádí CHOPN I IV (tíže obstrukce dle GOLD). Kromě spirometrie je k dispozici celé spektrum dalších rozšiřujících metod funkčního vyšetřování, jako je měření transfer faktoru (TL CO ) a transfer koeficientu (K CO ), analýza krevních plynů a vyšetření plicní hyperinflace poměry RV/TLC (zbytkový objem/celková kapacita plic, residual volume/total lung capacity) a IC/TLC (inspirační kapacita/celková kapacita plic, inspiratory capacity/total lung capacity), zátěžové testy, např. šestiminutový test chůzí (six minutes walking test, 6MWT) a spiroergometrie. Podstatný doplňující význam pro správné určení jednotlivých fenotypů nemoci mají zobrazovací metody. Skiagram hrudníku je pouze screeningem v rámci diferenciální diagnostiky, větší přínos máme z výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography HRCT). Tato vyšetřovací metoda určí přesnou distribuci a rozsah plicního emfyzému, přítomnost bronchiektazií, popisuje postižení dýchacích cest, identifikuje i další případné formy onemocnění (fibrotické změny apod.). Všichni nemocní by měli mít provedeno i EKG a případně echokardiografické vyšetření. K validnímu zjištění příznaků nemoci máme k dispozici některé dotazníky. V praxi se používají dva základní. Prvním z nich je CAT neboli test hodnocení příznaků CHOPN (COPD assessment test), který je komplexní a hodnotí celou škálu příznaků, ne pouze dušnost. Zcela asymptomatický jedinec má hodnotu 0, za málo symptomatického jedince považujeme hodnoty CAT 10, maximální skóre je 40. Druhým dotazníkem je mmrc modifikovaná škála dušnosti (modified Medical Research Council dyspnea scale), jejímž úkolem je kvantifikovat pouze úroveň dušnosti. Hodnota škály mmrc je od 0 do 4 (hodnota 4 znamená nejvýraznější dušnost). U pacientů hodnotíme počty akutních exacerbací (AE) přítomných v posledním roce, a zvláště pak i ty, které vyžadovaly hospitalizaci [1]. Současná doporučení pro léčbu CHOPN V roce 2013 vydala GOLD nové doporučené postupy, které mění klasifikaci CHOPN. Je více zohledněn klinický stav pacienta (symptomy a exacerbace kromě pouhých funkčních parametrů obstrukce) kategorie A D (obr. 1). V České republice doporučujeme používat obojí klasifikaci CHOPN (tedy jak I IV, tak A D), tedy například pacient s CHOPN II/B. Do kategorie A a B řadíme pacienty s lehkou (1. stupeň post BDT FEV 1 > 80 % náležitých hodnot) až střední (2. stupeň dle post BDT FEV % náležitých hodnot) bronchiální obstrukcí, a to bez častých exacerbací. Kategorie A je kategorií žádných či jen minimálních subjektivních symptomů, naopak kategorie B je spjata s četnými příznaky. Nemocní v kategorii C, resp. D mají již těžkou (3. stupeň dle post BDT FEV % náležitých hodnot), resp. velmi těžkou (4. stupeň dle post BDT FEV 1 < 30 % náležitých hodnot) bronchiální obstrukci a/nebo mají časté exacerbace v posledním roce, či jednu Riziko (klasifikace průduškové obstrukce dle GOLD) GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C Málo symptomů Vysoké riziko A Málo symptomů Nízké riziko CAT < 10 mmrc 0 Příznaky Dušnost ročník 26 číslo 6/2016 exacerbaci, která vyžadovala hospitalizaci. Kategorie C je téměř bezpříznaková (zde se nachází absolutně malé množství pacientů) a kategorie D má četné příznaky. Nemocné s kategorií A většinou může dispenzarizovat praktický lékař. Pozornost pneumologů je zaměřena hlavně na skupiny B a D. Symptomatičtí pacienti kategorie B mají vysokou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, léčba je cílena především na symptomy. V kategorii D mohou mít symptomatičtí pacienti