PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, PhD.

Transkript

1 PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, PhD.

2 Akutní infekce močových cest je v dospělé populaci velmi častým onemocněním. Onemocnění postihuje častěji ženy Zánětlivá onemocnění prostaty a močových cest jsou nejčastější urologickou diagnózou mužů mladších 50 let, ve vyšších věkových skupinách jsou na třetím místě. Mnohem větší léčebné potíže přináší chronické a recidivující bakteriální záněty.

3 Biofilm Quorum sensing Rezistence vůči atb Struktura buněčné stěny Produkce penicilinasy a jiných ß-laktamáz Změna PBP (penicilin-binding proteins) Aktivní eflux - P-glykoprotein

4 Bakterie rostoucí v biofilmu způsobují více než 60 % lidských bakteriálních infekcí Moscoso et al. (2006) Růst ve formě biofilmu byl pozorován například u bakterií způsobujících zánět středního ucha, oční infekce, zubní kaz, infekční komplikace cystické fibrózy a zánět močových cest Sawhney et al. ( 2009) Bakterie rostoucí v biofilmu jsou příčinou chronické fáze infekce, zatímco buňky z biofilmu uvolněné mohou způsobit akutní fázi infekce

5

6 Bakterie jsou schopny mezi sebou komunikovat. Signální systém quorum sensing umožňuje bakteriím koordinovaně regulovat expresi svých genů. Jsou schopny synchronizovat svoje chování a chovat se v mnoha ohledech jako mnohobuněčný organizmus.

7 Mechanismus, který umožňuje bakterii vnímat a reagovat na změny v hustotě populace bakterií v daném prostředí Na základě míry signálu jsou buňky schopny určit, v jak velké populaci se nacházejí, a v souladu s tím pak upravit své chování. Jedním z hlavních účelů komunikace je poznání momentu, kdy populace dosáhne dostatečné velikosti, při níž se bakterie sdruží k potřebným aktivitám ke své obraně a útoku na hostitele.

8 Bakterie produkují specifické signální molekuly Při překročení prahové koncentrace se signální molekula naváže na membránový receptor, aktivuje intracelulární regulátorový protein, což vede ke změně exprese genů Tento způsob komunikace bakterií reguluje nesmírně širokou škálu fyziologických procesů, mezi jinými zvláště virulenci, zrání biofilmů, synchronizované pohybové aktivity a produkci sekundárních metabolitů, např. toxinů

9 QS je kódován pomocí systému agr (accesory gene regulator) Třídy faktorů virulentní faktory, které se podílejí na přilnutí k hostiteli a odolnosti vůči útokům geny zapojené do produkce exoproteinů spojené s invazí a produkcí toxinů. Při aktivaci agr systému dochází k přepnutí adhesivní, kolonizující komensální bakterie v invazivní a agresivní patogen.

10

11 Typy chování, které jednotlivé bakterie kontrolují pomocí QS Borrelia burgdorferi Pleiotropní exprese proteinů Clostridium perfringens Virulence, produkce toxinů Campylobacter jejuni Motilita Escherichia coli Motilita, metabolismus, virulence Helicobacter pylori Virulence Klebsiella pneumoniae Motilita, tvorba biofilmu Porphyromonas gingivalis Formace biofilmu, produkce proteáz Salmonella typhi Formace biofilmu Streptococcus pyogenes Exprese virulentních faktorů Vibrio cholerae Exprese virulentních faktorů

12 Typy signálních molekul Způsoby znemožnění komunikace LuxI/LuxR-typ QS u G- bakteriií Acyl-homoserin laktony (AHL) Inhibice tvorby signální molekuly Oligopeptidy - QS u G+ bakteriií Likvidace signální molekuly LuxS- QS u G+ i G- bakterií Zásah do vazby odpovídajícího signálu na rcp, de facto kompetice o rcp strukturálně podobnou molekulou

13 Přímý antivirový a antimikrobiální vliv Znemožnění komunikace tzv. quorum quenching Posílení přirozené obranyschopnosti tkání Znemožnění tvorby biofilmů

14 Registrace SUKL Informační povinnost 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích Zákon č. 378/2007 Sb. Zákon o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech) Zvláštní druh potraviny kvalitativní a kvantitativní údaje o všech složkách léčivého přípravku, popis způsobu výroby, léčebné indikace, kontraindikace a nežádoucí účinky, dávkování a mnoho dalších údajů Provozovatel potravinářského podniku, který vyrábí nebo uvádí na trh DS, je povinen zaslat Ministerstvu zemědělství český text označení, který bude na obalu Není nutné přikládat výsledky jakýchkoliv testů či kontrol nezávadnosti, DS nepodléhají ze strany MZ žádnému schvalovacímu procesu.

15 Canephron Doplňková léčba v rámci prevence usazování ledvinového písku a v případě zánětlivých onemocnění močových cest provázených lehkými obtížemi (jako např. časté močení, pálení při močení). Centaurii herba, Levistici radix, Rosmarini folium Rowatinex Urolithiáza, nefrolithiáza, renální onemocnění spolu s příznaky, které je doprovázejí Pinenum, Pinenum ß, Camphenum, Cineolum, Fenchonum, Borneolum, Anetholum

16 Species urologicae Leros Urcyston planta Leros Urologická čajová směs Megafyt Tradiční rostlinný léčivý přípravek užívaný jako doplňková léčba při akutních infekčních chorobách močových cest Betulae folium, Uvae ursi folium, Ononidis radix, Petroselini radix, Polygoni avic.herba, Urticae herba, Millefolii herba, Sambuci nigrae flos Tradiční rostlinný léčivý přípravek, který se užívá jako doplňková léčba při akutních infekčních urologických onemocněních, která se projevují pálením při močení a častým močením. Uvae ursi folium, Equiseti herba, Myrtilli herba, Matricariae flos, Sambuci nigrae flos, Solidaginis herba, Thymi herba Tradiční rostlinný léčivý přípravek užívaný jako doplňková léčba při akutních infekčních chorobách močových cest, které se projevují pálením při močení a častým močením. Betulae folium, Uvae ursi folium, Menthae piperitae herba, Ononidis radix, Petroselini radix, Herniariae herba

17 Anti-Quorum Sensing Rosmarinum officinalis Ghusoon (2017) Narušení buněčné stěny Malaleuca alternifolia Cox et al. (2000) Destabilizace bariérových proteinů a porinů Thymus vulgaris Horne et al. (2001)

18 Syzygium aromaticum eugenol Thymus vulgaris thymol Rosmarinus officinalis 1, 8-cineol Ukazuje se, že účinek celého extraktu je vyšší než účinek čisté definované molekuly Burt (2004) Verbena officinalis Luteolin 7-diglucuronide

19 Přípravky Synergie s atb Indikace Obsahové látky Iridoidy, flavony, deriváty hydroxyskořicové kys. - kys. ursolová, silice Prokázaný efekt protizánětlivý, antioxidační, baktericidní, virucidní Synergický efekt oxacillin, gentamicin, asi vazbou na 2a(PBP2a) Fazly et al. (2018) Sinupret

20 Droga Kořen Obsahové látky Silice α-terpineol, karvakrol, ftalidové laktony, furanokumariny, kys. kávová, benzoová Indikace Diureticum, salureticum, karminativum, stomachicum proplachovací léčba výsledky studií naznačují i zvýšení účinku antibiotické terapie EBRAHIMI A et al. (2017) Přípravky Canephron

21 Droga Herba centaurii Obsahové látky Indikace Studie Hořčiny sekoiridoidy (swerciamarin, genciopikrin, amarogentin ), flavonoidy, silice Amara, digestiva, choleretika Sekoiridoidy antibct a antioxidační, flavonoidy protizánětlivé E. coli, S. enteritidis, S. aureus, B. cereus Kumarasamy (2003) Přípravky Canephron

22 Indikace Obsahové látky Droga Herba Tymiánová silice in vitro inhibuje rozvoj biofilmu již v koncentraci 0.001% (w/v). Silice - účinek protizánětlivý, sekretolytický, antiseptický, bronchospasmolytický Expectorans, stomachicum, antisepticum, antiphlogisticum

23 Studie Studie Prokázaný synergický účinek s amoxicilinem na MRSA Uzair et al Synergie s ciprofloxacinem vůči fluorochinolonrezistentnímu Streptococcus pneumoniae, inhibice bct efluxu Ghafari et al. (2018) Bronchipret, Sirupus thymi compositus, Biotussil, Thymomel.

24 Přípravky Indikace Obsahové látky Droga Folium rosmarini Silice cineol, kafr, pinen, borneol, limonen, triterpeny, hořčiny, rosmanol, rosmadial, kyselinu ursolová, rozmarýnová Stomachicum, nervinum, desificiens, diureticum, spasmolyticum, derivans Canephron

25 Hassani et al. Rosemary (Rosmarinus officinalis) as a potential therapeutic plant in metabolic syndrome: a review. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol Sep; 389(9): Moore et al.. Anticancer Effects of Rosemary (Rosmarinus officinalis L.) Extract and Rosemary Extract Polyphenols. Nutrients Nov 17; 8(11)

26 E. coli gentamicin, ciprofloxacin Ghusoon et al S. aureus amikacin, netilmicin, chloramphenicol, tetracycline, cefoxitin, kanamycin, mupirocin trimethoprim/sulfamethoxazole Sienkiewicz et al. (2016) Tawab et al. (2015) Shaaban et al. (2013) Klebsiella pneumoniae ciprofloxacin, gentamicin Abdulhasan et al. (2016) Van Vuuren et al. (2009)

27 Objev Uvedení na trh Rezistence Sulfonamidy Peniciliny Aminoglykosidy streptomycin Chloramfenikol Makrolidy erytromycin Tetracykliny Rifampicin Vankomycin Chinolony ciprofloxacin Oxazolidinony Daptomycin Fidaxomicin Diarylchinoliny Lewis, Kim. "Platforms for antibiotic discovery." Nature Reviews Drug Discovery, vol. 12, no. 5, 2013, p Academic OneFile, Accessed 29 May 2017.

28 Kajeput střídavolistý Malaleuca alternifolia, v Austrálii terapeuticky užíván od roku 1920, dosud si bakterie vůči němu nedokázaly navodit rezistenci Navodit rezistenci se nepodařilo se ani v in vitro studiích. Stejné výsledky měly i pokusy vypěstovat bakterie rezistentní vůči skořicové nebo tymiánové silici. Polly et al. (2016)

29