Chemie a fyzika pevných léčiv úvod: všeobecný přehled, pojmy, procesy. Bohumil Kratochvíl

Transkript

1 Chemie a fyzika pevných léčiv úvod: všeobecný přehled, pojmy, procesy Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2016

2 Anorganické pevné látky - anorganické nosiče léčiv - anorganické sorbenty pro odstaňování toxicity látek - stabilizátory léčiv (Prof. František Kovanda) Možnost vypracování bakalářských a diplomových prací ve spolupráci s farmaceutickými firmami Organické pevné látky - polymorfismus farmaceutických substancí - farmaceutické kokrystaly - aplikace RTG difrakčních metod ve farmacii - farmaceutické softwarové aplikace (Prof. Bohumil Kratochvíl)

3 Pilulky, tablety, tobolky, dražé užívejte, dávkujte, kupujte

4 Léky a potravinové doplňky Lék (léčivý přípravek) Potravinový doplněk Léky vyrábějí farmaceutické firmy a jsou dostupné většinou na lékařský předpis nebo i volně prodejné. Každý léčivý přípravek před uvedením na trh (do lékáren) prochází přísným registračním a schvalovacím řízením u národního regulačního úřadu (v ČR je to Státní ústav pro kontrolu léčiv, SÚKL). Potravinové doplňky vyrábějí jak farmaceutické firmy, tak potravinářské firmy a ostatní výrobci a jsou volně prodejné. Potravinové doplňky neléčí, ale působí podpůrně (vitamínové doplňky, prostředky na pleť, na posílení imunitního systému, bylinné extrakty atd.). Schválení potravinového doplňku před uvedením na trh v ČR provádí Ministerstvo zdravotnictví a tato procedura je daleko jednodušší než u léčivých přípravků (není vyžadována obsáhlá dokumentace a klinické zkoušky) a není garantován obsah léčiva (léčivé látky) v přípravku.

5 Výroba léků je velmi přísně regulované a sledované odvětví průmyslu (normy, audity farmaceutických firem, odborná a laická veřejnost, průzkumy veřejného mínění) Vládní novela zákona o léčivech, konkrétně zákon č. 70/2013 Sb Státní ústav pro kontrolu léčiv Audity státních a nadnárodních institucí (FDA, EMA) ve farmaceutických firmách: správná výrobní praxe Odborné časopisy: Česká a slovenská farmacie Časopis lékařů českých Chemické listy Odborné a laické webové portály:

6 Pevné farmaceutické substance (API) Bude řeč o: malých molekulách (API, cca několik set atomů v molekule) - asi 80% celosvětového trhu v roce 2013: - extrakce z biologického materiálu (houby, rostliny ) - biotechnologické procesy - semisyntetická úprava - totální syntéza Nebude řeč o: velkých molekulách (biofarmaceutika, bioléčiva) - asi 20% trhu: - léky, které jsou vyráběny za pomoci biotechnologických postupů, a to v živých organismech, u nichž byla změněna genetická informace (hormony, monklonální protilátky, cytokininy, interferony, vakcíny interleukiny, růstové faktory, proteiny, enzymy, nukleové kyseliny)

7 API (Active Pharmaceutical Ingredient) je aktivní chemikálie (původu syntetického, semisyntetického, rostlinného nebo živočišného), která způsobuje biologický (terapeutický, farmakologický) účinek. ekvivalenty v angličtině: Drug DS (Drug Substance) Active Substance Pharmaceutical Ingredient Terminologie ekvivalenty v češtině: léčivá látka - tento exkluzivní pojem definuje Český lékopis 2009 (doplněk 2011) a Vládní novela zákona o léčivech, zákon č. 70/2013 Sb aktivní látka - český ekvivalent active substance farmaceutická substance účinná látka léčivo - český ekvivalent Pharmaceutical Ingredient - frekventovaný pojem, často používaný ve veřejném, ale i odborném tisku - často zaměňováno s lékem (léčivým přípravkem)