navíc kromě velmi špatných plicních funkcí také exacerbace (asi jedna třetina z nich). V kategorii D jsou nemocní s vysokou respirační morbiditou a mortalitou a léčba zde musí být maximalizovaná. Vzhledem k heterogenitě nemoci se v rámci České republiky snažíme navíc pokud je to možné určit fenotyp(y) CHOPN, řada fenotypů se může překrývat (obr. 2). Jen tak je možné k základní paušální terapii přidat cílenou léčbu, z níž může mít pacient nejvyšší možný přídatný prospěch. Hlavním společným cílem léčby CHOPN je v současnosti redukce příznaků nemoci, především dušnosti, a v návaznosti na ni zvýšení tolerance fyzické zátěže a zvýšení kvality života. Snažíme se o omezení budoucích rizik, o předcházení akutním exacerbacím a poklesu plicních funkcí, a rovněž o zabránění vzniku komplikací; součástí terapie je léčba všech komorbidit. Současné doporučení léčby CHOPN dle GOLD je uvedeno v tab. 1. Chronická obstrukční plicní nemoc je velmi heterogenní onemocnění, optimální léčba nemocných vyžaduje multidisciplinární přístup a stále více se personalizuje [4,5]. Strategie léčby CHOPN v České republice Strategie léčby v České republice vychází z doporučení České pneumologické a ftizeo D Více symptomů Vysoké riziko B Hodně symptomů Nízké riziko CAT 10 mmrc 1 2 nebo 1 vedoucí k hospitalizaci 1 (bez hospitalizace) Obr. 1 Kategorie CHOPN dle GOLD 2015 kombinované hodnocení chronické obstrukční plicní nemoci; podle [1] GOLD Report, CAT COPD assessment test, komplexně hodnotí celou škálu příznaků, ne pouze dušnost (zcela asymptomatický jedinec má hodnotu 0, za málo symptomatického jedince považujeme hodnoty CAT < 10, maximální skóre je 40); GOLD Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc, Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease; mmrc modifikovaná škála dušnosti 0 RIZIKO (ANAMNÉZA EXACERBACE) 506 Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci

3 ročník 26 číslo 6/2016 logické společnosti (ČPFS) ČLS JEP a zahrnuje čtyři postupné kroky [6]. Naše doporučení více odrážejí individualizovaný komplexní přístup s využitím nefarmakologických i farmakologických postupů, než je tomu v doporučeních farmakoterapie dle GOLD, rozlišených pouze podle kategorií [3]. První krok eliminace rizik Hlavním klíčem k úspěchu v tomto kroku je především nezačínat s kouřením cigaret, případně s kouřením přestat, jen tak může být ovlivněn nepříznivý vývoj CHOPN. Je prokázáno, že intervence mají význam u pacientů s jakýmkoliv stadiem nemoci. Léčba nikotinové závislosti je možná pomocí cílené a hlavně opakované edukace. Účinnost se zvyšuje, je li edukace opakovaná, častá, a čím delší, tím lépe pro pacienta. Používáme i nikotinovou substituci (pastilky, žvýkačky, nikotinové ústní inhalátory a nosní spreje, náplasti aj.) a psychofarmakoterapii s cílem ovlivnění abstinenčních příznaků. Z farmak máme k dispozici bupropion a vareniclin. Nejlepších výsledků dosahují specializované ambulance pro léčbu závislých na tabáku, které sídlí na pneumologických klinikách a na řadě pneumologických oddělení. Druhý krok paušální léčba pro všechny nemocné s CHOPN Paušální léčba je léčba indikovaná pro všechny symptomatické pacienty bez rozdílu jejich klinického fenotypu. Zahrnuje postupy farmakologické (převážně inhalační medikace + očkování proti chřipce a pneumokoku) i nefarmakologické (pohybová aktivita, pulmonální rehabilitace, edukace a trénink inhalačních technik). Nedílnou součástí paušální léčby jsou farmakologické intervence zaměřené na klinicky důležité interní a psychické komorbidity [7]. Základem léčby pro všechny pacienty s CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia [14], která dělíme na inhalační β 2 agonisty (β agonist, BA) a inhalační anticholinergika (muscarine antagonist, MA). Podle délky účinku se dělí na látky s krátkodobým (short acting, SA), s dlouhodobým (long acting, LA) nebo s ultradlouhodobým (ultra long acting, U LA) účinkem. Podle toho je take podáváme: SA 4 6 denně, LA 2 denně nebo u U LA 1 denně. Takto vznikly již známé zkratky SABA, LABA, U LABA, SAMA, LAMA a U LAMA. Nejmodernějším přístupem léčby je podávání bronchodilatancií s dlouhodobým či s ultradlouhodobým účinkem (LAMA, U LAMA či LABA, U LABA) buď v monoterapii, nebo lépe ve vzájemné volné, či lépe pak v duální bronchodilatační fixní kombinaci (DBFK) [18,19]. Přehled DBFK uvádí tab. 2. Duální bronchodilatační fixní kombinace jsou k dispozici v různých inovativních inahalačních systémech (IS). Tyto léčivé kombinace využívají pozitivního účin Občasná expektorace Opakované exacerbace Klinické rysy CHOPN i AB Hnisavá, každodenní expektorace Dušnost bez expektorace Kachexie bez jiné příčiny Bronchitický fenotyp CHOPN Fenotyp frekventní exacerbace Fenotyp překryvu CHOPN a AB Překryv CHOPN a bronchiektazií Emfyzematický fenotyp Fenotyp plicní kachexie Obr. 2 Fenotypy CHOPN v České republice; podle [6] Koblížek, et al., AB asthma bronchiale; CHOPN chronická obstrukční plicní nemoc Kategorie První volba Alternativní volba Další možnost A B C D Tab. 1 Současné doporučení farmakoterapie CHOPN dle GOLD SAMA p.p. nebo SABA p.p. LAMA nebo LABA IKS + LABA nebo LAMA nebo LABA a ipde 4 IKS + LABA a/nebo LAMA LAMA nebo LABA nebo SABA a SAMA LAMA a LABA theofylin LAMA a LABA nebo LAMA a ipde 4 IKS + LABA a LAMA nebo IKS + LABA a ipde 4 nebo LAMA a LABA nebo LAMA a ipde 4 theofylin SABA a/nebo SAMA SABA a/nebo SAMA nebo theofylin carbocystein nebo SABA a/nebo SAMA nebo theofylin IKS inhalační kortikosteroid; ipde 4 inhibitor fosfodiesterázy 4; LABA inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem; LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem; p.p. postprandiálně; SABA inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem; SAMA inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem; U-LABA inhalační β 2 -agonisté s ultradlouhodobým účinkem; U-LAMA inhalační anticholinergika s ultradlouhodobým účinkem Podle [1] GOLD Report, 2016 Tab. 2 Přehled inhalačních duálních bronchodilatačních fixních kombinací určených k paušální bronchodilatační léčbě CHOPN v České republice v roce 2016 Složení (dávka v µg) Farmakologická skupina Inhalační systém Fenoterol/ipratropium (0,05/0,02) SABA/SAMA MDI Aclidinium/formoterol (340/12) LAMA/LABA Genuair Indacaterol/glykopyrronium (85/43) U LAMA/U LABA Breezhaler Umeclidinium/vilanterol (55/22) U LAMA/U LABA Ellipta Tiotropium/olodaterol (2,5/2,5) U LAMA/U LABA Respimat LABA inhalační β 2 agonisté s dlouhodobým účinkem; LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem; MDI aerosolový dávkovač; SABA inhalační β 2 agonisté s krátkodobým účinkem; SAMA inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem; U LABA inhalační β 2 agonisté s ultradlouhodobým účinkem; U LAMA inhalační anticholinergika s ultradlouhodobým účinkem Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci 507

