BOLEST U MALÝCH ZVÍØAT III. FARMAKOLOGIE BOLESTI

Transkript

1 BOLEST U MALÝCH ZVÍØAT III. FARMAKOLOGIE BOLESTI PAIN IN SMALL ANIMALS III. PHARMACOLOGY OF PAIN EVA PYDYCHOVÁ 1, MILOSLAV FRANÌK 2, ŠIMON VACULÍN 2 1 E-lékárny a.s., Praha 2 Univerzita Karlova, 3. lékaøská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha SOUHRN Èlánek shrnuje základní možnosti farmakologické terapie rùzných bolestivých stavù u malých zvíøat. Aplikace tìchto látek je možná perorální, injekèní nebo alternativní (napø. transdermální) cestou, každá z nich má své výhody i omezení. Podle farmakologického profilu lze analgetika schematicky rozdìlit na kyselá a nekyselá neopioidní analgetika (napø. kyselina acetylsalicylová, paracetamol, ketoprofen), opioidní analgetika (napø. morfin, fentanyl) a adjuvantní analgetika (napø. xylazin, medetomidin, ketamin). Analgetika rùzných skupin lze mezi sebou s výhodou kombinovat, neboś èasto vzájemnì potencují své úèinky. V souèasné dobì zažívají v humánní medicínì znaèný rozmach specifické inhibitory cyklooxygenázy-2 (koxiby). Tato mimoøádnì úèinná analgetika na uplatnìní v ordinaci veterinárního lékaøe teprve èekají. Klíèová slova: analgetika, antipyretika, opioidy, cyklooxygenáza, α 2 -agonisté SUMMARY The article reviews pharmacological approaches in treatment of pain in small animals. Possible routs of drug administration (per os, parenteral or alternative, e.g., transdermal) are listed, and advantages and disadvantages of the routs are mentioned. Analgesics are divided into acidic (e.g., aspirin, ketoprofen) and non-acidic (e.g., acetaminophen) non-opioids, opioids (e.g., morphine, fentanyl), and adjuvant analgesics (e.g., medetomidine, ketamin, local anesthetics). Frequently, it is advisable to combine analgesics of different groups because of their synergic effect. Inhibitors of cyclooxygenase-2 are commonly used in human medicine thanks to their minimal side effects. Their use in veterinary practice is expected in the future. Key words: analgesics, antipyretics, opioids, cyclooxygenase, α 2 -agonists Aplikace analgetik Je mnoho zpùsobù, jak dopravit lék do organismu. Každý má nìjaké výhody a nìjaké nevýhody. Na rozdíl od humánní medicíny zvìrolékaø èasto nemùže spoléhat na spolupráci svého pacienta. Nemùže však pøíliš dùvìøovat ani majiteli zvíøete, vždyś se u lidí dokonce bìhem jejich vlastní léèby popisuje pouze 50% kompliance (Smith a Stanley 1992). Instrumentálnì nejjednodušší zpùsob podání léèiva je perorální. Tato aplikace je však spojena s nìkolika nevýhodami. Majitelé nìkdy nejsou schopni donutit zvíøe, aby lék spolklo, nebo se pouze domnívají, že pilulku spolklo. Další nevýhodou je pøípadná nauzea a zvracení. Dále mùže být léèivo špatnì resorbováno z gastrointestinálního traktu nebo inaktivováno trávicími enzymy a kyselým žaludeèním prostøedím, pøíp. støevní mikroflórou. Hlavní nevýhody perorální aplikace analgetik jsou tyto: nebezpeèí ulcerace žaludku, metabolizace v játrech a pomalý nástup úèinku. Injekèní aplikace léèiva vìtšinu nevýhod perorálního podání léèiv eliminuje. Pøináší však s sebou problémy spojené s vlastní injekcí (bolestivost, opakování, infekce, nekróza tkánì). Pøi aplikaci analgetik volíme injekèní zpùsob vždy, když je nutné zajistit rychlý nástup úèinku. Injekèní aplikace umožòuje rovnìž využít svodné èi místní znecitlivìní. V poslední dobì také ve veterinární medicínì nacházejí uplatnìní alternativní zpùsoby aplikace léèiv, jako je transdermální a transmukózní. Mezi jejich hlavní výhody patøí nenároènost a pøedevším kontinuální uvolòování léèiva. V