8 Léky a léčiva vyrábí farmaceutický průmysl: základní struktura farmaceutické firmy sekce API sekce Pharma

9 Léčiva (léčivé látky) a Léky (léčivé přípravky) Léčivo neboli léčivá látka, farmaceutická substance, API, účinná látka, droga - je aktivní chemikálie (původu syntetického, semisyntetického, rostlinného nebo živočišného), která způsobuje biologický (terapeutický, farmakologický) účinek Léčivo + pomocné látky (excipienty) léková formulace Lék (léčivý přípravek) pevné,tuhé (tablety,tobolky) 85% produkce polotuhé (masti) kapalné,tekuté (roztoky) plynné (inhalační spreje) Každý lék (léčivý přípravek) má svůj obchodní (firemní) název, patentově chráněný: např. Aspirin, firmy Bayer (obsahuje léčivo k. acetylsalicylovou)

10 V terapii je nejdůležitější pevný lék užívaný per os Tablety, potahované tablety, šumivé tablety, měkké a tvrdé želatinové tobolky, mikroformy (pelety) Pevná léková formulace (měkká tobolka) může uzavírat i kapalnou nebo polotuhou fázi Léčivá látka (y): 5 20 hm.% * : běžně: 5 mg, 10mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg a více léčivé látky (tzv. síla léčiva ) v jedné tabletě * HPAPI (High Potent API) Excipienty (pomocné látky) : 95-80hm.% : pojiva, plniva, stabilizátory, rozvolňovadla, kluzné látky, barviva, konzervační látky, chuťové přísady atd. Placebo (lat. placere líbit se); placebo efekt Obal (enkapsulace): zlepšuje mech. vlastnosti a chemickou odolnost dodává lepší chuť a barvu umožňuje lepší manipulaci K absorpci léčivé látky do krevního oběhu dochází v gastrointestinálním traktu (žaludek, tenké střevo, tlusté střevo) záleží na anatomii, době pasáže, lokálním ph)

11 Category Fillers Binders Disintegrants Lubricants Glidants and antiadherens Coatings Sorbents Flavours, Colours, Sweeteners Excipients Function Fillers are physiologically inert, well tolerated substances, additional volume of drug in technologically necessary tablet weight, improve the internal structure of the blank Ex. lactose, mannitol, sorbitol, starch, calcium phosphate Binders hold the ingredients in a tablet together. Binders are used to improve dry binders plastic deformability during tableting (microcrystalline cellulose ) or to prepare the adhesive solutions (Moistening Agent ) in wet granulation (gelatine, starch hydrogel) Next ex. Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone Disintegrants accelerate the disintegration of the tablet, making it the active substance will dissolve sooner. Either a water- swellable ( starch and its derivatives ) or react with the acidic environment of the stomach ( NaHCO 3 ) Next ex. Crospovidone, croscarmelose, cellulose Lubricants prevent ingredients from clumping together and from sticking to the tablet punches or capsule filling machine. Ex. Colloidal silica, talc Glidants and adherents are used to promote powder flow by reducing interparticle friction and cohesion. Ex. Magnesium stearate, magnesium carbonate, stearic acid, polyethylenglycol Tablet coatings protect tablet ingredients from deterioration by moisture in the air and make large or unpleasant-tasting tablets easier to swallow. Ex. Hydroxypropyl methylcellulose, shellac Sorbents maintain a minimum moisture content of tableting necessary for good compressibility and stability of the active substance. Ex. Starch, glycerol, sorbitol Ex. Erythrosin, titanium white ; orange essence ; saccharin 11

12 Pokročilé lékové formy Jednorázové uvolnění léčivé látky z lékové formy (většina současných tablet a tobolek) Prodloužené uvolňování léčivé látky z lékové formy (mikropelety v polymerní matrici) Mikropelety v tobolce Řízené uvolňování léčivé látky z lékové formy (na základě ph senzitivních polymerů, mikroflory střeva, tlaku ve střevě, osmózy nebo na příkaz operátora, elektronicky řízené systémy) Elektronická tobolka Enterion TM Nosiče léčiv Nosič - dendrimer

13 Advantages of solid dosage forms liquid forms have the following disadvantages: possibility of recrystallization in dosage form stability in solution is worse than in solid form (problem with formulation of unstable emulsions to the liquid form) It is impossible to protect liquid forms before acid environment of the stomach and its hydrolase enzymes (trypsin, pepsin) It is impossible to modify a pharmacokinetic profile of liquid (gradual and long lasting plateau - controled release ) Usage of liquid forms is less comfortable for patients with disease handicaps (e.g. Alzheimer s disease, parkinsonism) 13

14 Chemical and physical forms of solid API s One active pharmaceutical molecule can form more than 100 solid forms of variable properties 14

