Syntetická léčiva Využití vedlejších účinků a metabolických studií ve vývoji léčiv, proléčiva

Transkript

1 yntetická léčiva Využití vedlejších účinků a metabolických studií ve vývoji léčiv, proléčiva Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

2 Využití vedlejších účinků Prakticky každé léčivo má vedlejší účinky K odhalení vedlejších účinků neodhalených během vývoje slouží systém farmakovigilance ff label použití Zavedení léčiva v nové indikaci Drug Repurposing nová iniciativa Přístup A

3 ff label použití Za off label použití se obecně považuje každé použití léčiva, které není schválené příslušnou regulační autoritou ff label použití je legální (zodpovědnost lékaře) Příkladem je používání 1 antihistaminik pro léčbu nespavosti u nás hlavně bisulepin 3 C promethazin PRTIAZIE bisulepin DITIADE C3 doxepin ZL ILER C3

4 Zavedení léčiva v nové indikaci Vyžaduje klinické hodnocení a schválení (dodatečné náklady) Vyžadované klinické hodnocení závisí na typu léčiva Příkladem je zlegalizování off label použití promethazinu pro léčbu nespavosti Doxepin byl vyvíjen a schválen pro obě indikace (antialergikum, hypnotikum) 3 C promethazin PRTIAZIE bisulepin DITIADE C3 doxepin ZL ILER C3

5 Zavedení léčiva v nové indikaci ildenafil Viagra (erektilní dysfunkce), Revatio (PA plicní arteriální hypertenze)

6 Drug Repurposing V širším slova smyslu zahrnuje i použití v nové indikaci ěkterá akademická pracoviště studují i možnou využitelnost starých léčiv v nových indikacích (např. disulfiram jako cytostatikum) ová iniciativa ational Institute of ealth (UA), který inicioval u farmaceutických společností předání některých zastavených projektů ke zkoumání na akademická pracoviště. Výhodou je, že látky mají podstatnou část K za sebou. evýhodou je, že molekuly byly optimalizovány na jiný target.

7 DRUG DICVERY - A A Approach = elective ptimization of ide Activities V průběhu vývoje nebo používání se objevují vedlejší účinky u dalších generací léčiv je snaha je omezit. V některých případech se naopak obměnou struktury podařilo tyto účinky selektivně zoptimalizovat a potlačit aktivitu původní. Př. bstipancia: C ( ) 2 pethidin difenoxylat REAEC loperamid IMMDIUM

8 Př. Antidiabetika - sulfonylmočoviny Ve 40. letech 20. století pacienti nemocní tyfem léčeni IPTD U některých pacientů docházelo k náhlému zhoršení zdravotního stavu vedoucímu někdy i k úmrtí Příčina byla odhalena jako hypoglykemie dvozena léčiva obsahující sulfonylmočovinový skelet diabetes typu II První z nich ještě antibakteriálně účinná, záměnou 2 za jiný substituent tato aktivita odstraněna 2 IPTD 2 karbutamid GLUCIDRAL 3 C tolbutamid DIABE 3 C 3 C glimepirid AMARYL

9 oučasné pojetí A riginátorské firmy mají rozsáhlé knihovny látek, které prošly preklinickým vývojem, popř. ranými fázemi klinických studií Komerčně jsou dostupné rozsáhlé knihovny léčiv pro A Postupuje se tak, že pro vybraný target je testována knihovna strukturně nepodobných léčiv Protože se jedná o používaná léčiva, případný hit bude mít vlastnosti léčiva (bude tzv. druglike ) Vybrané hity jsou následně běžnými metodami medicinální chemie optimalizovány tak, aby byla zvýšena afinita k vybranému receptoru nebo enzymu a zároveň aby se potlačila původní farmakologická aktivita. toda se ukázala efektivnější než testování běžných knihoven blast látek podobných původnímu hitu A databáze bývá silně propatentovaná - hrozí nebezpečí nepatentovatelnosti

10 Využití výsledků metabolických studií U vyvíjeného nebo staršího léčiva se využije výsledků metabolických studií: ěkteré skupiny jsou snadno metabolizovatelné (hydrolýza esterů a amidů, oxidace methylskupiny, hydroxylace aromatického jádra) Pokud je tato metabolizace nežádoucí je snaha ji zablokovat Blokace hydrolýzy esteru, amidu zavedení objemné skupiny do sousedství C D1927

11 Využití výsledků metabolických studií Blokace oxidace methylskupiny náhrada za jinou (příkladem je výrazné prodloužení účinku antidiabetika chlorpropamidu ve srovnání s tolbutamidem) tolbutamid chlorpropamid Blokace hydroxylace aromatického jádra zavedení atomu F áhrada méně stabilního heterocyklu stabilnějším azolová antimykotika (imidazol x 1,2,4-triazol) Pokud je metabolizace nízká, obtížně se léčivo vylučuje a může být snaha ji naopak zvýšit opak výše zmíněných zásahů.