analgezii malých zvíøat byla popsána aplikace carfentanilu tamponem nebo rozprašovaèem na nosní sliznici u psù (Smith a Stanley 1992), transdermální aplikace fentanylu (Egger et al. 1998), s úspìchem je aplikován topický anestetický krém (lidocaine + prilocaine) pøed venepunkcí. Naopak rektální aplikace morfinu se ukázala neúèelnou (Barnhart et al. 2000). Farmakoterapii bolesti je možno v nejhrubších rysech rozdìlit na opioidní, neopioidní a adjuvantní podle mechanismu úèinku a úèelu. Zatímco opioidní analgetika aktivují endogenní antinocicepèní dráhy, úèinek neopioidních analgetik je hlavnì spojen s útlumem syntézy pronocicepèních a prozánìtlivých látek. Skupina adjuvantních analgetik zahrnuje pestrou škálu léèiv, zde se zamìøíme na lokální anestetika, agonisty α 2 -adrenergních receptorù a blokátory NMDA receptorù. 27

2 VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 2 Tab. 1: Doporuèené dávkování a zpùsob aplikace analgetik. Neopioidní analgetika Objev prvních analgetik je spojen s úsilím pøipravit lék na potlaèení horeèky. První syntetizovanou látkou požadovaných vlastností byla kyselina salicylová v roce 1874, acetylovaná Hoffmannem v roce Do konce 19. století byly pøipraveny i další látky, které tvoøí základ dodnes používaných analgetik-antipyretik (deriváty anilinu) a nesteroidních antirevmatik (deriváty fenazonu). Jejich úèinek je vìtšinou spojen s inhibicí tvorby prostaglandinù. Prostaglandiny vznikají štìpením arachidonové kyseliny enzymem cyklooxygenázou (COX), pùsobí prozánìtlivì a senzitizují anebo pøímo aktivují nociceptory perifernì (Schepelmann et al. 1992) a na centrální úrovni facilitují transmisi bolesti. Inhibitory COX navíc centrálnì zvyšují hladiny jiných metabolitù arachidonové kyseliny, které potencují úèinek opioidù (Williams 1997). Rozeznáváme dva typy COX s rùznou chromozomovou lokalizací, expresí a funkcí. COX-1 (konstituèní) je pøítomna témìø ve všech tkáních, je syntetizována konstitutivnì, odpovídá za normální funkci jednotlivých bunìk (agregace trombocytù) a tkání (ochrana žaludeèní sliznice, regulace renálních funkcí) a udržení homeostázy. Naproti tomu COX-2 (indukovatelná) je syntetizována podle potøeby makrofágy a synoviocyty pøi zánìtu (Seibert et al. 1994). Vìtšina používaných neopioidních analgetik je neselektivní, i když nìkteré tlumí preferenènì COX-2 (oxikamy, carprofen, etodolac). Až v poslední dobì byly syntetizovány látky se specifickou blokádou zánìtem indukované COX-2 (koxiby). Mezi hlavní indikace neopioidních analgetik øadíme bolestivé procesy spojené se zánìtlivým onemocnìním. Jde zejména o mírné až støední bolesti doprovázející rùzné operaèní zákroky, bolest spojenou s meningitidou, mastitidou, polyartritidou, otitidou, poranìním nebo tìžkou dermatitidou. V nìkterých pøípadech mohou být dokonce úèinnìjší než opioidy (Mathews 2000a, Lascelles et al. 1994, Pibarot et al. 1997). Lze je použít také jako preemptivní analgetika. O aplikaci neopioidních analgetik mùžeme bez obav uvažovat u dobøe hydratovaných normotenzních psù a koèek s normální funkcí ledvin a jater, bez poruchy hemostázy a bez podezøení na žaludeèní ulceraci. Nemìly by jim být 28 dávkování [mg.kg 1 ] délka úèinku v hod. poznámka k. acetylsalicylová po 2 4 paracetamol po 2 4 ketoprofen 1 IV, SC, IM, PO 24 dvojitá první dávka meloxicam 0,1 iv, sc, po 24 dvojitá první dávka carprofen 2 IV, SC, IM, po dvojitá první dávka flunixin meglumine 1 iv, sc, im jen jedna dávka ketorolac 0,5 iv, im 8 12 fenylbutazon 10 po, 20 iv 6 8 morfin 0,1 2 im, sc 3 6 morfin 0,1 epidurálnì petidin 5 10 im, sc 