15 Polymorphism of pharmaceutical molecules Polymorphism molecules of one type may be folded into multiple crystal structures or polymorphs Polymorphism of paracetamol: API - paracetamol (acetaminophen) is a pain reliever Polymorph I - stable Polymorph II - unstable Polymorph III - unstable Dosage form Diamond and graphite - two polymorphs of carbon that dramatically differ in their characteristics 15

16 Molekula (New Chemical Entity) a její pevné formy kolik pevných forem od jedné molekuly má farmacie k dispozici? solidifikace Jedna molekula může vytvářet přes 100 pevných forem! O N H 2 S NH O S N sulfathiazol 5 čistých polymorfů a okolo 115 solvátů Omezení počtu pevných forem pro výběr léčivé látky podmínka farmaceutické akceptovatelnosti

17 Produkce léčiv (léčivých látek) sekce API Izolace z přírodního materiálu: mycelium houby Tolypocladium terricola extrakce H 3 C CH H 3 C MeLeu CH 3 HC MeLeu CH MeBmt H 3 C CH 3 MeVal H 2 C Abu CH H 3 C CH 3 HC OH CH 3 CH 2 CH H 3 C CH CH 2 CH 3 CH 3 N CH CO N CH C N CH CO N CH C N CH 2 Sar H CO CH 3 O CH 3 O C O CH 2 CH 9 N CH 3 CH 3 N CH CH H 2 CH CH 3 H CH 3 CO CH N CO CH H CH 3 O N CO CH N C CH N CO MeLeu CH 3 CH 2 CH 2 CH D-Ala CH CH H 3 C CH 3 3 H 3 C CH 3 Val Abu MeLeu Léčivo (léčivá látka) - cyklosporin A Lék - Equoral (léčba posttransplantačních stavů) Semisyntetická úprava: extrakce semisyntetická úprava námel (paličkovice nachová, Claviceps purpurea) kyselina lysergová Léčivo (léčivá látka) - lisurid Lék - Dopergin (léčba Parkinsonovy choroby)

18 Produkce léčiv (léčivých látek) sekce API Produkce z mikrobiologických zdrojů : biotechnologie Kolonie plísně Penicillium chrysogenum Léčivo (léčivá látka) - penicilin Lék (léčivý přípravek) - Penicilin (léčba bakteriálních infekcí) Totální chemická syntéza: k.lysergová Dvoustupňová syntéza Léčivo (léčivá látka) - diklofenak Lék (léčivý přípravek) - Diclofenac AL (léčba zánětlivých stavů)

19 Farmaceutické minimum API neboli léčivá látka Výpis z databáze AISLP pro kodein pevné API Pevná léková formulace KODYNAL KORYLAN PANADOL PLEUMOLYSIN CODIPRONT Obchodní názvy léčivých přípravků podle výrobců

20 Výběr optimální API pro pevnou lékovou formulaci + excipienty API pevné léková formulace Kritéria (funkční a technologické vlastnosti, obchodní a právní aspekty): Rozpustnost, rozpouštěcí rychlost, lipofilita Stabilita (chemická a fyzikální) Dosažení chemické a fyzikální čistoty Hygroskopicita Výběr krystalické nebo amorfní fáze Polymorfismus, tendence tvořit hydráty Kompatibilita s excipienty Toxicita Odolnost vůči mechanickému stresu Robustnost a reprodukovatelnost výroby Sypné a filtrační charakteristiky Zpracovatelnost a homogenizovatelnost Velikost dávky Chuťová přijatelnost Nesmí korodovat výrobní zařízení Patentová nekoliznost

21 The final step of manufacturing of solid API solidification (API section) Lyofilization Spray drying Crystallization Melt cooling 21

22 Z léčiva a excipientů se lék (tableta) získá farmaceutickými technologiemi sekce Pharma Jednotkové operace prováděné v šaržích: 1) Formulace: sestavení kompozice : API + excipienty (cca 10 složek ve směsi) 2) Homogenizace práškových ingrediencí (segregace! ) 3) Mletí (částice nemají definovaný tvar, vzniká mikrokrystalický prach!) 4) Granulace (suchá nebo mokrá granulace) 5) Tabletace (bez granulace přímá tabletace nebo tabletace granulátu) 6) Potahování (dražé) 1) Počítání (pro trh v USA se lékové formy dodávají přednostně nikoliv balené v blistrech, ale v umělohmotných lékovkách) 2) Balení (blistry, papírové krabičky, umělohmotné lékovky) 3) Transport + logistika (farmaceutické firmy obchodují s velkododavateli!, nikoliv s lékárnami)