12 Využití výsledků metabolických studií U vyvíjeného nebo staršího léčiva se využije výsledků metabolických studií: inaktivní metabolit snaha zablokovat tuto cestu (např. zavedení F) inaktivní metabolit FT DRUG (oko) vysoce aktivní metabolit neúčinné látky - prodrug vysoce aktivní metabolit léčiva vzor pro nové léčivo (např. 1 antagonista terfenadin 1998 stažen pro časté arytmie způsobené inhibicí herg iontového kanálu => fexofenadin) R the human Ether-à-go-go-Related Gene R IC50 herg R = (terfenadin) 56 nm R = C nm terfenadin R = f exof enadin R = C

13 Využití výsledků metabolických studií U vyvíjeného nebo staršího léčiva se využije výsledků metabolických studií: inaktivní metabolit snaha zablokovat tuto cestu (např. zavedení F) inaktivní metabolit FT DRUG (oko) vysoce aktivní metabolit neúčinné látky - prodrug vysoce aktivní metabolit léčiva vzor pro nové léčivo (např. 1 antagonista terfenadin 1998 stažen pro časté arytmie způsobené inhibicí herg iontového kanálu => fexofenadin) R the human Ether-à-go-go-Related Gene R IC50 herg R = (terfenadin) 56 nm R = C nm terfenadin R = f exof enadin R = C

14 proléčivo; profarmakum Prodrug eúčinná nebo málo účinná látka, prekursor{ } léčiva (farmaka), která teprve metabolickou přeměnou poskytuje aktivní substanci. Racionálním důvodem pro přípravu profarmak je obvykle optimalizace absorpce, distribuce, metabolismu nebo vylučování léčiva, které obecně směřují ke zlepšení biologické dostupnosti{ dostupnost biologická} aktivní substance. Důvodem pro přípravu profarmak může být i zlepšení terapeutického profilu léčiva snížením či eliminací nežádoucího účinku{ účinek nežádoucí léčivého přípravku}. Kuchař M. (Editor): Farmaceutický encyklopedický slovník (nakladatelství VŠCT Praha, 2013???)

15 Proč proléčiva? Zvýšení rozpustnosti (injekce, ). Zvýšení absorpce a změna distribuce úprava lipofilních vlastností léčiva. pecifické dopravení léčiva do cílového orgánu nebo tkáně. U málo stálých léčiv je cílem zabránit rychlé metabolizaci. Prodloužení poločasu zpomalením uvolňování a eliminace. U toxických léčiv je cílem omezit toxicitu. Zlepšit přijatelnost pro pacienta (chuť, zápach, dráždění žaludku, iritace po injekčním podání, ). Vyřešit problémy s formulací (těkavé léčivo, léčivo medovité konzistence, ) př. thenamin hipurát jako desinficiens močových cest.

16 DRUG + PRMIETY DRUG Enzymatic and/or chemical transf ormation DRUG PRMIETY DRUG PRMIETY PRDRUG Biological Barrier

17 trukturní typy proléčiv I. Carrier-linked prodrugs Proléčivo, které obsahuje aktivní léčivo navázané buď přímo, nebo pomocí linkeru k pomocné skupině, která modifikuje jeho vlastnosti a je dále enzymaticky odštěpena. FDA schválila GRA (Generally Recognized as afe) seznam promoieties. Možnost schválení zjednodušenou procedurou DA 505(b)2. II. Mutual prodrugs Typ carrier-linked proléčiv, kde jsou vzájemně spojena dvě synergisticky fungující léčiva. III. Bioprecursor prodrugs Molekula proléčiva obsahuje latentní funkci, která je metabolizována za vzniku účinného léčiva, bez odštěpení nějaké pomocné skupiny.

18 I. Carrier-linked prodrugs Proléčivo, které obsahuje aktivní léčivo navázané buď přímo, nebo pomocí linkeru k pomocné skupině ( promoiety ), která modifikuje jeho vlastnosti a je dále enzymaticky odštěpena. Karboxylové kyseliny, alkoholy nejčastější případ Léčivo "Promoiety" Prodrug Existuje velké množství ester hydrolas (lipasy, cholesterolesterasy, acetylcholinesterasy, karboxypeptidasy, ). ěkteré tyto enzymy jsou specifické. Existuje velký výběr alkoholů (kyselin) majících různou lipofilitu, sterické a elektronické vlastnosti vhodných jako promoiety, což umožnuje optimalizovat rychlost uvolňování léčiva.

19 I. Carrier-linked prodrugs Estery ACE inhibitorů Kromě lisinoprilu a zofenoprilu jsou všechny v současné době užívané prily prodrugs. C EtC enalapril REITEC, VATEC EtC ramipril ALTACE, RAMIL C C EtC perindopril CVERIL, PRETARIUM EtC C EtC chinapril ACCUPRIL benazepril LTEI

20 I. Carrier-linked prodrugs Estery penicilinů a cefalosporinů R 1 C 2 R 2 R 1 Esterasy Žádná reakce R 3 C 2 R 2 R 2 = ethyl, propyl, butyl, fenyl ěkdy esterasy nefungují např. u laktamových antibiotik. Využívá se složitějších promoiety systémů.