4 ku duální bronchodilatace [17] MA ovlivňují tonus hladkých svalů v dýchacích cestách nepřímo, působí na muskarinových receptorech parasympatiku mechanismem inhibice bronchokonstrikce, navíc snižují i produkci hlenu; BA aktivují β 2 receptory, jejich stimulace vyvolává přímou relaxaci hladkých svalů a s tím spojenou bronchodilataci. Mechanismus účinku obou typů bronchodilatancií se vzájemně doplňuje, a proto není překvapivý úspěch kombinace LAMA (U LAMA)/LABA (U LABA) v terapii symptomatické CHOPN, prokazatelně výrazně zlepšuje hodnoty plicních funkcí (včetně stupně hyperinflace), pozitivně je tím ovlivněna dušnost, tolerance námahy, pacienti mají lepší kvalitu života. Největší prospěch z této léčby mají aktivní lidé (nejvíce pocítí změnu k lepšímu). Prokázán je i účinek na snížení exacerbací [9,10,13,14,20 23]. Dáváme přednost vždy léčivům s delším působením, inhalační bronchodilatancia s krátkodobým účinkem slouží jako úlevový lék [11]. Je volbou pneumologa, jakou skupinou LAMA či LABA (popř. U LAMA a U LABA) léčbu symptomatického pacienta zahájí. Fenotyp bronchitický inhibitor PDE 4 (roflumilast) mukoaktivní medikace (N acetylcystein, erdostein, carbocystein) ATB (azithromycin, moxifloxacin) fyzioterapie Fenotyp exacerbační inhibitor PDE 4 (roflumilast) IKS + LABA mukoaktivní medikace ATB Fenotyp kachexie rehabilitace (aerobní + silová) nutriční podpora (anabolická substituce) Obecně se zatím postupuje tak, že pokud nedosáhneme klinického zlepšení po monoterapii inhalačním bronchodilatans určité skupiny, přidáváme léčivo skupiny druhé [13]. Alternativou dle doporučení je, že můžeme začít léčit duální bronchodilatační terapií u symptomatického pacienta hned (zvláště pokud jde o aktivního pacienta). Značnou roli hraje i volba inhalačního systému a minimalizace chybovosti jeho užívání [24]. Třetí krok fenotypicky cílená farmakoterapie Přehled aktuální možné fenotypicky cílené léčby CHOPN uvádí obr. 3. Fenotypicky cílenou léčbu lze podávat v případě přesného určení fenotypu, což je možné hlavně u kategorií B a D. Zde k paušální léčbě přidáváme další léčiva, například roflumilast. Ten je indikován v případě bronchitického a bronchiektatického fenotypu. Roflumilast je selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 (ipde 4 ) působící přímo proti neutrofilnímu zánětu [15], podává se perorálně v jedné denní dávce 500 µg. Léčivo snižuje počet a tíži exacerbací CHOPN a uplatňuje se i v terapii Fenotyp emfyzematický LVRS (horní laloky) bulektomie (buly > 30 % hemithorakálně) Tx (bilaterálně) substituce A 1 AT (FEV % n.h., A 1 AT < 0,5 g/l) BVR (heterogenní) theofylin Překryv CHOPN + AB IKS + LABA IKS + LABA + LAMA (antileukotrieny) Překryv CHOPN + bronchiektazie fyzioterapie mukoaktivní medikace (N acetylcystein, erdostein, carbocystein) ATB (azithromycin, moxifloxacin) Obr. 3 Současné doporučení terapie CHOPN v České republice podle fenotypů. AB asthma bronchiale; ATB antibiotika; A 1 AT α 1 antitrypsin; BVR bronchoskopická volumredukce, bronchoscopic volume reduction; FEV 1 usilovný výdechový objem za jednu sekundu, forced expiratory volume; IKS inhalační kortikosteroid; inhibitor PDE 4 inhibitor fosfodiesterázy 4; LABA inhalační β 2 agonisté s dlouhodobým účinkem; LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem; LVRS plicní volum redukující operace, lung volume reduction surgery; n.h. náležitá hodnota; Tx transplantace ročník 26 číslo 6/2016 fenotypu časté exacerbace [16]. Kombinace roflumilastu a léčby perorálními theofyliny s pomalým uvolňováním není pro zvýšený výskyt nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt doporučena. Bronchitický a bronchiektatický fenotyp léčíme také dlouhodobě podávanými mukolytiky a expektorancii. Používáme hlavně ta s