23 Pevná léková formulace - hlavní know how farmaceutických firem Výběr a sestavení všech ingrediencí (API + excipienty) do výsledné formulace (ve farmaceutické firmě provádí tzv. formulátoři) API léčí, excipienty zajišťují technologickou a funkční kvalitu pevné formulace, API a excipienty nesmí mezi sebou chemicky reagovat Technologické aspekty: excipienty ovlivňují rychlost tabletování a tabletační tlak, otěruvzdornost a tablety a její snadnou rozpadavost Tableta je konstruována tak, aby došlo k jejímu rozpadu ve zvoleném místě GITu Pevná léková formulace (měkká tobolka) uzavírá kapalnou nebo polotuhou fázi

24 Vybrané technologie sekce Pharma: granulace a tabletace Vlhká granulace - agregace částic Prášek se sype většinou obtížně, granulát teče jako voda - to je nutné pro bezproblémovou tabletaci postřik zvlhčování zpevňování aglomerace (granule) Prášek (vlevo), granulát (vpravo) Tabletace - rotační tabletovačka

25 Kontrola jakosti vyrobených léků divize QC bezpečnost účinnost spolehlivost Kontrola homogenity práškových směsí Disoluční (rozpouštecí) test separovaná homogenizovaná náhodně promíchaná směs směs směs Mapping rozložení složek v tobolce v řezu Úkolem disolučního testu je rozlišit vyhovující (biodostupnou) pevnou lékovou formulaci od formulace nevyhovující API Excipient 1 Excipient 2

26 Packaging literature blister plastic vials Packaging machines Blisters in the box Transport boxes 26

27 Transport + Logistics + Distribution release site (pharmaceutical manufacturer) warehouse or wholesaler pharmacy transport (ambient or cold chain) transport (ambiente or cold chain) 27

28 The patient - the fate of the dosage form in the body Pharmacokinetics - action of the organism to the drug Pharmacokinetic profile of the solid dosage form administred perorally BIOAVAILABILITY - the percentage of the concentration active substance that gets into the blood ( 8-80 %) vs. the applied dose per dosage form (100%) 28

29 The patient - the fate of the dosage form in the body Pharmacodynamics - action of the drug on the body Cyclophilin A Cyclosporin A Protein receptors in the cell membrane Example lock and key : complex receptor / drug Example: Use of cyclosporin A after tissue transplantation : A complex cyclophilin A / cyclosporin A blocks the production of interleukin -2, which is a growth factor for T cells. T - lymphocytes (white blood cells ) are responsible for immunity. Immunosuppressive drugs are suppressing undesirable immune response to tissue transplants. CsA is the agonist of the cyclophilin receptor 29

30 Pharmacodynamics terminology Receptors = mostly proteins, hormones, neurotransmitters, enzymes, structural proteins (tubulin ), DNA, lipoproteins. Receptor exists in two states - active and inactive ( conformational changes allow the opening / closing of ion channel or activation / inactivation of protein Ligands = ions, small molecules, macromolecules (drugs) - with a certain specificity bind to receptors and act as : Agonists = substances that bind to physiological receptor and mimic the regulatory effects of endogenous signaling molecules (an agonist causes an action) Antagonists = substances which bind to the receptor, but without controlling effect, their binding blocks the binding of endogenous agonists (an antagonist blocks the action of the agonist) Partial agonists = substances which are compared with agonist only partially effective Inverse agonists = substances which stabilize the receptor in its inactive conformation 30

31 Absorption of drugs The absorption of the active substance into the blood circulation occurs in the gastrointestinal tract (mouth, stomach, small intestine, large intestine ) - depending on the anatomy, the time of passage and the local ph placebo effect - is a simulated or otherwise medically ineffectual treatment for a disease or other medical condition intended to deceive the recipient. 31

32 Hlavní účinek (schválený) a vedlejší účinky léků (vždy) (Tragické příklady vedlejších účinků léků) Léčivá látka - thalidomid, léčivý přípravek - Contergan (Chemie Grünenthal, 1957) Levá a pravá molekula S-isomer, teratogen R-isomer, sedativum postižení Léčivá látka - cerivastatin, léčivý přípravek - Baycol (Bayer, 1990) Cerivastatin: snížení hladiny cholesterolu v krvi, ovšem v kombinaci s fibráty vyvolává až 60 x snadněji rabdomyolýzu - rozpad svalových buněk a následný kolaps ledvin 52 úmrtí - staženo z trhu 2001