21 I. Carrier-linked prodrugs Estery penicilinů a cefalosporinů Ph 2 pivampicilin esterasa Ph 2 hydrolysa -C 2 Ph 2 ampicilin 2 esterasa 2 hydrolysa - C 2 cefpodoxim proxetil

22 I. Carrier-linked prodrugs Estery penicilinů a cefalosporinů medoxomil (daloxate) estery. ěkteré tyto systémy byly přejaty i u jiných léčiv, např. sartanů. Et candesartan cilexetil ATACAD Pr Et K olmesartan medoxomil BEICAR azilsartan kamedoxomil EDARBI

23 I. Carrier-linked prodrugs Estery fosfonových kyselin časté u antivirotik 2 2 P P adefovir dipivoxil PREVE, EPERA tenofovir disoproxil VIREAD Estery alkoholů časté u antivirotik 2 2 valaciclovir (I) valaczclovir (UA) VALTREX 2 famciclovir FAMVIR

24 I. Carrier-linked prodrugs Estery alkoholů ve vodě rozpustné a + sulfatasa a + a 4 a P a fosfatasa + a 2 P 4

25 I. Carrier-linked prodrugs Kyseliny aktivované dekarboxylací clorazepate TRAXEE Zatímco dopamin nepřekročí hematoencefalyckou bariéru a je rychle metabolizován, levodopa se dostane do mozku. Použití levodopy jako prodrug dopaminu je založeno na tom, že mozek má specifický transportní systém pro L-aminokyseliny. () C 2 Dekarboxylasa 2 2 levodopa dopamin

26 I. Carrier-linked prodrugs Terciární aminy aktivované dealkylací F flurazepam prodrug prazepam prodrug X X = alprazolam X = triazolam X

27 I. Carrier-linked prodrugs Amidy aktivované hydrolysou 2 aminopeptidasa v tenkém střevě rilmafazone RYTMY () 2 aminopeptidasa v plasmě C fltalylsulfathiazol avizafone PR-DIAZEPAM 2

28 I. Carrier-linked prodrugs Azosloučeniny aktivované redukcí na aminosloučeniny Jsou aktivovány bakteriálními reduktasami. Klasickým příkladem Prontosil rubrum Prontosil rubrum Prontosil album sulfanilamid Prontosil rubrum 2 Prontosil album sulfanilamid 2

29 II. Mutual prodrugs Typ carrier-linked proléčiv, kde jsou vzájemně spojenadvě synergisticky fungující léčiva apř. estramustin, dual-action chinolony, sulfasalazin, P 3 a Estermustine odium Phosphate EMCYT

30 II. Mutual prodrugs Zaveden byl benorilat, obecně se soudí, že nemá výhody oproti současnému podání paracetamolu a aspirinu. benorilat ulfasalazin a jeho analoga se používají k léčbě ulcerativní kolitidy a rheumatoidní arthritidy. Uvolní se sulfapyridin a kyselina 5-aminosalicylová. 2 C sulfapyridine + C sulfasalazine 2 5-aminosalicylic acid

31 II. Mutual prodrugs Antibiotika Ph 2 sultamicilin prodrug 3 C 3 C esterasa Ph 2 ampicilin antibiotikum 3 C 3 C + sulbaktam inhibitor betalaktamasy

32 III. Bioprecursor prodrug Laktony, např. lovastatin, simvastatin R R = ; lovastatin R = ; simvastatin Prekursory aktivované demethylací X X = alprazolam X = triazolam X

33 III. Bioprecursor prodrug Laktony, např. lovastatin, simvastatin R R = ; lovastatin R = ; simvastatin Prekursory aktivované demethylací X X = alprazolam X = triazolam X

34 III. Bioprecursor prodrugs Prazoly omeprazol (PRI)LEC ATPase ATPase +

35 III. Bioprecursor prodrugs opidogrel vsprasugrel opidogrel je proléčivo aktivované jaterním cytochromem P450. Aktivní intermediát tvoří disulfidický můstek s ADP receptorem krevních destiček. 2-14% U populace má nízké hladiny subtypu CYP nutného k aktivaci clopidogrelu. ěkterá léčiva, např. PPI, inhibují CYP. Prasugrel je aktivován karboxyesterasami a je tedy účinný u většiny pacientů. C CYP C P1 C C clopidogrel CE F F C F prasugrel

36 RUTÍ Během této lekce jsme si objasnily následující okruhy: Využití vedlejších účinků při vývoji léčiv off-label Registrace nové indikace Repurposing A) Využití výsledků metabolických studií Zablokování metabolizace oft x hard drugs Proléčiva (typy, aktivace, )

37 DĚKUJI ZA PZRT