antioxidačním působením, tj. N acetylcystein (NAC), a především erdostein, který má antibakteriální účinky a používá se také v léčbě bakteriálních exacerbací CHOPN. Role erdosteinu bude pravděpodobně jasně ukotvena v budoucích doporučeních léčby CHOPN, publikována budou nová data (studie RESTORE). Již nyní ale máme s erdosteinem u tohoto fenotypu výborné zkušenosti. Toto léčivo je možné předepsat pouze na recept. U častých exacerbací vyvolaných bakteriálními infekcemi se podávají antibiotika preventivně v určitých cyklech (makrolidy, chinolony). Fenotyp emfyzematický substituční léčba α 1 antitrypsinem (A 1 AT) je indikována u nemocných s vrozeným nedostatkem enzymu v případě prokázaného emfyzému. Léčba emfyzému je možná i nefarmakologicky, výběrově se pacienti mohou indikovat k bronchoskopickým volum redukujícím výkonům nebo k chirurgickému výkonu (chirurgická volumredukce, bulektomie). Někteří kandidáti jsou vhodní k transplantaci plic. V České republice máme k dispozici standardní postup pro tuto specifickou léčbu CHOPN s A 1 AT dostupný na stránkách Fenotyp frekventních exacerbací u tohoto fenotypu je indikováno podání tzv. klasické fixní kombinace (FK) inhalačního kortikosteroidu (IKS) a LABA či U LABA v jednom inhalačním systému (přehled viz tab. 3) [11,12]. Řadíme sem již zmíněnou léčbu roflumilastem, léčbu mukoaktivními přípravky a antibiotiky. Nově se ukazuje, že DBFK mají možný lepší potenciál než klasické FK, jak nedávno prokázala multicentrická randomizovaná studie FLAME, která přímo porovnávala účinky DBFK a klasické FK u symptomatických pacientů s častými exacerbacemi (kategorie B a D dle GOLD). Duální bronchodilatační fixní kombinace U LAMA/U LABA signifikantně více snižovala četnost exacerbací proti fixní kombinaci LABA/IKS a signifikantně prodloužila dobu do první exacerbace. Výsledky studie byly konzistentní ve všech parametrech [26]. Závěry této klíčové studie ukazují, že dosavadní preference IKS nemusejí být optimální volbou pro všechny. Výsledky studie FLAME budou ještě nepochybně dále podrobně analyzovány a je otázkou, jak ovlivní naše a mezinárodní doporučení léčby a běžnou klinickou praxi. Fenotyp přesahu CHOPN a astmatu (ACOS) farmakoterapie ACOS představuje vzájemný přesah farmakoterapie astmatu a CHOPN. Nemocný je léčen IKS v kombinaci s LABA, resp. U LABA, nebo IKS v kombinaci 508 Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci

5 ročník 26 číslo 6/2016 Tab. 3 Přehled klasických fixních kombinací dostupných na trhu v České republice v roce 2016 (režim SMART určen pouze pro astmatiky) Složení (dávka v µg) Inhalační systém (dávka) Režim SMART Indikace CHOPN budesonid/formoterol (100/6; 200/6) Turbuhaler ano ano (200/6) budesonid/formoterol (400/12) Turbuhaler ne ano budesonid/formoterol (160/4,5) Easyhaler ne ne budesonid/formoterol (320/9) Easyhaler ne ne budesonid/formoterol (160/4,5) Spiromax ano ano budesonid/formoterol (320/9) Spiromax ne ano beclomethason/formoterol (100/6) MDI ano ano fluticason p./formoterol (50/5; 125/5) MDI ne ne fluticason p./formoterol (250/10) MDI ne ne salmeterol/fluticason p. (25/50) MDI ne ne salmeterol/fluticason p. (25/125; 25/250) MDI ne ne salmeterol/fluticason p. (50/100) Diskus ne ne salmeterol/fluticason p. (50/250) Diskus ne ne salmeterol/fluticason p. (50/250) Forspiro ne ne salmeterol/fluticason p. (50/500) Forspiro ne ano fluticason f./vilanterol (92/22; 184/22) Ellipta ne ano (92/22) f. furoát; MDI aerosolový dávkovač; p. propionát; SMART udržovací a úlevová léčba, single maintenance