33 Neschválené (off label) a rozšířené používání léků (Vedlejší účinky konkurují nebo převyšují hlavní účinek) Neschválené (off label) použití léčiva: Použití známého léčiva v nové indikaci: Dithiaden (léčivo bisulepin hydrochlorid): Schválené použití - antihistaminikum (antialergikum) Neschválené použití - léčba nespavosti Sildenafil, prac. kód UK : původně firmou Pfizer vyvíjen pro léčbu anginy pectoris Viagra obsahuje Revatio obsahuje léčivo sildenafil léčivo sildenafil (léčba erektilní (léčba plicní Patent dysfunkce) na Viagru (originál fy Pfizer) hypertenze) vypršel ve většině evropských států v roce Např. firma Teva již lončuje svůj generický ekvivalent. Americká FDA schválila první generikum léčiva sildenafil (Viagra, Pfizer) od výrobce Teva Pharmaceuticals. Na základě dohody o urovnání s originálním výrobcem z roku 2013 však Teva neuvede generickou kopii na trh dříve než v prosinci V USA patent na Viagru vyprší až v roce 2020.

34 Flibanserin ( women viagra ) Brand name: Addyi (Sprout Pharmaceuticals) Therapeutic effects: the treatment of the hypoactive sexual desire disorder in premenopausal woman (side effects: dizziness, nausea, fatigue, sleepiness, and trouble sleeping) History: developed by Boehringer Ingellheim as antidepressivum, in 2010 sold to Sprout Pharmaceuticals (approval by the US FDA in August 2015), in 2015 Sprout was bought by Valeant Mechanism of action: Flibanserin acts as a full agonist of the 5-HT1A receptor, increase dopamine and norepinephrine levels and decrease serotonin levels (norepinephrinedopamine disinhibitor (NDDI) Effect: The women receiving flibanserin (542 persons for 24 weeks) reported that the average number of times they had satisfying sexual events rose from 2.8 to 4.5 times a month. However, women receiving placebo (545 persons for 24 weeks) reported also an increase of satisfying sexual events from 2.7 to 3.7 times a month. Mediocre aphrodisiac with significant side effects!

35 Padělky léků Nelegální prodej sibutraminu přes internet bohužel kvete Léčivo: sibutramin hydrochlorid; Lék: Meridia, firma Abbott (léčba obezity). Zjištěny těžké kardiovaskulární vedlejší účinky EMA (European Medicines Agency) doporučila zastavit jeho prodej v EU!

36 Counterfeit of drugs - illegal This is an unregistered products, which it is not possible to the quality, efficacy and safety! API: sibutramin hydrochloride; Dosage form: Meridia, Abbott company (treatment of obesity). Cardiovascular side effects - EMA (European Medicines Agency) has recommended to stop its sale in the EU! API: sildenafil; Dosage form: Viagra, Pfizer company (treatment of erectile dysfunction). original counterfeit Analytical methods for testing counterfeit drugs: XRPD, HCLP-MS, Raman spectroscopy, Optical microscopy etc. Approx % drugs on the world pharma market is illegal counterfeit! 36

37 Farmaceutický průmysl Farmaceutický průmysl je po bankovním sektoru druhým největším (podle tržní kapitalizace) Světové prodeje farmaceutického průmyslu činily 930 miliard USD (2014) Největší část prodejů tvoří léky proti rakovině (~ 100 miliard USD) Investice do výzkumu 10 20% z obratu Zentiva (dříve Léčiva), Praha majitel: Sanofi-Aventis Teva Czech Industries (dříve Galena), Opava majitel: Teva Pharmaceutical Industries

38 Farmaceutické firmy Originální firmy (inovativní, etické firmy) Generické firmy (následní legální výrobci) Vývoj originálního léčivého přípravku velmi rizikový proces, až 90% projektů je během vývoje zastaveno Celosvětově se vyvíjí okolo 30 nových originálů (nových molekul) ročně! Registrace přípravku u národních registračních autorit (SÚKL, EMA, FDA, a dalších) Exkluzivitu originálního přípravku si firmy patentově chrání Vývoj generika je méně rizikový proces V EU uvedení generika na trh po ,5 letech exkluzivity originálu Generikum : léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a kvantitativní složení léčivé látky, shodnou lékovou formu, je bioekvivalentní s originálním přípravkem a je s ním zaměnitelný I generikum si firmy patentově chrání Vývoj generika je podstatně levnější než vývoj originálu (nepožadují se klinické testy). Generikum proto snižuje cenu originálu na trhu. V některých případech může být generikum modernější než originál

39 Bioekvivalence - shoda v účinku mezi originálem a generikem Farmakokinetický profil Agen - generikum Zentiva Norvasc originál Pfizer Doležal T., Hausner T.: Vnitřní lékařství (2004), 115. Ve farmakokinetickém profilu se musí generikum shodovat s originálem o 20% s 95% pravděpodobností!

40 Originál a jeho následná generika (léčivá látka: atorvastatin vápenatý - snižuje zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi) Originál (obchodní název): Sortis, Lipitor Výrobce: Pfizer Generikum (obchodní název): Torvacard Atoris Tulip Atorvox Atorlip Trava Atorec Atorva Aztor Storvas TG-TOR Triglyx Výrobce: Zentiva Krka Lek Pliva Cipla Kopran Emsure Zydus Medica Sun Pharm. Ranbaxy Unichem Teva

41 Pharmacoeconomic statistics 41

42 Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku trvá ~10 let a stojí ~1mld USD a do tohoto procesu se pouští většinou jen originální farmaceutické firmy nejdražší!

43 Léčivé přípravky musí být před uvedením na trh schváleny (registrovány) Státní registračním úřadem (v ČR SÚKL, v EU EMA) Kdy může být léčivý přípravek uveden na trh? schválení příslušnou registrační autoritou = správní úřad SUKL / EMA stanoveni ceny/ úhrady Co registrační úřad posuzuje? Dokumentace předložená žadatelem Ověření GMP (Správná výrobní praxe), a jeho dodržení při pre /-klinických hodnoceních Posouzení obchodního názvu LP ( brand name ) SmPC (Summary Product Characterization neboli DMF (drug Master File) = Souhrn údajů o přípravku) Co dokládá žadatel o registraci? Výsledky všech provedených zkoušek LP Prokázání bezpečnosti a účinnosti (převaha prospěchu nad rizikem) poměr = bezpečnost / riziko

44 Pharmacoeconomic statistics 44

45 Sovaldi Sofosbuvir(brand names Sovaldi, Hepcinat, Resof, Hepcvir, SoviHep) is a nucleotide analog used in combination with other drugs for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection. It has been marketed since Compared to previous treatments, sofosbuvir-based regimens provide a higher cure rate, fewer side effects, and a two- to four-fold reduced duration of therapy. Sofosbuvir allows most patients to be treated successfully without the use of peginterferon, an injectable drug with severe side effects that is a key component of older drug combinations for the treatment of HCV. Sofosbuvir inhibits the RNA polymerase that the hepatitis C virus uses to replicate its RNA. It was discovered at Pharmasset and developed by Gilead Sciences. 45

46 Pfizer, 2012 Sales: 4.15 bilions USD treatment of postherpetic neuralgia and neuropatic pain Sales: 3.95 bilions USD treatment of of elevated LDL-cholesterol Sales: 3.74 bilions USD treatment of the rheumatoid arthritis Sales: 3.72 bilions USD treatment of the pneumococcal disease treatment of the osteoarthritis and rheumatoid arthritis Sales: 2.72 bilions USD 46

47 Novartis, 2012 Cancer treatment Oncology therapy Sales: 4.68 bilions USD Sales: 1.51 bilions USD Sales: 4.42 bilions USD treatment of hypertension, heart failure Sales: 1.35 bilions USD treatment of hypertension treatment of macular degeneration Sales: 2.40 bilions USD 47

48 Roche, 2012 Hematological cancer treatment Oncology therapy (gastric cancer) Sales: 6.71 bilions USD Sales: 5.89 bilions USD cancer therapy (colon, lung, renal ) treatment of hepatitis B and C Sales: 1.65 bilions USD Sales: 5.76 bilions USD Cancer therapy (colorectal cancer) Sales: 1.52 bilions USD 48

49 Silné farmaceutické firmy kupují slabší konkurenty patří mezi 10 největších farmaceutických firem na světě největší světová generická firma (850 generických molekul ve vývoji) zaměstnanců v 60 zemích (z toho v Opavě asi 1 500) prodeje 25 mld $ v roce 2012 (z toho v Opavě asi 0,4 mld $) 2006 akvizice firmy Ivax Corporation (původně Galena v Opavě) 2008 akvizice firmy Barr Pharmaceuticals ((Pliva (Lachema Brno)) 2010 akvizice firmy Ratiopharm za 5 mld $ 2011 akvizice firmy Cephalon za 6,8 mld $

50 Obchodní politika farmaceutických firem pyrimethamin

51 Očekávaný trh v budoucnu

52 Drug market In ČR registred about drugs, marketed only about of them Prescription-only drugs or prescription-only medicine (POM) *) available with a doctor prescription (antibiotics, steroids, cardiovascular drugs etc.). Advertising on POM drugs is possible under strict regulation in specialized medical and pharmaceutical journals only. TV ad is PROHIBITED Non-prescription drugs (over-the-counter drugs, OTCs) available without prescription (aspirin, paracetamol etc.). Advertising of OTC drugs is possible in all media incl. TV, but under strict regulation. TV ad is POSSIBLE 52

53 Patenty podávají se před uvedením léku na trh Patent - exkluzivní právo, kterým vlastník patentu omezuje konkurenci co již vynalezl a toto si chrání (forma duševního vlastnictví). Pokud vlastník patentu zjistí (má dojem), že došlo k porušení patentu (patentové kolizi), potom se většinou brání právní cestou u patentového soudu Farmaceutické firmy si v oblasti solid state většinou patentově chrání molekulu (NCE), resp. substanci (API), postup její syntézy, polymorf, lékovou formulaci atd. Patent obsahuje dvě části: popis toho, co bylo známo před podáním patentu a popis toho, co je předmětem inovace claim (nárok, zábor) rozsahu ochrany, kterou podavatel patentu považuje za inovativní součástí patentu jsou grafy, obrázky atd., které inovaci dokumentují Patentová kolize: např. originální firma žaluje generickou firmu pro porušení patentu a žádá zastavení výroby generika, resp. zničení všech zásob a nahrazení ušlého zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení výroby do vyřešení sporu atd. (získat čas!!!)

54 Patent MODEL ,5 Referenční lék : 8 let registrovaný v alespoň v 1 členském státě ES Generikum se neuvede na trh ne dříve než uplyne 10let od vydání rozhodnutí o registraci referenčního léku Prodloužení lhůty na 11let: v období 10let nová indikace (podmínka výrazného klinického přínosu) ( tj v prubehu 9-teho a 10-teho roku zaregistruje originator novou indikaci s vyraznym klinickym prinosem). Prodloužení o 0,5 roku : Vkládání pediatrických indikací do SPC (tzv PIP Peadiatric Investigastion Plan)

55 Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o dva polymorfy ranitidin hydrochloridu Me 2 N O S H N NHMe Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních vředů (polymorf I, polymorf II) HCl NO 2 polymorf I polymorf II

56 Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o ranitidin hydrochlorid originální firma generická firma GlaxoSmithKline - patent 658 (1978) výroba hydrochloridu z báze (produkt později označen jako polymorf I) GlaxoSmithKline - patent 431 (1981) polymorf II (léková forma Zantac ) zisk z prodeje 3,44 mld USD (1992) Novopharm - podle patentu 658 vzniká vždy polymorf II (chce prodávat v r.1994) Rozhodnutí soudu (1995): firmě Novopharm (dnes Teva Canada) se povoluje prodávat směs polymorfů I a II generická firma ve sporu vítězí

57 Klasická medicína: omezení současné chemoterapie (= léčba spočívající ve vpravování chemických látek do organismu) kresba: doc. Jan Budka, VŠCHT Praha lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, jiné choroby atd. (to platí asi u 97% pacientů) lék působí nezávisle na dalších lécích, které pacient užívá (do detailu nejsou známy všechny lékové interakce, starší pacienti užívají až 15 léků denně) klinické zkoušky potřebné k registraci léku (1. až 3. fáze) by měly spolehlivě prokázat účinnost a dlouhodobou bezpečnost léku (fatální nežádoucí účinky se někdy projeví až po uvedení léku na trh) originální léky přicházející na trh v roce 2013 byly vyvíjeny před ~ 10 lety a léky vyvíjené dnes přijdou na trh okolo roku 2023 (tzn., že v okamžiku uvedení na trh jsou z hlediska aktuálních poznatků vědy zastaralé)

58 Směr budoucího vývoje medicíny v dlouhodobém horizontu Personalizovaná medicína : je multidisciplinární vědní obor, který se zabývá optimalizací léčebných a diagnostických postupů u konkrétního pacienta na základě jeho genetického profilu (genomu) Genetické testy odhalí nebezpečí dědičných chorob: Lidská DNA - 3,1 miliardy párů bází, 20 tisíc genů Angelina Jolie, nese vadnou verzi (mutaci) genu BRCA1 - genetická predispozice pro rakovinu prsu Dlouhodobé trendy: ústup od masově užívaných léků příklon k individualizované terapii genové terapie

59 Role chemie ve farmacii Hledání terapeutických cílů, hledání léčivé látky (biochemie, strukturní chemie, výpočetní chemie, toxikologie) Extrakce, syntéza, semisyntetická úprava léčivé látky a excipientů (chemická syntéza, chemická extrakce) Kontrola kvality léčivé látky a lékové formy (analytická chemie, chemie pevných látek), vývoj nových analytických metodik (fyzikální chemie) Hledání analytických markerů (molekul) v těle, signalizujících nemoc (analytická chemie) Převedení produkce z laboratorního do provozního měřítka, přenos tepla, přenos energie, míchání, krystalizace, sušení atd. (chemické inženýrství) Genetické testy, genové terapie (biochemie)

60 Přemíra užívání léků a potravinových doplňků Dobro: Úspěchy chemoterapie 1803: F. Sertürner - izolace morfinu (analgetikum) 1856: J. Lister - k. karbolová (operační antiseptikum) 1878: V. Murrell - nitroglycerin (vasodilatans: angina p.) 1895: F. Hoffmann - Aspirin (analgetikum, antipyretikum antiflogistikum) 1910: P. Ehrlich + A.Bertheim - Salvarsan (antisyfilitikum) 1928: A. Fleming - Penicilin (antibiotikum) 1932: G. Domagk - sulfonamidy (antibakterika) 1946: G. Y. Lesher - chlorquin (antimalarikum) 1959: Ciba - HydroDiuril (diuretikum) 1960: G.D. Searle and Company - Enovid (ženská hormonální antikoncepční pilulka 1967: B. Rosengerg - cisplatina (kancerostatikum) 1981: Squibb - Capoten (antihypertenzivum) 1988: Eli Lilly - Prozac (antidepresivum) 1991: Merck - Zocor (hypolipidemikum: cholesterol) 1998: Pfizer - Viagra (erektilní dysfunkce) 2002: Bristol-Myers Squibb - Abilify (antipsychotikum) 2009: GlaxoSmithKline - Seretide (léčba asthmatu) antivirotika : Gilead a Roche - Tamiflu (léčba ptačí chřipky) 2011: Schering - Incivek (léčba žloutenky typu C) 2013: Gilead - QUAD, kombinace 4 substancí (lék na AIDS) 2015/6: Ebola, Zika?? Zlo: Zchoulostivění lidstva užíváním přemíry léků a potravinových doplňků: Lidský věk se prodlužuje, řada nemocí doprovází až vyšší věk Životní prostředí se zhoršuje, stres roste Objevují se nové choroby a lidská imunita vůči chorobám se snižuje Farmaceutický průmysl roste a reklama na volně prodejné přípravky útočí.

61 Závěr Farmaceutický průmysl je velmi přísně sledovaný a kontrolovaný segment z hlediska jakosti a bezpečnosti produkce Základními pojmy jsou: léčivá látka, léčivý přípravek, pevná léková formulace, farmaceutické technologie, kontrola jakosti, obaly, distribuce, patentová ochrana, registrace, farmakokinetika, farmakodynamika, hlavní léčebný účinek, vedlejší léčebný účinek, neschválený účinek, padělky léčivých přípravků Farmaceutický průmysl zahrnuje originální firmy (produkují originální léky) a generické firmy (produkují generika) Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku Omezení klasické medicíny. Personalizovaná medicína založená na genetickém profilu jednotlivce Role chemie ve farmacii Mezníky a úspěchy chemoterapie