0,5 pentazocin 0,1 4 im 2 4 butorfanol 0,2 0,4 im, iv, sc 2 6 fentanyl 0,001 0,01 iv 0,3 codein 1 2 po 6 pro iv 0,05mg.kg -1 aplikovat > 5 min souèasnì ani v nedávné minulosti aplikovány kortikoidy. Neopioidní analgetika mùžeme s úspìchem kombinovat s opioidy, s nimiž pùsobí synergicky a jejichž úèinek potencují (viz níže). Kyselá neopiodní analgetika Do této skupiny patøí vìtšina neopioidních analgetik. Váží se na krevní bílkoviny a pùsobí rovnìž protizánìtlivì. Antiinflamatorní úèinek je pravdìpodobnì zpùsoben jejich distribucí v organizmu závislou právì na fyzikálnì- -chemických vlastnostech. V tkáni postižené zánìtem je nižší extracelulární ph a kyselá neopioidní analgetika jsou zde vychytávána. Jejich místní nahromadìní zpùsobí témìø kompletní inhibici COX. To vysvìtluje nejen jejich protizánìtlivý úèinek, ale v pøípadì neselektivní inhibice COX rovnìž nežádoucí vedlejší úèinky, jako jsou žaludeèní ulcerace, inhibice agregace destièek nebo retence vody a draslíku. Zvýšenou koncentraci kyselých neopioidní analgetik totiž nalézáme také v žaludku, krevním øeèišti a ledvinách. (Brune a Zeilhofer 1999). Navíc je jejich aplikace spojena s nebezpeèím vzniku pseudoalergické reakce (aspirinové astma) (Ito a Tajima 1981). Mezi kyselá neopioidní analgetika s preferenèní blokádou COX-2 náleží u nás dostupný carprofen a meloxicam. Obì látky jsou úèinné pøi tlumení pooperaèní bolesti a pro bolesti spojené s degenerativním onemocnìním kloubù. U meloxicamu nebyly popsány žádné nežádoucí vedlejší úèinky, jen ojedinìle (1: ) se uvádí zvracení a prùjem (Mathews 2000a). MacPhail et al. popsali hepatocelulární toxikózu po aplikaci carprofenu u 21 psù, z plemen byli èasto zastoupeni labradorští retrívøi (MacPhail et al. 1998). Z kyselých neopioidních analgetik neselektivnì tlumí COX ibuprofen, ketoprofen, diklofenak, indometacin, ketorolac, acetylsalicylová kyselina a další. Nejsilnìjší analgetický úèinek je pøisuzován ketorolacu a ketoprofenu (Pibarot et al. 1997, Mathews et al. 1996). Pøi dlouhodobé léèbì je u všech vysoké nebezpeèí ulcerace žaludeèní sliznice, proto je nezbytné souèasnì aplikovat profylaktika, napø. antagonisty H 2 receptorù (ranitidin), blokátory protonové pumpy (omeprazol) nebo døíve používané látky (sukralfát, misoprostol). Nekyselá neopioidní analgetika Tyto látky se jen málo váží na bílkoviny krevní plazmy, v organismu jsou distribuovány témìø homogennì a snadno procházejí hematoencefalickou bariérou. Mají minimální vedlejší úèinky a nízkou protizánìtlivou aktivitu. COX tlumí pøevážnì centrálnì. Øadíme sem paracetamol, který nesmí být aplikován koèkám pro nebezpeèí vzniku fatální anémie s Heinzovými tìlísky. Je-li podáván psùm, pacient by mìl být monitorován s ohledem na hladinu methemoglobinu v krvi, hemolytickou anémii a jaterní nekrózu (Les-

3 ter a Gaynor 2000). Dále do této skupiny náleží deriváty fenazonu, které byly døíve využívány pro svùj analgetický a spasmolytický úèinek. Poslední dobou se však opouštìjí pro potenciálnì nebezpeèné nežádoucí úèinky. Mezi jedny z nejnovìjších a souèasnì i nejúèinnìjších èlenù této skupiny patøí koxiby, látky se selektivní a specifickou blokádou COX-2 (napø. celekoxib a rofekoxib). Dosud však nebyly publikovány práce o analgetickém využití u malých zvíøat. Opioidní analgetika Opioidní analgetika tvoøí zlatý standard analgezie. Patøí mezi nì látky schopné aktivovat opioidní receptory. Opiáty jsou pro léèbu bolestivých stavù používány již více než 4000 let (výtažek z máku setého obsahující morfin). Teprve v roce 1975 se podaøilo objevit endogenní ligandy opioidních receptorù (β-endorfin a enkefaliny, pozdìji pak dynorfiny a endomorfiny). Je zajímavé, jak se tyto látky liší chemickou strukturou: opiát morfin je alkaloid, zatímco všechny endogenní opioidy jsou peptidy. Podle kódujících genù, aminokyselinové sekvence a farmakologického profilu rozeznáváme tøi základní typy opioidních receptorù: μ(mí), κ (kappa) a δ (delta). Všechny patøí do skupiny metabotropních receptorù spøažených s G-proteiny. Hlavní analgetický úèinek je vztažen k aktivaci μ receptoru, ale i zbylé dva se na antinocicepèních procesech podílejí (δ receptor na spinální úrovni a κ receptor na periferii). Opioidy aktivují buï všechny subtypy (èistí agonisté), nebo jen nìkteré (agonisté/antagonisté). V terapii bolesti nejèastìji užívané látky morfin, pethidin, fentanyl jsou vesmìs agonisté μ receptoru. Rovnìž nejznámìjší opioidní antagonista naloxon má ze všech receptorù nejvyšší afinitu právì k μ receptoru. Opioidy pùsobí centrálnì a perifernì. V míše jsou lokalizovány jednak presynapticky na terminálech C vláken, kde cestou aktivace G-proteinù tøídy Gi/Go vyvolají hyperpolarizaci a redukují množství vyplaveného mediátoru, jednak postsynapticky na druhém neuronu bolestivé dráhy, kde otevøou zkratové draslíkové kanály, a tím stabilizují membránu (Twycross 1999). Aktivace opioidních receptorù v mozku uvede v èinnost sestupné nocicepci tlumící serotoninergní a katecholaminergní dráhy (podrobnosti viz Vaculín 2003). Periferní receptory jsou normálnì tiché (silent), musí být probuzeny mediátory zánìtu (Stein 1993). Vedle transmise bolestivého signálu je aktivace opioidních receptorù zapojena i do mnoha dalších fyziologických procesù, jako je stresová reakce, emoce a chování, uèení a pamìś, motorika. Dále opioidní systém ovlivòuje nìkteré autonomní, neuroendokrinní a imunitní funkce (Olson et al. 1996). Výhodou opioidù je jejich titrovatelnost, nevýhodou vedlejší úèinky. Ty klasicky zahrnují útlum dýchání, excitaci, nauzeu, zvracení a zácpu. Je však tøeba pøipomenout, že psi a koèky jsou mnohem odolnìjší k tlumivému úèinku na dýchací centrum než lidé nebo primáti (Smith a Stanley 1992). Vedlejší úèinky èistých opioidù (morfin, petidin, fentanyl) lze obejít použitím agonistù/antagonistù nebo parciálních agonistù (butorfanol, tramadol, buprenorfin, pentazocin), epidurální nebo velmi pomalou i.v. aplikací morfinu (Hellyer a Gaynor 1998). Preferenènì podáváme opioidy intravenóznì, v pøípadì morfinu však musí aplikace trvat pøes pìt minut. Èisté opioidy používáme k tlumení støední až silné bolesti. Využíváme je jako preemptivní analgetika, pooperaènì k prodloužení sedace a hladkému pøechodu k probuzení (oxymorphon) a posttraumaticky. Nejèastìjší indikací chronické medikace opioidy je nádorová bolest. Dobré zkušenosti s intraartikulární aplikací morfinu z humánní medicíny mohou být lehce extrapolovány na psy a využity napø. k léèbì artritidy (Keates et al. 1999). Agonisty/antagonisty aplikujeme v podobných indikacích, kdy pøedpokládaná nebo zjištìná bolest je mírná až støední. Slabé opioidy (kodein) s výhodou kombinujeme s kyselinou acetylsalicylovou nebo lépe s paracetamolem (omezení viz tam) pro dlouhodobou perorální aplikaci. Experimentálnì byla prokázána výrazná analgetická potenciace morfinu s agonisty dalších mediátorových systémù (α 2 -agonisté, GABA B agonisté). Opioidy lze podat epidurálnì jako svodnou analgezii nebo jako pooperaèní analgezii, kdy se neprojeví žádné vedlejší pøíznaky. Slibné je využití opioidù ve formì transdermálních náplastí. Adjuvantní analgetika Lokální anestetika Lokální anestetika (LA) blokují napìśovì ovládané sodíkové kanály nervových vláken, a tím znemožòují vedení signálu. Aplikujeme je buï topicky, infiltraènì nebo pøímo k nervu. Tím docílíme místní nebo svodné anestezie. Proto je jejich použití úèelné pøedevším pøi chirurgických zákrocích. 1% lidokain umožní provést nezbytnou diagnostickou nebo terapeutickou intervenci. Jeho intravenózní podání bìhem operace (2 mg.kg 1 jako iniciaèní dávka, pak 2 mg.kg 1.h 1 ) snižuje množství použitých anestetik a analgetik (Hansen 2000). Intravenózní aplikaci je nutné se vyhnout u pacientù s pravolevým zkratem. LA jsou totiž vyvázána pøi prùchodu plicním øeèištìm, èímž je snížen peak hladiny LA bezprostøednì po aplikaci a tak ochránìn CNS (Miloschewsky 2000). Obecnì platí, že lidokain má rychlý nástup a støednì dlouhý úèinek, proto je vhodný pro krátkodobé zákroky. U bupivakainu úèinek nastupuje pomaleji (20 30 min.), ale pøetrvává déle ( min.), proto je pøedurèen pøedevším na pooperaèní tlumení bolesti (Lemke a Dawson 2000). Úèinek je závislý na koncentraci, celkovì podané dávce, místì aplikace a délce expozice. LA mají vazodilataèní úèinek, který je nežádoucí, protože se odplavuje úèinná látka. Také proto se lokální anestetika kombinují s vazokonstrikèními látkami. α 2 -agonisté Uvedením xylazinu na trh zaèala v 60. letech éra agonistù α 2 -adrenergních receptorù. α 2 -agonisté zpùsobují v závislosti na dávce a druhu zvíøete sedaci, analgezii a ve vysokých dávkách mají výrazný hypnotický úèinek. Na spinální úrovni α 2 -agonisté vyvolávají vazbou na odpovídající receptory pøedevším v oblasti substantia gelatinosa Rolandi mírnou, na dávce závislou antinocicepci (Estler 1996). Substantia gelatinosa Rolandi tvoøí rozhodující spinální oblast modulující nocicepci a zahrnuje komplex noradrenergních, serotonergních a peptidoergních systémù. α 2 -agonisté tlumí syntézu substance P a glutamátu, tedy látek, které se zúèastní jak akutního, tak déletrvajícího pøenosu nocicepèní informace (Jurna 1996). Supraspinální úèinky α 2 -agonistù se lokalizují do oblastí locus coeruleus, nc. reticularis paragigantocelularis a nc. raphe magnus (Estler 1996). Z pohledu analgezie 29

4 VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK ÈÍSLO 2 mozková kùra mezimozek periakveduktální šeï mozkový kmen páteøní mícha tkáò refeální jádra tractus spinothalamicus ventrolateralis funiculus dorsolateralis edém zánìt nocisenzor Obr. 1: Pùsobení analgetik na rùzných úrovních pøenosu nocicepèního signálu (Rokyta 2000) je dùležité, že z tìchto jader vycházejí sestupné antinocicepèní dráhy s tonickým antinocicepèním efektem. Jejich ovlivnìní α 2 -agonisty tedy vede ke snížení prahu bolesti. Po systémové aplikaci medetomidinu v nízkých dávkách mùže být tento senzibilizující vliv supraspinálních center silnìjší než jeho antinocicepèní pùsobení na spinální úrovni (Vaculín et al. 2002). Analgetický efekt je tedy vyjádøen pøi vysokých dávkách podaných systémovì (Vainio et al. 1986) a zejména pøi intratekálním nebo epidurálním podání (Danzebrink a Gebhart 1990). Epidurálnì aplikovaný medetomidin však mùže vyvolat bradykardii a A-V blok II. stupnì (Vesal et al. 1996). Zajímavé jsou synergické reakce α 2 -agonistù, napø. medetomidin redukuje úvodní dávku thiopentalu (Ko et al. 2000) a úèinnou minimální alveolární koncentraci halotanu psa o více než 90 % (Vickery et al. 1988). Experimentálnì podán spolu s malou dávkou ketaminu vyvolává silnou analgosedaci již v minimálních dávkách (Vaculín opiody (systémové podávání) opiody (epidurální aplikace) podnìt podnìt senzibilizace prostaglandin E 2 perifernì pùsobící analgetika endoperoxid COX 1, COX 2 antiflogistika chlazení klid bradykinin glukokortikoidy kys. arachidonová histamin draselné ionty fosfolipáza aktivace fosfolipidy poranìní cyklooxygenáza et al. 2002). Epidurálnì aplikovaný spolu s morfinem potencuje analgezii (Pacharinsak et al. 2003). Disociativní anestetika Disociativní anestetikum ketamin má unikátní spektrum farmakologických úèinkù. Navozuje sedaci, analgezii, katalepsii i anestezii. Mechanismus analgezie je pravdìpodobnì komplexní, ovlivòuje èetné neurotransmiterové (noradrenergní, serotonergní, acetylcholinergní i opioidní) systémy. Z užívaných anestetik mají jen dvì èásteènì vyjádøenou analgetickou složku metoxyfluran a právì ketamin (Hall 1992). Jeho hlavní význam v algeziologii však spoèívá v antihyperalgetickém úèinku. Ketamin je nekompetitivním antagonistou NMDA receptorù, brání rozvoji hyperalgezie, a to i v nízkých dávkách (Schmid et al. 1999). NMDA receptory jsou glutamatergní a jejich zapojení do rozvoje a udržování chronických bolestí bylo popsáno mnoha autory (pøehled viz Millan 1999). Ketamin má také protektivní efekt na rozvoj tolerance v pøípadì koaplikace napø. s opioidy. Ketamin se uplatòuje v humánní medicínì katastrof. V dávce 2 4 mg.kg 1 i.v. je možná jeho aplikace v analogické situaci u psù a koèek. Je-li céva tìžko dostupná, mùže být pro vyvolání sedace vstøíknut ketamin (2 10 mg.kg 1 ) na orální mukózu (Mathews 2000b). Práce vznikla za podpory grantù VZJ19/98: a CNS LN00B122. Mgr. Eva Pydychová E-lékárny, a.s. Krčská 1079/ Praha 4 pydy@e-lekarny.cz Do redakce pøišlo: K publikaci pøijato: Literatura Barnhart MD, Hubbell JA, Muir WW, Sams RA, Bednarski RM. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and analgesic effects of morphine after rectal, intramuscular, and intravenous administration in dogs. Am J Vet Res 61:24 28, Brune K, Zeilhofer HU. Antipyretic (non-narcotic) analgesics. In: Wall PD, Melzack R (eds). Textbook of Pain. Churchill Livingstone, Edinburgh 1999: Danzebrink RM, Gebhart GF. Antinociceptive effects of intrathecal adrenoceptor agonists in a rat model of visceral nociception. J Pharmacol Exp Ther 253: , Egger CM, Duke T, Archer J, Cribb PH. Comparison of plasma fentanyl concentrations by using three transdermal fentanyl patch sizes in dogs. Vet Surg 27: ,

5 Estler CJ. Pharmakologie der α 2 -Adrenorezeptor-Agonisten. In: Tryba M, Zenz M (eds). α 2 -Adrenorezeptor-Agonisten in Anästhesie, Intensiv- und Schmerztherapie. Pabst Science Publishers, 1996: Hall LW. Postoperative Pain Control in Hospitalized and Outpatient Animals. In: Short CE, van Poznak A (eds). Animal Pain. Churchill Livingstone, New York 1992: Hansen B. Acute pain management. Vet Clin North Am Small Anim Pract 30: , Hellyer PW, Gaynor JS. Acute postsurgical pain in dogs and cats. Compend Contin Educ Pract Vet 20:140 53, Ito Y, Tajima K. Spontaneous activity in the trachea of dogs treated with indomethacin: an experimental model for aspirin-related asthma. Br J Pharmacol 73:563 71, Jurna I. Wirkungen von α 2 -Adrenorezeptor-Agonisten (analgetische Wirkungen in Tierversuch). In: Tryba M, Zenz M (eds). α 2 -Adrenorezeptor-Agonisten in Anästhesie, Intensiv- und Schmerztherapie. Pabst Science Publishers, 1996: Keates HL, Cramond T, Smith MT. Intraarticular and periarticular opioid binding in inflamed tissue in experimental canine arthritis. Anesth Analg 89:409-15, Ko JC, Mandsager RE, Lange DN, Fox SM. Cardiorespiratory responses and plasma cortisol concentrations in dogs treated with medetomidine before undergoing ovariohysterectomy. J Am Vet Med Assoc 217: , Lascelles BD, Butterworth SJ, Waterman AE. Postoperative analgesic and sedative effects of carprofen and pethidine in dogs. Vet Rec 134: , Lemke KA, Dawson SD. Local and regional anesthesia. Vet Clin North Am Small Anim Pract 30: , Lester P, Gaynor JS. Management of cancer pain. Vet Clin North Am Small Anim Pract 30: , MacPhail CM, Lappin MR, Meyer DJ, Smith SG, Webster CR, Armstrong PJ. Hepatocellular toxicosis associated with administration of carprofen in 21 dogs. J Am Vet Med Assoc 212: , Mathews KA. Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics. Indications and contraindications for pain management in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 30: , 2000a. Mathews KA. Pain assessment and general approach to management. Vet Clin North Am Small Anim Pract 30: , 2000b. Mathews KA, Paley DM, Foster RA, Valliant AE, Young SS. A comparison of ketorolac with flunixin, butorphanol, and oxymorphone in controlling postoperative pain in dogs. Can Vet J 37: , Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog Neurobiol 57:1 164, Miloschewsky D. Lokální anestetika. Bolest 3 (Suppl.1):45-9, Olson GA, Olson RD, Kastin AJ. Endogenous opiates: Peptides 17: , Pacharinsak C, Greene SA, Keegan RD, Kalivas PW. Postoperative analgesia in dogs receiving epidural morphine plus medetomidine. J Vet Pharmacol Ther 26:71 77, Pibarot P, Dupuis J, Grisneaux E, Cuvelliez S, Plante J, Beauregard G, Bonneau NH, Bouffard J, Blais D. Comparison of ketoprofen, oxymorphone hydrochloride, and butorphanol in the treatment of postoperative pain in dogs. J Am Vet Med Assoc 211: , Rokyta R. Fyziologie a patofyziologie bolestivé transmise. Bolest 3 (Suppl.1):12-6, Schepelmann K, Messlinger K, Schaible HG, Schmidt RF. Inflammatory mediators and nociception in the joint: excitation and sensitization of slowly conducting afferent fibers of cat s knee by prostaglandin I2. Neuroscience 50: , Schmid RL, Sandler AN, Katz J. Use and efficacy of low-dose ketamine in the management of acute postoperative pain: a review of current techniques and outcomes. Pain 82: , Seibert K, Zhang Y, Leahy K, Hauser S, Masferrer J, Perkins W, Lee L, Isakson P. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 in inflammation and pain. Proc Natl Acad Sci U S A 91: , Smith IL, Stanley TH. Transdermal and Transmucosal Analgesia and Sedation. In: Short CE, van Poznak A (eds). Animal Pain. Churchill Livingstone, New York 1992: Stein C. Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesth Analg 76: , Twycross RG. Opioids. In: Wall PD, Melzack R (eds). Textbook of Pain. Churchill Livingstone, Edinburgh 1999: Vaculín Š. Bolest u malých zvíøat I. fyziologie a patofyziologie bolesti. Veterinární lékaø 1:4 9, Vaculín Š, Franìk M, Hess L, Rokyta R. Ovlivnìní nocicepce medetomidinem a jeho kombinací s ketaminem u laboratorního potkana. Psychiatrie 6 (Suppl.4):14 7, Vainio O, Palmu L, Virtanen R, Wecksell J. Medetomidine, a new sedative and analgesic drug for dogs and cats. J Assoc Vet Anaesth 14:53, Vesal N, Cribb PH, Frketic M. Postoperative analgesic and cardiopulmonary effects in dogs of oxymorphone administered epidurally and intramuscularly, and medetomidine administered epidurally: a comparative clinical study. Vet Surg 25: , Vickery RG, Sheridan BC, Segal IS, Maze M. Anesthetic and hemodynamic effects of the stereoisomers of medetomidine, an a2- -adrenergic agonist, in halothane-anesthetized dogs. Anesth Analg 67: , Williams JT. The painless synergism of aspirin and opium. Nature 390: ,