and reliever therapy Podle [11] Kašák, 2016 s LAMA, resp. U LAMA, anebo trojkombinací IKS + LABA (U LABA) + LAMA (U LAMA), resp. fixní kombinací (IKS + LABA, resp. U LA BA) + LAMA (U LAMA), protože fixní kombinace všech tří komponent v jednom inhalačním systému není zatím na trhu, ale probíhají klinická zkoušení [12]. Jedinou molekulou ze skupiny inhalačních anticholinergik s ultradlouhodobým účinkem, u níž jsou k dispozici klinické studie zaměřené na léčbu syndromu ACOS nebo astmatu, je tiotropium [25]. Pro ACOS a fenotyp frekventních exacerbací bude další možností léčba fixní trojkombinací IKS s dlouhodobě působícími bronchodilatancii, kombinace fluticason furoát/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI), která nyní prochází pokročilými fázemi klinického zkoušení. Dosavadní výsledky probíhající studie FULFIL prokázaly signifikantně vyšší účinnost fixní trojkombinace FF/UMEC/VI aplikované 1 denně v porovnání s fixní dvojkombinací budesonid/formoterol aplikovanou 2 denně, a to jak z hlediska plicních funkcí, tak s ohledem na kvalitu života; bezpečnost a snášenlivost byla při obou typech léčby podobná. Posouzení vlivu fixní trojkombinace FF/UMEC/VI na roční četnost exacerbací CHOPN je předmětem probíhající studie IMPACT [10,12]. Léčba terminální fáze a respirační insuficience u CHOPN do této skupiny řadíme indikované pacienty s nutností perfektní dokumentace podávání opiátů a benzodiazepinů. Opiáty zde působí sedativně analgeticky a tlumí pocit nezvladatelné dušnosti. Dušnost může být ovlivněna i inhalačním podáváním diuretika furosemidu. Řadíme sem rovněž léčbu sekundární kachexie. V případě preterminální péče je důležitá mezioborová spolupráce a úzký kontakt s rodinou. Indikace kyslíkové terapie v případě respirační insuficience, indikace domácí neinvazivní ventilace se řídí pravidly úhrady a našimi doporučeními [6]. Závěr Léčba CHOPN se za poslední roky výrazně změnila, farmakoterapie je součástí komplexní terapie této nemoci. Součástí léčby se stávají stále nové molekuly nebo jejich kombinace. Klasické fixní kombinace, tj. inhalační kortikosteroid plus β 2 agonista s dlouhodobým účinkem (LABA), resp. s ultradlouhodobým účinkem (U LABA), a duální bronchodilatační fixní kombinace (DBFK) stále upevňují svoji pozici v léčebném schématu CHOPN. Léky jsou podávány inhalačně a jsou dostupné v různých inhalačních systémech, proto je nezbytná trvalá a opakovaná edukace pacientů v inhalační technice. V případě CHOPN rozhoduje včasná a správná diagnóza a rychle nasazená léčba již v kategorii B, kde se hlavní početná část našich ambulantních pacientů nachází. Ačkoliv většinu nemocných (kategorie B D) dispenzarizuje a léčí hlavně pneumolog, významnou roli hraje časný záchyt nemoci u praktických lékařů nebo u lékařů ostatních odborností, hlavně interních oborů (již v kategorii A). Chronická obstrukční plicní nemoc je velmi heterogenní onemocnění, optimální léčba nemocných s CHOPN vyžaduje multidisciplinární přístup a stále více se personalizuje. Maximální úsilí je třeba vyvinout hlavně na poli prevence, především nekouření cigaret, a to na všech úrovních. Současně s přijetím článku do redakce byly uveřejněny nové doporučené postupy pro diagnostiku, management, léčbu a prevenci CHOPN (GOLD 2017) a již nebylo v časových možnostech ani autora, ani redakce do uzávěrky tato doporučení v textu zohlednit. Základní změny zpracovala redakce (str. 504). GOLD 2017 se budeme podrobně věnovat v nejbližších číslech časopisu Remedia. Literatura [1] Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic pulmonary disease. GOLD Report, Revised Available from [2] Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to PLoS Med 2006; 3(11): e442. [3] Pauk N. Nový pohled na famakoterapii CHOPN. Intern Med 2016; 18: [4] Woodruff PG, Agustí A, Roche N, et al. Current concepts in targeting chronic obstructive pulmonary disease pharmacotherapy: making progress towards personalised management. Lancet 2015; 385: [5] Agustí A. The path to personalised medicine in COPD. Thorax 2014; 69: [6] Koblížek V, Chlumský J, Zindr V, et al. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. Praha: Maxdorf Jessenius, 2013: 134. [7] Pauk N. Léčba CHOPN současnost a novinky. Acta Medicinae 2016; 5: [8] Tashkin DP, Fabbri LM. Long acting beta agonists in the management of chronic obstructive pulmonary disease: current and future agents. Respir Res 2010; 11: 149. [9] Pauk N, Balco M. Umeklidinium/vilanterol nová fixní dvojkombinace duální bronchodilatace v udržovací terapii CHOPN. Farmakoter 2016; 12: [10] Trivedi R, Richard N, Mehta R, et al. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo controlled study. Eur Respir J 2014; 43: [11] Kašák V. Fixní kombinace v pneumologii. Kardiol Rev Int Med 2016; 18: [12] Pauk N. Fixní trojkombinace flutikason furoát/umeklidinium/vilanterol v terapii chronické obstrukční plicní nemoci. 2016; 12: [13] Mahler DA, D Urzo A, Bateman ED, et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double blind comparison. Thorax 2012; 67: Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci 511

6 ročník 26 číslo 6/2016 [14] Cazzola M, Page C. Long acting bronchodilators in COPD: where are we now and where are we going? Breathe 2014; 10: [15] Turčáni P. Roflumilast a CHOPN. Klin Farmakol Farm 203; 27: [16] Wedzicha JA, Rabe KF, Martinez FJ, et al. Efficacy of roflumilast in the COPD frequent exacerbator phenotype. Chest 2013; 143: [17] Kudela O, Sedlák V, Koblížek V. Duální bronchodilatační léčba. Acta Medicinae 2015; 10: [18] Kašák V. Nové léky pro léčbu astmatu a CHOPN na našem farmaceutickém trhu. Alergie 2015; 17: [19] Barjaktarevic IZ, Arrendondo AF, Cooper CB. Positioning new pharmacotherapies for COPD. Int J Cron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: doi: / COPD.S83758 [20] Pauk N. Fixní kombinace aclidinium bromid/formoterol fumarát vhodná duální bronchodilatační léčba CHOPN. Stud Pneumol Phtiseol 2015; 75: [21] Marel M. Nová duální kombinace aclidinium bromidu a formoterolu v léčbě nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí. 2015; 11: [22] Kašák V. Indacaterol/glykopyrronium bromid první fixní kombinace s dlouhodobým duálním bronchodilatačním účinkem v léčbě CHOPN. 2014; 10: [23] Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed dose combination versus mono components in COPD (GOLD 2 4). Eur Respir J 2015; 45: [24] Kašák V. Inhalační systémy v terapii astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci. Remedia 2014; 24: [25] Diagnosis of diseases of chronic airflow limitation: Asthma, COPD and Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS). GINA 2014, GOLD Dostupné na [26] Wedzicha JA, Banerji D, Kenneth R, et al. FLAME Investigators. Indacaterol glycopyrronium versus salmeterol fluticasone for COPD, May 15, doi: /NEJMoa Doručeno do redakce: Přijato k publikaci: Doc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK a Nemocnice Na Bulovce Budínova 2, Praha 8 e mail: norbert.pauk@bulovka.cz 512 Novinky v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci